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生物降解材料及药物控制释放材料
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生物降解
常用合成可降解高分子
聚乳酸 ( PLA) 由乳酸环状二酯 ( 丙交酯) 开环聚合而成 。因为乳酸 分子中有一个不对称碳原子 , 存在两种旋光异构体 ,D-型和 L-型 , L型存在于自然界中 。因此聚乳酸有四种形态 ,即PLLA、 PDLA、 P DLLA 和 meso-PLA。通常合成的聚乳酸是一种由 D-和 L- 型异构体 组成的外消旋的混合物 , 具有较低的结晶度和熔点 , 降解速率较快 。 因为聚乳酸的降解是单纯的酯键的水解 , 所以结晶度高的 L-P LA、 D-PLA 要比非晶态的 (D , L) -PLA 难于水解[3 ]。PLA 的熔点约 170 ℃。
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材料科学与工程学报 第22卷 第4期 文章编号 : 1004- 2 793X ( 2004) 04 2 0623 -2 -04 《药用合成 可降解高分子材料研究》谢德明
1^ Diaz E (editor). Microbial Biodegradation: Genomics and Molecular Biology 1st. Caister Academic Press. 2008. ISBN 1-904455-17-4. 化学推进剂与高分子材料 第 3 卷第 1 期 《生物降解高分子材料在医药领域中的应用》陈志祥、张 政委、田华、高林
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生物降解材料
天然可降解高分子材料 天然高分子材料具有良好的降 解性、透气性、安全性、经济 性 纤维素可降解材料
木质素可降解材料
甲壳素可降解材料 淀粉可降解材料
蛋白质
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生物降解
控制释放药物制剂的合成方法与设计方案
本技术涉及一种控制释放药物载体的合成方法，首先选择单体，将两种单体通过控制单体的浓度、反应温度、采用引发剂进行诱发，通过游离基聚合或碳离子聚合或配位聚合的反应，发生共聚合反应，最后生成等规或非等规的高分子共聚物，然后将聚合物溶于水中，加入需包裹的药物成分，用酸调节溶液的pH值，包有药物的聚合物析出，分离经干燥后即可得到控制释放药物载体的制剂。
用该方法制得的制剂包入药物进入人体后，在pH值低于某一值时，聚合物不溶或几乎不溶，而在pH大于某一值时，聚合物发生溶解并将所包药物释放出来，使药物在人体特定的pH环境下，将药物释放出来，充分起到药效的作用。
权利要求书1、一种控制释放药物制剂的合成方法，其特征在于按下列步骤进行：a、首先选择两种单体为原料，一种是具有的单体，其中R和R′为相同的甲基或乙基或氢或苯基，或者是不同的甲基或乙基或氢或苯基；另一种是具有的单体，其中R1、R2、R3、R4为相同的甲基或乙基或氢或苯基，或者是不同的甲基或乙基或氢或苯基；b、将两种单体进行聚合反应，采用的引发剂选自偶氮二异丁腈、过氧化二苯甲酰、硫酸、磷酸、三氯乙酸、三氧化二铝、三乙基铝和四氯化、四氯化锡、溴化钛，通过游离基聚合或正碳离子聚合或配位聚合的反应，而发生共聚合反应，最后生成等规的高分子共聚物；c、该聚合反应是在溶液中进行，其中溶液中所用溶剂为水或苯或甘油或乙酸或液体石蜡或丁烷或戊烷或己烷；反应温度为50-150℃，压力为0.1-0.3Mpa；d、将所得到的聚合物溶于PH大于7的水溶液中，搅拌均匀；e、在形成的溶液中加入所需包裹的药物活性成分的粉剂或颗粒剂或赋予了一定形状的被赋形的制剂，并与溶液充分混合或分散或溶于溶液中；f、将分散好的溶液通过加酸调节溶液的PH值，当溶液PH值小于6时聚合物包裹有药物成分的混合体将从溶液中析出；其中所加入的酸为盐酸或硫酸或磷酸或醋酸或草酸；g、将析出物干燥后即可得到具有控制释放功能的药物制剂。
PLGA药物载体
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①粒径小于50nm的微粒主要浓集于骨髓 ②粒径在50~100nm的微粒能进入肝实质细胞 ③粒径在100~200nm的微粒能很快被网状内皮系统的巨噬细
胞从血液中清除，最终达到Kupffer细胞的溶酶体中 ④粒径大于200nm的微粒在脾脏中的积蓄量显著增加 ⑤粒径在2~7μm的微粒可通过肺毛细血管积蓄于肝脏和脾脏
药物的控制释放
时间控制 使药物在较长的时间内不断地释放出来 分布控制 实现药物在病灶部位的靶向释放
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聚乳酸-乙醇酸共聚物纳米粒
——医用药物载体材料
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PLGA纳米粒
脂肪族聚酯聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)以其良好的生物相容 性、生物降解性和可塑性被广泛应用于生物、医药、化工等领域。 PGA 的分子结构规整和高度结晶性使其分子链间排列紧密，具有许 多独特的化学、物理和力学性能。PGA 不溶于绝大多数有机溶剂， 仅溶于六氟异丙醇、六氟丙酮倍半水合物。PGA 降解是由其主链上 不稳定的脂肪族酯键水解引起的，如果PGA结晶性不高，其水解速度 将快得多。PLA虽然降解速度较快但其线形结构僵硬、机械性能较差。 因此。选择LA与GA单体共聚，以改善聚合物的机械性能、调节共聚 物的降解速率。由此聚合而成的聚乳酸-乙醇 (PLGA)是一种重要的生 物降解材料，具有良好的生物相容性、无毒、可在生物体内外降解等 特性，被广泛应用于药物缓释材料、植入材料和组织工程等医用高分 子领域中。PLGA的降解主要通过水解裂解酯键，较少通过非特异性 酶的水解作用。其作为水溶性聚合物，在水溶液中不发生溶胀，降解 反应主要发生在材料表面，称为“溶蚀”作用，因此药物的释放速率 趋于稳定。决定水解率的主要是单体组分的结晶性和拒水性，其它因 素通过影响两者而起作用。以此可以通过改变聚和工艺来调控水解速 率。
生物医用材料—药物释放载体
7.6.4 聚己内酯（PCL）
结构式：
O O CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 C
n
高分子量的PCL制备方法同聚乳酸（开环聚合）
性质:
⒈ PCL 半结晶态聚合物 , 结晶度约为45%
⒉ 超低玻璃化温度(Tg = -62º C)
和低熔点(Tm =57º C)
⒊ 良好的药物通透性及热稳定性 (分解温度=350º C)
O H OR
H
CH2OR
n R： H
CH3 CH2CH3
n: Polymer degree
性质：
化学稳定性高，不溶于水、甘油和丙醇，可溶 于乙醇，遇强酸易水解。
用途：
适用于多种药物的微囊化载体，但对强酸性 药物不适合。
7.5.4 羟丙甲纤维素(HPMC)：
结构：
H O
H OR H
OR H O H O H
聚腈基丙烯酸烷基酯 聚硅氧烷橡胶 脂肪族聚酯 聚丙烯酸酯 聚酰胺
天然及合成高分子材料对比
天然高分子材料 优点：生物相容性好，无毒副作用
缺点：力学性能较差，药物释放速度不可调控
合成高分子材料
优点：力学性能更好、更全面，药物释放速度可通 过调节高分子载体材料的降解速度来控制，易于对 载体进行修饰 缺点：需要选择生物相容性好且毒副作用小的载体， 这类载体材料的选择范围较窄
7.6.2 聚乳酸均聚物
结构式:
O O CH2 CH3 C
n
合成方程式:
H3C O O
Sn(Oct)2 or ZnCl2
O O CH2 CH3 C
n
degradation
O HO CH2 C CH3 OH
药物控制释放中应用的生物降解性高分子载体材料①：本刊中文部
５ 负载 两・ 素 Ｂ壳聚糖 一 霉 聚乳 酸纳 米粒 的制 备及 其释 药・ 陛能 吴雁 （ 国家纳 米科 学 中心 ，北京 市 １ ０ １ ） ０ ０ ９ 国 家 自然科 学 基金项 目（ ０ ０ ０ ４ ９４６２ ）
患者 ，３ ２例术 中 应用缓释型 氟尿嘧啶植入剂，均匀 撒在肿瘤 下方 、 腋窝、 胸大小肌间、 锁骨下血管等区域， 使之持续 放 释 有效浓度的药物， 杀灭癌细 。 胞 术后对 患者的切 口情况、 皮下 积液量、患肢水肿、 皮瓣坏死、拆线天数等指标进行比较 ， 未
Ｃｈ ｎＱ．ｈ ｎ ｇ ｏ ｕ ｈ Ｇｏ ｇ ｈ ｎ ａ ｊ ｕＬｎ ｈ ａ ｇ Ｋ ｎ ｆ ｅ Ｚ ｏ ｇ ｕ ｚ ｉ ｎ ｃ ｅ ｇＹ ｎ ｕｙ ｉｃ ｕ ｎ ａ ｇｕ Ｚ ｉ ２ ０ ；２ １ １ ９ ５ １ ３ ０ ８１ （０ ： ３ ．９ ８ １ 陈 强． 药用材料 的发展与缓释 型氟尿嘧 啶的应用特 点【 ｌ 缓释 Ｊ 中国组织 】 工程 研究与临床康 复，０ ８１ （０：９ ５１ ３ ２ ０ ，２１） ３ －９ ８ １
ＡＩ ｍｏｎ Ａ， ｄ ａ ＡＲ， ｅ ｍａ Ｔ，ｔ ｌ ｆ ｃ ｃ ｆ ｄ Ｂ Ｈａ ｂ Ｆｒ ｅ ｎ Ｓ ｅ Ｅ ａ ｙｏ ａ ｉ ｍｉ ｘ ｎ ｒ ｅ ｌａ ｅ ｌ ｕ ｎ ｍｉｒ ｓ ｈ ｒ ｓｆ ｒ ｎ ｒ ｔ ｍｏ ａ ｔ ａ ｔ ｏ ｏｎ — ｄ ｄ ａ ｂ ｍｉ ｃ ｏ ｐ ｅ ｅ ｏ ｔａ ｕ ｏ ｉ ｒｌ
３ 复 合万 古霉 素海 藻 酸钠 ／ 壳聚 糖 缓释 载体 的
药用高分子材料——纳米药物载体技术
纳米药物载体技术用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的, 这是由于小粒子可以进入很多大粒子难以进入的人体器官组织, 如小于50nm 的粒子就能穿过肝脏内皮或通过淋巴传送到脾和骨髓, 也可能到达肿瘤组织。
另外纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位, 如透过血脑屏障( BBB) 把药物送到脑部, 通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。
具有生物活性的大分子药物( 如多肽、蛋白类药物) 很难越过生物屏障, 用纳米粒子作为载体可克服这一困难, 并提高其在体内输送过程中的稳定性。
用纳米粒子实现基因非病毒转染, 是输送基因药物的有效途径。
药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。
载有药物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌肉注射、动脉注射、静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。
制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种: ( 1) 单体聚合形成聚合物纳米粒子; ( 2) 聚合物后分散形成纳米粒子; ( 3) 结构规整的两亲性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。
1 单体聚合制备的聚合物纳米粒子聚氰基丙烯酸烷基酯( PACA) 在人体内极易生物降解, 且对许多组织具有生物相容性。
制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采用的是阴离子引发的乳液聚合方法, 通常以OH-为引发剂, 反应一般在酸性水介质中进行, 常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚物和聚山梨酸酯等, 具体制备过程见图1。
当反应介质pH 值偏高时, OH-浓度大, 反应速度快, 形成的PACA 分子量低, 以此作为给药载体材料进入人体后, 降解速度太快, 不利于药物缓释。
因此聚合反应介质的pH 值通常控制在1.0~ 3.5 范围内。
图1 聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子的制备过程PACA 纳米粒子载药的方式有两种: 一是药物与单体一起加入, 药物在聚合反应过程中被包埋在粒子内; 二是聚合反应完成后, 药物通过吸附进入粒子内部。
药物缓释载体材料类型及其临床应用
药物缓释载体材料类型及其临床应用随着医学技术的发展，人们对于药物治疗的要求越来越高。
传统的药物治疗方式存在着一定的局限性，如药物的剂量难以精确控制、药物的代谢和排泄速度难以预测等。
为了解决这些问题，药物缓释技术应运而生。
药物缓释技术可以使药物在体内逐渐释放，从而达到更好的治疗效果。
药物缓释技术的核心就是药物缓释载体材料。
本文将介绍药物缓释载体材料的类型及其临床应用。
一、天然高分子材料天然高分子材料是一类来源于动植物的天然材料，如明胶、海藻酸、羟丙基甲基纤维素等。
这类材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，能够有效地缓释药物。
例如，明胶作为一种天然高分子材料，可以制备成微球或凝胶形式，用于缓释肝素、阿霉素等药物，临床应用广泛。
二、合成高分子材料合成高分子材料是一类人工合成的高分子材料，如聚乳酸、聚己内酯、聚乙烯醇等。
这类材料具有良好的可控性和可调性，能够根据药物的特性进行设计和调整。
例如，聚乳酸是一种可生物降解的合成高分子材料，可以用于缓释阿霉素、奥美拉唑等药物。
三、无机材料无机材料是一类来源于矿物和人工合成的无机材料，如硅胶、氧化铝、羟基磷灰石等。
这类材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，能够有效地缓释药物。
例如，硅胶是一种常用的无机材料，可以制备成微球或凝胶形式，用于缓释利福平、阿霉素等药物，临床应用广泛。
四、纳米材料纳米材料是一种尺寸在纳米级别的材料，如纳米金、纳米银、纳米氧化锌等。
这类材料具有良好的生物相容性和生物可降解性，能够有效地缓释药物。
例如，纳米氧化锌可以制备成纳米粒子形式，用于缓释阿霉素、多西环素等药物，临床应用广泛。
综上所述，药物缓释载体材料的类型多种多样，每种材料都具有其独特的优势和适用范围。
在临床应用中，医生可以根据药物的特性和患者的情况选择适合的药物缓释载体材料，以达到更好的治疗效果。
血管支架类生物医用材料系列6--药物控制释放材料
1. 扩散控释（Diffusion-Controlled Release System）：药物以物理方 式结合在聚合物基质中，通过扩散作用达控制释放的目的； 1）The Reservoir System: 药物集中在中心，外 面包括了聚合物膜(Fairly Stable Diffusion Rate) 2）The Matrix System: 药物均匀分散在整个聚 合物基质中(Release rate decreases over time)
Reservoir Caused by the swelling and often mixed with a diffusion process, the incorporate drug is released.
Matrix
特点：通过对水凝胶的化学结构设计，可使其溶 胀度对外界环境因素（如pH值、温度、离子强度、 微创手术与介入医疗工程学导论 氧分压等）具有响应性（收缩或膨胀），从而可 以制作生物反馈释放体系。
2）Bulk Degradable System
Caused by the biological degradation of the carrier material, the drug releases out of the matrix. Whether a polymer is degradable or not depends upon some chemical characteristics like molecular weight, hydrophobicity, and other factors.
3.
4.
Hydrophilic degrades faster than hydrophobic polymers.