PD1和PDL1在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义
PD-1与PD-L1的相关知识
PD-1/PD-L1的相关知识T细胞活化需要“双信号”通路，第一信号是TCR-CD3与抗原呈递细胞MHC分子呈递的抗原肽复合物结合，第二信号是共刺激信号，包括CD28/B7家族和TNF/TNFR家族。
PD-1又叫程序性死亡受体，CD279。
有两个配体：PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-DC，CD273)，属于CD28/B7家族成员。
PD-1/PD-L 在负调控免疫应答、调节免疫耐受、微生物感染及肿瘤免疫逃逸中发挥重要作用。
一、PD-1的结构、分布及作用方式PD-1 是一个免疫抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族I 型跨膜蛋白；胞外区为一个免疫球蛋白可变区（IgV）样结构域，有4 个被糖基化的N 连接糖基化位点，该结构可能在与配体结合中发挥重要作用；其胞内区含有两个独立的酪氨酸残基，一个为免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）和一个为免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)。
这两个酪氨酸信号基序与配体结合后都能被磷酸化。
PD-1主要在CD4+ T 细胞，CD8+ T 细胞，自然杀伤T 细胞，B 细胞以及活化的单核细胞表面呈诱导性上调表达。
PD-1 的表达受到T 细胞受体、B 细胞受体信号或肿瘤坏死因子的诱导。
PD-1 通过两种方式发挥抑制性调节作用。
①ITIM 基序使得胞质段的磷酸化，通过抗原相反信号传递，发挥在免疫应答过程中负性调控作用的功能。
①ITSM 的磷酸化，导致酪氨酸磷酸酯酶SHP-1 和SHP-2 到达PD-1 的胞浆区。
SHP-1 和SHP-2 的招募导致TCR 近端信号分子包括ZAP70 等分子的脱磷酸化，减弱TCR/CD28 信号，抑制免疫细胞的进一步活化。
最终阻止CD28 介导的磷脂酰肌醇激酶的活化，导致Akt 磷酸化和葡萄糖代谢减弱。
二、PD-L1与PD-L2的分布及表达PD-L1 的表达非常广泛，除了在鼠源T 细胞，B 细胞，树突状细胞，巨噬细胞，间充质干细胞培养的骨髓细胞(源于肥大细胞)中进行组成性表达外，还表达在胎盘、眼等免疫屏蔽部位，以及各种非造血细胞，包括血管内皮细胞，上皮细胞，肌肉细胞，肝细胞，胰岛细胞以及脑中的星形胶质细胞。
PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义
PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【摘要】目的检测分析PC组织中PD-1和PD-L1的表达情况及其与原发性肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)患者临床病理生理特征的相关性.方法应用免疫组织化学法检测21例原发性肺LELC石蜡包埋组织标本中PD-1和PD-L1的蛋白表达情况,对肿瘤组织肿瘤细胞与免疫细胞中PD-L1和PD-1的表达进行分析评价.结果 21例患者中,原发性肺LELC肿瘤细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为14%(3/21)和57%(12/21),原发性肺LELC的肿瘤细胞PD-L1阳性表达率明显高于PD-1的阳性表达率(P<0.05).原发性肺LELC肿瘤细胞周围免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为47.6%(10/21)和42.9%(9/21),免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率均较高,比较差异无统计学意义(P>0.05).原发性肺LELC肿瘤组织及肿瘤细胞周围T 细胞的PD-1、PD-L1的阳性表达在患者的不同性别、年龄、时期、TNM分期和有无淋巴结转移中差异均无统计学意义(P>0.05).结论 PD-L1在原发性肺LELC的肿瘤细胞与免疫细胞中有40%以上的阳性表达率,PD-1在原发性肺LELC肿瘤细胞阳性表达率较低,但在免疫细胞的阳性表达率>40%.表明PD-1和PD-L1的阳性表达可能与原发性肺LELC的发生、发展存在一定的相关性.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2017(011)016【总页数】3页(P25-27)【关键词】原发性肺淋巴上皮瘤样癌;PD-1;PD-L1【作者】张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【作者单位】510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;汕头大学医学院胸外科【正文语种】中文原发性肺淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是临床上较为少见的肿瘤, Begin等［1］首次报道该疾病, 有研究认为原发性肺LELC好发于不吸烟的青年, 较其他组织学类型肺癌平均年龄小、预后好［2］, 但仍具有侵袭和转移能力。
免疫治疗pd1和PDL1有什么区别
引言概述：免疫治疗已经成为肿瘤治疗的重要方法之一，其中PD1和PDL1抑制剂是最常见的免疫治疗药物。
在上一篇文章中，我们介绍了PD1和PDL1的基本概念及其在肿瘤治疗中的作用。
本文将继续探讨PD1和PDL1这两种免疫治疗药物之间的区别，包括在临床应用、作用机制、副作用和适应症等方面的具体对比。
正文内容：1.临床应用差异1.1PD1抑制剂的临床应用1.1.1国际上已经上市的PD1抑制剂1.1.2PD1抑制剂的主要临床应用领域1.2PDL1抑制剂的临床应用1.2.1国际上已经上市的PDL1抑制剂1.2.2PDL1抑制剂的主要临床应用领域2.作用机制异同2.1PD1的作用机制2.1.1PD1在免疫调节中的作用2.1.2PD1与肿瘤免疫逃逸的关系2.2PDL1的作用机制2.2.1PDL1在免疫调节中的作用2.2.2PDL1在肿瘤免疫逃逸中的作用2.3PD1和PDL1的结合作用机制3.副作用差异3.1PD1抑制剂的副作用3.1.1常见的PD1抑制剂的副作用3.1.2罕见但严重的PD1抑制剂的副作用3.2PDL1抑制剂的副作用3.2.1常见的PDL1抑制剂的副作用3.2.2罕见但严重的PDL1抑制剂的副作用3.3副作用的处理和管理策略4.适应症区别4.1PD1抑制剂的适应症4.1.1获得性或原发性PD1抑制剂治疗适应症4.1.2PD1抑制剂联合治疗的适应症4.2PDL1抑制剂的适应症4.2.1获得性或原发性PDL1抑制剂治疗适应症4.2.2PDL1抑制剂联合治疗的适应症5.未来发展方向5.1PD1和PDL1抑制剂的联合治疗5.2免疫治疗的个体化和精准化5.3新一代免疫治疗药物的研发总结：通过对PD1和PDL1抑制剂的区别进行了全面分析，我们可以看出，尽管PD1和PDL1有所不同，但两者在肿瘤治疗中具有重要作用。
PD1和PDL1抑制剂都是目前最常见的免疫治疗药物，其临床应用、作用机制、副作用和适应症等方面也存在一些差异。
肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及作用机制
肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及作用机制肿瘤免疫治疗是目前肿瘤治疗领域中备受瞩目的一种新型治疗方式。
相较于传统的肿瘤治疗手段，如化疗、放疗等，免疫治疗能够更准确地攻击癌细胞，同时减少对正常细胞的伤害，有效提高疗效和生存质量。
本文将探讨肿瘤免疫治疗关键因子的分子特性及其作用机制。
一、PD-1/PD-L1途径PD-1（programmed death-1，程序性死亡-1）是一种T细胞表面上的抑制性共刺激分子，已经被证明与多种肿瘤的发生和发展有关。
PD-1能够结合PD-L1（programmed death ligand-1，程序性死亡配体-1）等配体，抑制T细胞的活性和增殖，从而影响机体的免疫功能。
肿瘤细胞可以通过表达PD-L1来使T细胞失活、减少肿瘤免疫反应，从而逃避免疫攻击。
目前，PD-1/PD-L1抑制剂已经在临床上得到广泛应用。
它们通过抑制PD-1与PD-L1的结合，激活抗肿瘤免疫反应，改善患者的治疗效果和生存率。
二、免疫检查位点的作用除了PD-1/PD-L1途径之外，免疫检查位点（immune checkpoint）也是肿瘤免疫治疗中不可忽视的重要因子。
在正常情况下，免疫检查位点通过控制自身正常的免疫反应维持机体内环境稳定。
但是，在肿瘤的存在下，肿瘤细胞可以通过表达特定的免疫检查位点来干扰T细胞的活性，从而逃避免疫攻击。
目前，已经有许多免疫检查位点可供选择。
除了PD-1/PD-L1途径之外，还包括CTLA-4（cytotoxic T-Lymphocyte-Associated protein 4），TIM-3（T cell immunoglobulin and mucin domain-3）、LAG-3（lymphocyte-activation gene 3）等。
其中，抗CTLA-4单抗已经在黑色素瘤、肺癌等多种肿瘤中得到了广泛应用。
三、肿瘤微环境的作用肿瘤微环境指的是肿瘤周围的细胞、基质、因子等环境因素。
PD-1和PDL-1的研究进展修改
蚌医一机制 临床应用 未来展望
一、基本概念
程序性死亡因子1及其配体（ PD-1/PD-L1 ）是 一对免疫共刺激因子。 正常情况下， PD-1 通过 其配体PD-L1 发挥免疫调控作用。 近年来， PD1 及其配体PD-L1 因其参与肿瘤免疫逃逸机制而 受到关注。 PD-1/PD-L1 信号通路的激活可导致
1、PD-1/PD-L1 与非小细胞肺癌
目前，抗 PD-L1抗体 （ Nivolumab ， pembrolizumab ） 及 抗 PD-1 抗 体（ BMS936559 、 MPDL3280a 、 MEDI-4736 ）在治 疗非小细胞肺癌中的良好效果和安全性已得到 越来越多的证实。其中， Nivolumab（ 尼 鲁 单 抗） 和 pembrolizumab （默沙东）已进行 Ⅲ期临床试验。
4、PD-1/PD-L1 与胃癌
汤代彬应用免疫组化等技术对 68 例胃癌及癌周 正常组织中 PD-1 的表达进行检测，并结合临床 资料进行回顾性分析，结果显示 PD-1 的表达与 肿瘤浸润深度、 TNM 分期、淋巴结和远处转移 相关，而与患者性别、年龄、肿瘤大小、部位 和病理分型无关。 但与其他部位肿瘤不同的是， PD-L1 高表达的 胃癌患者临床分期较早，而临床分期较晚的患 者低表达PD-L1 分子，肿瘤浸润更深，这可能 是由于长期的慢性炎症及进展期肿瘤的免疫逃 避导致的，但这种猜想尚无胃癌相关的实验证 实。
免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞逃避机 体免疫监视和杀伤，而阻断 PD-1/PD-L1 信号通 路可逆转肿瘤免疫微环境，增强内源性抗肿瘤免 疫效应 。
1、PD-1的基本概念
PD-1(又称CD279)是 一种免疫抑制性受体， 属于CD28家族成员 的Ⅰ型跨膜蛋白，程 序性细胞死亡分子-1 受体，1992年由Ishi da等采用消减杂交方 法于凋亡的T细胞杂 交瘤中得到并命名。
PD1PDL1单抗抗肿瘤药物临床应用 ppt课件
有了这些单抗，T细胞即可识别肿 瘤细胞
PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合
T细胞消灭肿瘤细胞
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FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗
• 百时美施贵宝PD1抑制Opdivo Nivolumab）)作 为末线药物治疗 黑色素瘤、非小 细胞肺癌。
• • PD-1主要表达于活化的T淋巴细胞、B淋巴细胞和巨噬
细胞表面。多种肿瘤细胞表面也表达PD-L1,可与肿瘤浸润 淋巴细胞表面的PD-1分子结合，抑制CD4和CD8T淋巴细 胞的功能及细胞分子的释放，并诱导淋巴细胞凋亡，从而 抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终导致肿瘤发生免疫逃逸。
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• 随着对该通路在肿瘤免疫逃逸现象中所起作用的深入
• 病例特征：大于18岁，预计生存期大于12周，47%的病人 接受了三个以上疗程治疗包括化疗、放疗、生物治疗等。
• 对以上病人进行免疫组化、药代动力学和药效分析、安全 性评估、生存期等分析。
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结果（1）安全性分析
• 在所有296例患者中，41例（14%）观察到严重的副 作用，最常见的不良事件为疲劳、食欲减退、气喘、 痢疾、恶心、皮疹、皮肤瘙痒、发热。3-4级治疗相 关性不良事件包括肺炎、白斑病、结肠炎、肝炎、垂 体炎、甲状腺炎等。
PD-1/PDL-1单抗的临床应用
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PD-1/PD-L1简介
• 程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免 疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋 巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导 活化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免 疫性疾病中发挥重要作用。
PD-1-PD-L1单抗抗肿瘤药物临床应用ppt课件
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27例黑色素瘤患者接受1.0mg/Kg PD-1单抗治疗后，大部分 患者显示客观有效。
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B图57岁肾细胞癌患者接受 1.0mg/Kg PD-1治疗6个月后肿 瘤负荷缩小。
这预示了一种可能的筛选策略，来预测哪些患者将会受益 于该药物。
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方法
病例筛选：ⅢB、Ⅳ期鳞状非小细胞肺癌，至少接受过一 次一线治疗后复发的患者，年龄大于18岁。排除标准：自 身免疫性疾病、严重肺炎、使用全身免疫抑制剂患者。
PD-1/PDL-1单抗的临床应用
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PD-1/PD-L1简介
程序性死亡分子PD-1及其配体/PD-L1：是一对负性免 疫共刺激分子，正常情况下，组织细胞表面的PD-L1与淋 巴细胞表面的PD-1结合后，可抑制淋巴细胞功能，诱导活 化的淋巴细胞凋亡，从而在自身免疫耐受及防止自身免疫 性疾病中发挥重要作用。
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PD-1/PDL1单抗作用机制
T细胞表面PD-1和肿瘤细胞表面 PDL1结合，导致肿瘤免疫逃逸。
有了这些单抗，T细胞即可识别肿 瘤细胞
PD-1单抗和T细胞表面PD-1结合
T细胞消灭肿瘤细胞
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FDA批准的用于治疗肿瘤的PD-1单抗
百时美施贵宝PD1抑制Opdivo Nivolumab）)作 为末线药物治疗 黑色素瘤、非小 细胞肺癌。
C图显示62岁转移性黑色素瘤治疗后出 现白斑病，但黑色素瘤细胞减少。
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转移性非小细胞肺癌患者接受10mg/Kg PD-1单抗治疗后2个 月显示肺部损害加重，4个月后显示肺部损害消退
PD-1PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展
PD-1/PD-L1在肿瘤细胞中的研究进展摘要：程序性死亡受体1(PD-1)与表达在肿瘤细胞表面的配体PD-L1结合后，发挥负性调控作用，通过抑制抗原受体的信号，抑制T、B细胞的激活、分化和增殖，诱导特异性细胞毒性T淋巴细胞(CTL)凋亡，在肿瘤细胞逃逸机体免疫监控过程中发挥重要作用。
通过对于PD-1及其信号通路传导的深入认识，针对阻断PD-1和PD-L1信号通路的抑制剂也不断进入临床试验，为肿瘤患者带来福音。
关键词：PD-1 PD-L1 肿瘤细胞免疫逃逸免疫抑制剂人体的免疫系统在控制肿瘤发生的过程中起着关键作用。
程序性死亡分子1(PD-1)是一个重要的免疫细胞活化的负调控分子，可通过与其配体PD-L1和PD-L2的结合而发挥免疫抑制[1]。
肿瘤免疫逃逸的机制包括：肿瘤细胞表面MHC-I 类分子的表达下调，缺少免疫共刺激分子，分泌免疫抑制性细胞因子，表达死亡配体或表达抑制性配体[2]。
许多肿瘤细胞系及肿瘤细胞高表达PD-L1分子，其与淋巴细胞表面的PD-1分子结合后，削弱了机体的抗肿瘤免疫应答[3]，从而导致肿瘤免疫逃逸的发生。
一．肿瘤的特征肿瘤起源于克隆性增殖的异常细胞，在致癌突变的驱使下，这些细胞经过筛选与进化，获得癌细胞的标志性特征。
经典的特征包括：持续的增殖信号，逃避生长抑制调控，抗细胞凋亡，无限复制能力，血管新生，侵袭和转移，细胞能量代谢重编程以及免疫逃逸[4]。
二．PD-1/PD-L1的生物学特性1.PD-1的结构及其表达程序性死亡受体1(PD-1)是Ishida[5]等人通过消减杂交技术于1992年发现的。
PD-1是CD28家族成员，其编码由288个氨基酸残基组成的50~55KD的免疫球蛋白超家族I型跨膜糖蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成[6]，其结构与CTLA4、CD28和ICOS有21%~33%的同源性[7]。
胞外区由免疫球蛋白IgV结构域组成，在其与配体结合中发挥重要作用；胞内区包含两个酪氨酸残基，N-末端参与构成免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)，在免疫应答中发挥负性调节作用[8]，C-末端参与构成免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)[9]。
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ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及临床意义乌日罕１，呼 群１，马 强２，赵繰慧３ＣｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅＷｕＲｉｈａｎ１，ＨｕＱｕｎ１，ＭａＱｉａｎｇ２，ＺｈａｏＳｈｅｎｈｕｉ３１ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ｔｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＨｏｈｈｏｔ０１００５０，Ｃｈｉ ｎａ；２ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＳｔａｆｆＲｏｏｍｏｆＢａｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅａｎｄＦｏｒｅｎｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ／ＢｌｏｏｄＰｒｏｔｅｃｔｉｏｎＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢａｏｔｏｕＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＢａｏｔｏｕ０１４０４０，Ｃｈｉｎａ；３ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃａｌＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＩｎｎｅｒＭｏｎｇｏｌｉａＰｅｏｐｌｅ＇ｓＨｏｓｐｉｔａｌ，ＩｎｎｅｒＭｏｎ ｇｏｌｉａＨｏｈｈｏｔ０１００１７，Ｃｈｉｎａ．【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｗｉｔｈｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｓｔｕｄｙｏｆｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｅｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ，ｉｔｉｓｆｏｕｎｄｔｈａｔｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅｏｆｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｓｔｈｅｋｅｙｃａｕｓｅｏｆｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄｉｔｓｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｔｈｅｏｎｅｏｆｆｏｃｕｓｅｄｑｕｅｓｔｉｏｎｒｅｇａｒｄｉｎｇｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙｒｅｓｅａｒｃｈ．Ｒｅｃｅｎｔｓｔｕｄｉｅｓｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅｄｔｈａｔｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１（ＰＤ－１）ａｎｄｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１（ＰＤ－Ｌ１）ｈａｓｃｌｏｓｅｌｙｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｗｉｔｈｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｕｍｏｒ．Ｔｈｅｒｅｉｎｔｏ，ＰＤ－１ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｃｈｅｃｋ－ｐｏｉｎｔｆｏｒｔｈｅｉｎｈｉｂｉｔｉｍｍｕｎｉｔｙｉｎｔｈｅｉｍｍｕｎｅｒｅｓｐｏｎｓｅｉｎｄｕｃｅｄｂｙＴｃｅｌｌｓ．ＴｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＰＤ－Ｌ１ｂｙｔｕｍｏｒｃｅｌｌｓｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｅｄｗｉｔｈＰＤ－１ｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓｉｎｆｉｌｔｒａｔｅｄｂｙｔｕｍｏｒ，ｌｅａｄｔｏｔｈｅａｐｏｐｔｏｓｉｓｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｓｏａｓｔｏｒｅｓｉｓｔｔｈｅｌｅｔｈａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ，ｗｈｉｃｈｃａｕｓｅｔｈｅｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅｆｉｎａｌｌｙ．ＴｈｉｓｒｅｖｉｅｗｃｏｎｃｌｕｄｅｓｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＰＤ－１ａｎｄＰＤ－Ｌ１ｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１，ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１，ｃａｎｃｅｒｉｍｍｕｎｅｅｓｃａｐｅ，ｍｅｃｈａｎｉｓｍＭｏｄｅｒｎＯｎｃｏｌｏｇｙ２０１９，２７（０９）：１６３５－１６３８【提示性摘要】随着人们对肿瘤免疫微环境的深入研究，发现肿瘤细胞的免疫逃逸是造成肿瘤进展的关键原因，其分子机制也成为肿瘤免疫治疗研究的重点问题之一。
近年研究表明程序性死亡受体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１，ＰＤ－１）与程序性死亡配体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１，ＰＤ－Ｌ１）与肿瘤发生、发展有密切联系。
其中，ＰＤ－１是Ｔ细胞介导免疫反应中的重要抑制性免疫检查点，肿瘤细胞通过表达ＰＤ－Ｌ１，与肿瘤浸润淋巴细胞的ＰＤ－１结合，诱导淋巴细胞的凋亡，从而抵抗淋巴细胞的杀伤作用，最终造成肿瘤发生免疫逃逸。
本文对ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在肿瘤免疫逃逸中的作用机制及在肿瘤治疗中的临床意义作一综述。
【关键词】程序性死亡受体－１；程序性死亡配体－１；肿瘤免疫逃逸；作用机制【中图分类号】Ｒ７３０．２３１ 【文献标识码】Ａ ＤＯＩ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２－４９９２．２０１９．０９．０４０【文章编号】１６７２－４９９２－（２０１９）０９－１６３５－０４ 肿瘤细胞在肿瘤微环境的保护下不被机体免疫系统发现、识别并杀伤，但与免疫系统的相互作用过程受大量的免【收稿日期】 ２０１８－０７－０２【修回日期】 ２０１８－０８－２９【基金项目】 内蒙古自治区自然科学基金项目（编号：２０１７ＭＳ０８４１）【作者单位】 １内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科，内蒙古 呼和浩特 ０１００５０２包头医学院基础医学与法医学院生化教研室／包头医学院血液保护研究所，内蒙古 包头 ０１４０４０３内蒙古自治区人民医院肿瘤内科，内蒙古 呼和浩特０１００１７【作者简介】 乌日罕（１９８４－），女，蒙古族，内蒙古赤峰人，硕士，主治医师，主要从事恶性肿瘤综合治疗工作。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｗｕｒｉｈａｎ１９８４１００６＠１６３．ｃｏｍ【通讯作者】 呼群（１９７３－），男，蒙古族，内蒙古呼伦贝尔人，博士，主任医师，教授，主要从事肺癌耐药机制研究工作。
Ｅ－ｍａｉｌ：ｕｑｕｎ２０１５＠１２６．ｃｏｍ疫激活或抑制细胞调节。
肿瘤细胞通过上调免疫抑制细胞或下调免疫激活细胞，抑制了机体免疫细胞的抗肿瘤应答，导致肿瘤发生免疫逃逸，可见肿瘤免疫逃逸在肿瘤的发生、发展中至关重要［１，２］。
程序性死亡受体－１（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－１，ＰＤ－１）及其配体（ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄｄｅａｔｈｌｉｇａｎｄ－１，ＰＤ－Ｌ１）是近年来发现的负性免疫调节分子，因其参与肿瘤细胞的免疫逃逸机制而备受关注［３，４］。
ＰＤ－１及其配体ＰＤ－Ｌ１的激活可导致免疫抑制性肿瘤微环境的形成，使肿瘤细胞逃避免疫系统的监视和杀伤，而阻断ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１负向调节信号从而逆转肿瘤免疫微环境，增强机体免疫系统的抗肿瘤效应［５］。
目前肿瘤免疫治疗的核心是激活Ｔ淋巴细胞的抗肿瘤效应，以提高对肿瘤细胞的杀伤能力。
近年研究发现，ＰＤ－Ｌ１高表达于多种肿瘤细胞，通过与肿瘤浸润淋巴细胞（ｔｕｍｏｒｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ，ＴＩＬ）表面的ＰＤ－１分子结合，抑制淋巴细胞增殖、活化功能，抑制抗肿瘤免疫效应，是导致肿瘤发生免疫逃逸的重要原因之一［６］。
因此，研究ＰＤ－１和ＰＤ－·５３６１·现代肿瘤医学 ２０１９年０５月 第２７卷第０９期 ＭＯＤＥＲＮＯＮＣＯＬＯＧＹ，Ｍａｙ ２０１９，ＶＯＬ ２７，Ｎｏ ０９Ｌ１分子在肿瘤免疫逃逸中的作用机制，为肿瘤免疫治疗提供可靠的证据与思考具有重要临床意义。
本文对近几年有关ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在肿瘤免疫逃逸的机制及研究进展作一简要综述。
１ ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１的概述１．１ ＰＤ－１的结构与功能ＰＤ－１又称ＣＤ２７９，是一种免疫抑制性受体，属于免疫球蛋白超家族成员的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其相对分子量为５５０００～６００００。
ＰＤ－１胞外区由一个ＩｇＶ样结构域组成，含有多个重要的Ｎ连接糖基化位点，并被重度糖基化，该样域能够与其配体结合，起到抑制Ｔ细胞活化的作用；其胞质尾区含有免疫受体酪氨酸抑制基序（ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｍｏｔｉｆ，ＩＴＩＭ）、免疫受体酪氨酸转换基序（ｉｍ ｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒｔｙｒｏｓｉｎｅ－ｂａｓｅｄｓｗｉｔｃｈｍｏｔｉｆ，ＩＴＳＭ）两个酪氨酸残基，其中ＩＴＩＭ能够使胞质段的磷酸化得到恢复，发挥拮抗抗原受体信号的功能［７，８］。
ＰＤ－１主要在激活的ＣＤ４＋ＣＤ８＋Ｔ细胞、自然杀伤细胞（ｎａｔｕｒａｌｋｉｌｌｅｒｃｅｌｌ，ＮＫ）、巨噬细胞、Ｂ细胞表面及部分肿瘤细胞系和肿瘤细胞表面广泛表达。
国外研究［９］显示，ＰＤ－１也表达于调节性Ｔ细胞（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙＴｃｅｌｌ，Ｔｒｅｇ），可促进ＣＤ４＋Ｔ细胞分化为Ｔｒｅｇ细胞，增强Ｔｒｅｇ细胞活性，在免疫调节过程中扮演重要角色。
１．２ ＰＤ－Ｌ１的结构与功能ＰＤ－１的配体ＰＤ－Ｌ１又称ＣＤ２７４，属于Ｂ７家族成员的Ⅰ型穿膜蛋白，具有负向调节免疫应答的功能，主要由ＩｇＶ样区、ＩｇＣ样区、跨膜疏水区及３０个氨基酸构成的胞内区组成，其中ＩｇＶ样区与ＩｇＣ样区参与细胞间的信号转导，胞内区则与细胞内的信号转导有密切关联［１０，１１］。
ＰＤ－Ｌ１除在活化的Ｔ细胞、Ｂ细胞、巨噬细胞、肿瘤细胞等多种细胞中表达，同时也表达于其他多种组织细胞如血管上表皮细胞、肌细胞、胰岛细胞等，此外，该配体在许多恶性肿瘤中呈高水平表达，例如非小细胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌等，提示ＰＤ－Ｌ１参与肿瘤的发生发展，在减弱抗肿瘤免疫反应中起重要作用［１２］。
研究［１３］发现，干扰素（ｉｎｔｅｒｆｅｒｏｎ，ＩＦＮ）－γ、肿瘤坏死因子（ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ，ＴＮＦ）－α、白细胞介素（ｉｎ ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）－２、ＩＬ－１０等多种细胞因子可通过上调ＰＤ－Ｌ１分子在不同细胞中表达。
１．３ ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１的结合文献报道称，Ｔ细胞共抑制分子ＰＤ－１与其配体ＰＤ－Ｌ１结合后，能够使ＰＤ－１的ＩＴＳＭ结构域中的酪氨酸发生磷酸化，募集ＳＨＰ－２磷酸酶，进而去磷酸化下游的Ｓｙｋ和磷脂酰肌醇３激酶（ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ－３－ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ），抑制ＡＫＴ、ＥＲＫ等信号通路的活化，从而传递抑制信号［１４］。
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号通路具有多种生物学功能，如抑制淋巴细胞的增殖、活化，抑制炎症细胞因子的分泌等，起到免疫负调控的作用。
在正常情况下，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号通路的激活可通过上述作用最大程度降低免疫反应对周围组织的损伤，防止胰岛素依赖型糖尿病、系统性红斑狼疮、脑脊髓炎等严重自身免疫疾病的发生。
但是，ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号通路的活化也可减少肿瘤微环境下Ｔ细胞的免疫效应，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，促进肿瘤的发展［１５］。
２ ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１参与肿瘤免疫逃逸的机制ＰＤ－Ｌ１高表达于许多肿瘤细胞，与淋巴细胞表面的ＰＤ－１结合后，减弱机体免疫系统的抗肿瘤效应，导致肿瘤免疫逃逸的发生，其中具体机制可能与以下几个方面相关。
ＤｒａｋｅｓＭＬ等［１６］发现ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１在晚期卵巢癌患者中表达量较低分期肿瘤患者更多，提示ＰＤ－１和ＰＤ－Ｌ１的表达与临床肿瘤病理分期可能存在一定的相关性。