1-N-芳香基小诺霉素衍生物的合成
acanthoic acid合成
Acanthoic acid（又称2,10-Camphorsultam）是一种天然存在于蓝莓中的有机化合物，具有抗氧化和抗菌等生物活性。
近年来，Acanthoic acid在医药和化妆品领域的研究日益受到关注，因此其合成方法备受关注。
Acanthoic acid的合成方法多种多样，包括化学合成和生物合成两种途径。
本文将着重介绍化学合成方法，并结合实验步骤和机理进行详细讨论。
1. 合成路线1.1 从丁香酮出发：丁香酮是合成Acanthoic acid的重要中间体，其主要合成路线如下：步骤一：丁香酮经重氮化与亚硝酸钠反应得到对硝基苯丙酮。
步骤二：对硝基苯丙酮经硼氢化钠还原得到丁香基醇。
步骤三：丁香基醇经缩酮剂处理得到Acanthoic acid。
1.2 从异丁酸出发：另一种合成Acanthoic acid的途径是以异丁酸为起始原料，其合成路线如下：步骤一：异丁酸经臭氧氧化反应得到对羟基苯丙酮。
步骤二：对羟基苯丙酮经酮醛互变反应生成2,10-环戊二烯羧酸，再经酸催化生成Acanthoic acid。
2. 化学合成步骤2.1 重氮化及亚硝化反应：将丁香酮溶于乙醇中，加入亚硝酸钠，控制反应温度和时间，得到对硝基苯丙酮。
2.2 硼氢化钠还原反应：采用乙醇为溶剂，将对硝基苯丙酮与硼氢化钠反应，得到丁香基醇。
2.3 缩酮剂处理：在碱性条件下，将丁香基醇与缩酮剂进行反应，得到Acanthoic acid。
3. 合成机理3.1 亚硝化反应机理：亚硝酸钠和有机化合物反应生成亚硝酰化合物，随后发生亲核取代反应，生成相应的亚硝基化合物。
3.2 硼氢化钠还原机理：硼氢化钠是一种选择性还原剂，可以将对硝基苯丙酮还原成相应的丁香基醇。
3.3 缩酮剂处理机理：缩酮剂在碱性条件下，与丁香基醇发生酰胺化反应，生成Acanthoic acid。
4. 实验条件优化4.1 反应温度控制：重氮化及亚硝化反应和缩酮剂处理的反应温度需精确控制，以提高反应选择性和产率。
黄芩素含氮衍生物的合成
黄芩素含氮衍生物的合成黄芩素（baicalin）是一种常见的中药成分，具有抗菌、抗炎、抗氧化等多种药理活性。
近年来，研究人员发现黄芩素含氮衍生物具有更强的药理活性和生物利用度，因此合成黄芩素含氮衍生物成为一个研究热点。
本文将介绍黄芩素含氮衍生物的合成方法及其在药物研发中的应用。
黄芩素含氮衍生物的合成方法主要有两种：一是通过氨基化反应引入氮原子，二是通过反应引入含氮基团。
以下将分别介绍这两种方法。
氨基化反应是一种常用的合成方法，它可以将黄芩素的羟基转化为氨基。
这种方法需要使用氨基化试剂，例如氨基甲酸酯、氨基硫醇等。
以氨基甲酸酯为例，其合成步骤如下：首先，在碱性条件下将黄芩素与氨基甲酸酯反应，生成相应的黄芩素酯；然后，通过水解反应将黄芩素酯转化为黄芩素含氮衍生物。
这种方法具有反应条件温和、操作简便的特点，适用于大规模制备。
另一种合成黄芩素含氮衍生物的方法是通过反应引入含氮基团。
这种方法需要使用含氮试剂，例如胺类化合物、亚硝酸盐等。
以胺类化合物为例，其合成步骤如下：首先，在碱性条件下将黄芩素与胺类化合物反应，生成相应的黄芩素酰胺；然后，通过还原反应将黄芩素酰胺转化为黄芩素含氮衍生物。
这种方法具有选择性高、反应效率高的特点，适用于合成多样化的黄芩素含氮衍生物。
黄芩素含氮衍生物在药物研发中具有广泛的应用。
研究表明，这些衍生物在抗菌、抗肿瘤、抗炎等方面的药理活性明显增强。
例如，一些黄芩素含氮衍生物表现出更强的抗菌活性，可以用于抗菌药物的研发；另外，一些黄芩素含氮衍生物还表现出良好的抗肿瘤活性，具有潜在的抗肿瘤药物开发价值。
黄芩素含氮衍生物是一类具有重要药理活性的化合物，其合成方法包括氨基化反应和反应引入含氮基团。
这些衍生物在药物研发中具有广泛的应用前景。
随着合成方法的不断完善和研究的深入，相信黄芩素含氮衍生物将在未来的药物领域发挥更重要的作用。
红霉素衍生物的合成探讨
红霉素衍生物的合成探讨摘要】在新药的研发领域，通过组合生物合成优化先导化合物的结构与随机合成化合物库筛选相比具有明显的优势，对红霉素进行组合生物合成理论上几乎可以产生无数种红霉素的结构类似物。
本文主要探讨红霉素衍生物的合成。
【关键词】红霉素衍生物合成【中图分类号】R914.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）05-0366-02在化学结构方面具有丰富多样性的天然产物，一直是人类治疗疾病的主要药物，寻找和开发新的天然产物药物，也是化学界与医药界关注的重点领域。
20世纪20年代末弗莱明偶然从青霉菌里发现青霉素，不仅标志着人类历史上第一个抗生素的诞生，同时也掀起了人们从微生物代谢产物中寻找药物的大潮。
在这期间，不仅成千上万的抗生素被发现，具有其它生物活性的微生物天然产物如抗真菌的两性霉素(Amphotericin B)、抗肿瘤的柔红霉素(Daunorubicin)及免疫抑制剂FK506等也被发展成为各式各样的药物[1]。
1 红霉素衍生物的类型红霉素是一类用于治疗革兰氏阳性细菌感染的广谱大环内酯类抗生素，最早于1952年从红色糖多孢菌(Saccharopolyspora erythraea，当时命名为红霉素链霉菌Streptomyces erythreus)的发酵产物里分离得到。
红霉素A (1)是发酵液的主要产物，结构上由一个十四元环内酯及在大环内酯上接合两个糖基组成。
目前以红霉素 A 为基础开发出来的第二代红霉素如阿齐霉素(2)、克拉霉素(3)、罗红霉素(4)以及第三代红霉素泰利霉素(5)等是临床上广泛使用的抗生素之一。
这些对红霉素进行结构修饰所产生的新一代药物不仅能提高它的临床疗效，甚至对原本红霉素的抗菌谱也有较大的扩展。
显然，通过组合生物合成对红霉素进行结构改造在新药开发上具有巨大的潜力。
目前关于红霉素的生物化学方面的研究有许多报道，包括生物合成途径的阐明、关键酶结构的鉴定和催化机制的推导，以及产生菌的全基因组测序等，这为红霉素的组合生物合成提供了丰富的理论基础。
药用天然产物的生物合成-红霉素的生物合成与衍生物的研究进展
红霉素的生物合成与衍生物的研究进展崔小清微生物与生化药学21140811040摘要红霉素及其衍生物属于大环内酯类抗生素，近年来作为抗菌药物被广泛使用在临床、养殖业和农业中。
作为抗生素类生物合成的一种模式化合物，本文对红霉素的生物合成机制和红霉素衍生物的研究进展进行了概述，并对其前景作了展望。
Biosynthesis of Erythromycin and Research progress of itsDerivativesAbstract Erythromycin and its Derivatives are belong to macrolide antibiot ics, recently, they,as Antimicrobial agents, are Widely used in clinical, aquaculture and agriculture. Being a model compound of antibiotic biosynthesis, research progress on erythromycin biosynthesis mechanism and erythromycin derivatives were reviewed, and the prospects were studied.红霉素( erythromycin) 作为人类发现的第一个大环内酯类抗菌药物，它的临床应用可追溯到20世纪50 年代，红霉素等大环内酯类抗生素主要用于治疗由革兰氏阳性菌引起的多种感染，不良反应为对消化道的刺激作用[1]，在临床和畜用上都具有良好的治疗效果，属人畜共用药物，由于红霉素在动物体内代谢时间较长，因此不可避免地在动物体内产生残留，其毒、副作用给人蓄带来危害[2]。
对红霉素类抗生素的分析一直是药物分析中令人注目的研究课题，因此，自红霉素问世以来，红霉素衍生物的研究一直是抗菌药物研究的重要领域之一。
【CN109942653A】一种红霉素衍生物及其制备方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910147302.4(22)申请日 2019.02.27(71)申请人 北京理工大学地址 100081 北京市海淀区中关村南大街5号(72)发明人 梁建华 马聪璇 (74)专利代理机构 北京润泽恒知识产权代理有限公司 11319代理人 莎日娜(51)Int.Cl.C07H 17/08(2006.01)C07H 1/00(2006.01)A61P 31/04(2006.01)A61K 31/7048(2006.01)A61K 31/706(2006.01)(54)发明名称一种红霉素衍生物及其制备方法(57)摘要本发明提供一种红霉素衍生物，其特征在于，所述红霉素衍生物包括具有通式Ⅰ的化合物，或者，所述红霉素衍生物包括所述通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐，所述红霉素衍生物既能够较好的适应工业化生产，并且针对临床上常见的红霉素耐药的肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌、化脓链球菌、卡他莫拉和嗜血流感菌等致病菌具有良好的抗敏感菌和抗耐药菌活性，能有效治疗临床细菌性肺炎或者其他微生物(如支原体、军团菌属等)引起的肺炎、以及其他组织感染；。
权利要求书3页 说明书30页 附图2页CN 109942653 A 2019.06.28C N 109942653A1.一种红霉素衍生物，其特征在于，所述红霉素衍生物包括具有通式Ⅰ的化合物，或者，所述红霉素衍生物包括所述通式Ⅰ的化合物与无机酸或有机酸形成的药学可接受的盐；其中，所述通式Ⅰ中，Ar包括喹诺酮、取代喹诺酮和取代6-10元含氮原子的杂芳基中的任意一种；所述取代喹诺酮与所述取代6-10元含氮原子的杂芳基指包含一个或多个取代基的喹诺酮与6-10元含氮原子的杂芳基；所述取代基独立地取自一个或者多个如下取代基：1-4元的烷基、卤素取代的1-4元烷基、1-4元的烷氧基、2-4元的烯烃、2-4元的炔烃、3-4元环烷基、羧基、氨基甲酰基、O -(1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、2-4元烯烃、2-4元炔烃或3-4元环烷基)取代的氧基甲酰基、N -(1-4元烷基、卤素取代的1-4元烷基、2-4元烯烃、2-4元炔烃或3-4元环烷基)取代的氨基甲酰基、硝基、卤素、氰基、羟基、氨基。
红霉素衍生物的设计合成与抗炎活性研究
远无法满足的。
以新药研究与开发为基础的制药工业是永远的朝
阳工业。
红霉素衍生物的设计合成与抗炎活性 研究
二、化学制药工业的特点与发展趋势
（一）化学制药工业的特点
化学制药工业是整个制药工业的主体：2000年全世 界医药产品销售总额为3680亿美元，其中化学合成 药物2810亿美元，占76.4%。在全球排名前50位的 畅销药中80%为化学合成药物。
红霉素衍生物的设计合 成与抗炎活性研究
2020/11/30
红霉素衍生物的设计合成与抗炎活性 研究
教材
《化学制药工艺学》（第三版） 2003 中国医药科技出版社 赵临襄 主编
《化学制药工艺学》（第二版） 1998 中国医药科技出版社 计志忠 主编
红霉素衍生物的设计合成与抗炎活性 研究
主要内容
第一章 绪论
（二）我国医药工业存在的主要问题
我国目前是制药大国，但并非制药强国
医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象： “一小”是大多数生产企业规模小。（90%是小厂） “二多”是企业数量多，产品重复多。医药工业企 业 3613家；低水平重复研究、重复生产、重复建 设， 828家生产企业生产诺氟沙星。 “三低”是大部分生产企业科技含量低、管理水平 低，生产能力利用率低。生产技术水平不高，生 产装备陈旧，劳动生产率低，产品质量和成本缺 乏国际市场竞争力，污染比较严重。
熟练掌握化学合成药物工艺研究技术，反应条件与影响 因素的考察是合成药物工艺研究的主要任务；
掌握中试放大的研究方法和研究内容，了解生产工艺规 程的内容和作用；
了解化学制药与环境保护的关系，掌握“三废”处理的 常规方法；
对某些典型药物的合成工艺路线的比较与选择、工艺原 理和影响因素、原料、中间体的质量控制和“三废”综 合治理等有系统的认识。
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C1-NH2-芳香基小诺霉素衍生物的合成SYNTHESIS OF C1-NH2-ARYL MICRONOMICIN DERIV ATIVES陈林游莉刘家健Chen Lin*，You Li, Liu Jia-Jian(中国医药集团四川抗菌素工业研究所，成都610052)(Sichuan Industrial Institute of Antibiotics, China National Pharmaceutical Group Corporation, Chengdu 610052)摘要:目的发现新的抗菌药物。
方法本文对小诺霉素的C1-NH2位进行芳香化修饰，得到四个新衍生物(即：1-N-（4-甲基苄基）小诺霉素，1-N-（4-甲氧基苄基）小诺霉素，1-N-（2-呋喃基亚甲基）小诺霉素，1-N-（2-噻吩基亚甲基）小诺霉素)。
所有衍生物的结构经元素分析、IR、MS、1H-NMR和13C-NMR 所确证，并进行了体外活性及急性毒性测试。
结果衍生物活性不及小诺霉素，1-N-（2-呋喃基亚甲基）小诺霉素的急性毒性低于小诺霉素。
结论对以后相关工作具有积极的启示作用和重要的参考价值。
关键词：小诺霉素，衍生物，合成中图分类号: 文献标识码：Abstract: Objective To find new antibacterial agents. Methods:In this paper, four derivatives，ie 1-N-(4-methylbenzyl)micronomicin, 1-N-(4-methoxylbenzyl)micronomicin, 1-N-(2-furyl- methylene)micronomicin and 1-N-(2-thienylmethylene)micronomicin, were obtained by arylation of amino group at C1of micronomicin . The structure of these compounds were determined by elemental analysis、IR 、MS 、1H-NMR、13C-NMR and these compound were screened activity in vitro and acute toxicity . Results Four derivatives showed less activity in vitro than micronomicin ,while 1-N-(2-furylmethylene)micronomicin was found to be less toxicity than micronomicin. Conclusion This paper played positive revalation role and had important reference value for future work.Key words:Micronomicin，Derivatives，Synthesis氨基糖苷类抗生素疗效确切，价格低廉。
目前以至将来该类药物仍需在我国广泛应用，但使用后容易产生耐药菌，同时，它本身又具有耳、肾毒副作用，给临床的用药带来极大的不便，为了解决这一问题，化学家们根据构效关系对此进行了许多有益的探索。
总体而言，主要从三个方面入手。
第一方面，将导致耳、肾毒副作用的基团移去，双脱氧卡那霉素B(DKB、地贝卡星)即是这方面的典型例子。
第二方面，修饰对钝化酶敏感的基团或相邻基团，令钝化酶失去作用靶点或因空间位阻无法接近作用靶点。
目前，这种结构改造获得成功的多数都是对2-脱氧链霉胺环的C1-NH2位修饰。
主要有两类：第一类，侧链为广义的氨基酸，其中获得成功的为3碳和4碳氨基酸。
如，阿米卡星是在卡那霉素A的2-脱氧链霉胺C1-NH2位上引入α—羟基—γ—氨基丁酰基后得到。
异帕米星是在庆大霉素B的 C1-NH2位上接上α—羟基—β—氨基丙酰基后得到。
第二类，侧链为烷烃基，该类修饰中获得成功的是乙基化合物。
如，西索霉素(Sisomicin)2-脱氧链霉胺C1-NH2位上引进一个乙基后得到奈替米星。
该抗生素的性能比原母核西索霉素优越得多，不但抗菌和杀菌力强还对多种耐药菌具有较好的作用，且耳、肾毒性也比母核低得多。
又如，庆大霉素C1a的C1-NH2位接上乙基后得到依替米星（Etimicin），该药为国家一类新药，已于1998年上市。
第三方面，移去产生耳、肾毒性的基团，同时，修饰钝化酶敏感的基团。
如，卡那霉素B双脱氧得到地贝卡星，再引入α—羟基—γ—氨基丁酰基修饰得到阿贝卡星。
由上可知，对2-脱氧链霉胺C1-NH2位进行化学结构修饰得到的新的抗生素衍生物部分克服了耐药菌问题，增加了抗菌活性，虽然耳、肾毒副作用等问题依然存在，但是均比母核有所下降。
小诺霉素(Micronomicin)和西索霉素(Sisomicin)结构十分相似，两者的差别仅在其己吡喃糖基环上C-4ˊˊ、5ˊˊ之间。
前者为饱和键，后者为不饱和键，前者C6ˊˊ-NHCH3，后者C6ˊˊ-NH2。
（见图一）同时，小诺霉素的C-3ˊˊ、C-4ˊˊ没有羟基可不受磷酸转移酶(APH)和核苷转移酶(AAD)的攻击，C6'-NHCH3因甲基的存在，也可免受乙酰转移酶的作用，增加了对绿脓杆菌的活性，C3-NH2也会由于C1-NH2化学结构修饰后的空间位阻作用而免受钝化酶的攻击，可使其对钝化酶稳定，C1-NH2的修饰可改变其对细菌的活性和降低毒性。
另外，对含有2-脱氧链霉胺的氨基糖苷类抗生素，除了在2-脱氧链霉胺的C1-NH2外，其余的氨基如被酰化或烷基化，形成的衍生物将失去或降低抗菌活性，因此对该类抗生素的化学结构修饰只在它的C1-NH2OONH 2NH 2ONH CH 3OH OOH NH 2NH 2CH 34''5''位。
小诺霉素 西索霉素图一 小诺霉素及西索霉素的结构式此外，文献调研显示，尚未见对小诺霉素进行芳香基修饰的报道，为此，我们设想采用类似阿米卡星或奈替米星的设计原理，对小诺霉素的C 1-NH 2进行芳香基化修饰，合成了四个衍生物:1-N-（4-甲基苄基）小诺霉素（代号：SCO-CL-01），1-N-（4-甲氧基苄基）小诺霉素（代号：SCO-CL-02），1-N-（2-呋喃基亚甲基）小诺霉素（代号：SCO-CL-03），1-N-（2-噻吩基亚甲基）小诺霉素（代号：SCO-CL-04）。
1、实验设计参考文献方法，本文主要设计了以下两个合成方法。
方法1：参考奈替米星[1,2]和依替米星[1,3]的工艺路线，首先用醋酸酐酰化保护小诺霉素得到三乙酰小诺霉素（简写为：TA-SGM ）,再与相应的醛反应得亚胺，而后还原、脱保护基，得目标物。
其中，TA-SGM ：醛=1：1.5，溶媒为水，还原剂选用NaBH 3CN 。
亚胺化及还原反应:TA-SGM （制备[4]见2.2实验）溶解于水，调PH 值为2.5～2.7，冰盐水冷却至－5℃～0℃，一次性加入醛（或其四氢呋喃溶液）（TA-SGM ：醛=1：1.5），温度维持在 －5℃～0℃之间，继续 搅拌5分钟。
滴加NaBH 3CN/H 2O 液， PH 值维持在2.5-2.7，滴加毕，反应液于－5℃～0℃继续反应1小时，再自然回升至室温，继续反应20小时。
反应完毕后，用7mol/L 氨水调PH 值到8.0左右，浓缩至干，得固体。
碱水解脱保护基:1mol/L 的氢氧化钠溶液加入上述固体中，加热回流40小时，冷却，用浓盐酸缓慢中和至PH 值约为9。
再用2mol/L 盐酸调PH 值约为7。
自然冷却，过滤。
HPLC 测试结果表明新物质的含量为50-60%。
将上述滤液通入预处理好的CD-180#树脂（NH 4+型）以4ml/min 的流速吸附，吸附完毕OONH 2NH ONH CH 3OH OOH NH 2NH 2CH 3CH 34''5''后，用去离子水洗涤。
用0.35mol/L 氨水解吸，HPLC 跟踪，收集含量大于95%非原料的组分。
浓缩至干。
质谱、1H-NMR 检测，遗憾的是，结果表明并非目标化合物。
还原反应时，反应体系中同时存在亚胺和未完全反应的醛，两者处于平衡之中，且均可能被还原而相互竞争[5,6]。
我们推测，PH2.5-2.7范围内，反应更有利于醛的还原，而不利于亚胺的还原，所以没有得到目标化合物。
那么，若调高PH 值，则反应将更有利于亚胺的还原。
当PH 调至6.0左右，实验结果证明事实的确如此。
其可能反应过程如下：+但是，在维持反应物配比（TA-SGM ：醛=1：1.50）时，虽然所得样品在紫外有很强的吸收，但其水溶性极差，而易溶于CH 3OH 或CHCl 3等，这与该类抗生素的物理性质不相符合。
鉴于此，于是降低反应物中醛的比例，反应物配比调为TA-SGM ：醛=1：0.17，碱水解液经简单处理后，测质谱表明含有与目标化合物同分子量的物质，结合其他的现象，基本可判断即为目标化合物。
HPLC 表明反应混合物中样品含量不高。
纯化不易得到合格的样品。
由于本文所涉及的芳香醛在水中的溶解度低，为使反应体系处于均相中，需要加入大量的四氢呋喃。
鉴于此，根据反应底物TA-SGM 和醛及还原剂NaBH 3CN 的溶解性，我们将反应溶媒改为CH 3OH 。
同时，还原反应时间延长至72小时。
在此基础上，调整反应物配比，进行了一系列实验，结果如表一所示：表一 不同反应物配比时的产物含量（含量为碱水解液经简单处理后，由HPLC 以归一法测得，下同）CH N R R'R'NH 2RCHOPH 1---3CH 2NH R R'CH 2R OH综上所述，按TA-SGM ：醛=1：0.5的比例，反应效果尚可。
方法2：借鉴1-N-苄基庆大霉素C 1的合成路线[1]，亚胺化及还原反应的溶媒为乙醇，还原剂选用NaBH 4，还原反应于碱性条件下进行。
如下所示：TA-SGM+RCHO亚胺化产物TA-SGM-CH 2-R1-N-R-SGMTA-SGM 溶于乙醇中，加入RCHO ，搅拌反应一段时间。
减压浓缩至干，CHCl 3溶解固体样品，滴加至正己烷/乙醚的混合溶媒中，析出沉淀，过滤。
所得固体溶于乙醇中，然后加入CH 3ONa 、NaBH 4，搅拌反应5小时。
调PH=3.0，继续搅拌16小时。
最后碱水解去除保护基。
文献中[1]，TA-SGM ：醛 =1：20，即侧链醛大大过量。
经过多次实验，我们将配比调为TA-SGM ：醛 =1：1.5，且省略分离亚胺这一步，直接还原，其结果如表二所示：表二 各侧链所得样品含量 同时，我们还考察了还原反应时间对含量的影响。