CSPPT-叶酸对成人高血压患者预防脑卒中的疗效
降压药辅以叶酸更有效
降压药辅以叶酸更有效
作者：暂无
来源：《健康博览》 2015年第7期
“中国脑卒中一级预防研究(CSPPT)”重大科研成果近日发布，降压药辅以叶酸能更有效降低高血压患者发生脑卒中的风险，相比单纯使用其他降压药，额外多降低脑卒中21%，H型高血压(伴有高同型半胱氨酸血症的原发性高血压)人群获益会更大。
有关专家指出，Hcy（同型半胱氨酸）是人体细胞代谢过程中有害的中间产物，血液中Hcy 水平过高本身就会增加卒中风险。
更为危险的是，与正常人群相比，血压与Hcy 同时升高者，脑卒中的发生风险增加至12倍，最高可达28 倍。
伴有同型半胱氨酸水平升高的高血压称为H 型高血压。
由于遗传背景及饮食等因素的相互作用，使中国人群同型半胱氨酸水平升高，叶酸水平偏低，继而导致脑卒中发生率居高不下。
中国3亿高血压患者，预计有近2亿为H 型。
这项研究为更加经济、安全、有效开展脑卒中预防提供了关键科学证据，甚至可能影响相关卫生政策的制定。
JACC：叶酸能把中风风险再降7...
JACC：叶酸能把中风风险再降7...最近开始健康饮食的奇点糕觉得，这个世界简直到处都是不怀好意的诱惑……有的时候看到美食图片（肉肉肉肉肉），不自觉的就吞个口水。
不过一想到健康饮食的各种好处，尤其是已经减掉的十来斤体重，稍有动摇的决心马上又坚定了起来……毕竟血压有点高，管管嘴真的很必要。
可这嘴该怎么管呢？如果对高血压患者来说，清淡饮食少油盐已经有些老生常谈，那补充叶酸了解一下？一天一两片叶酸（0.8毫克），就能使中风风险下降21%，这可是2015年登上了《美国医学会杂志》（JAMA），来自中国大型临床试验的权威结果。
而上周的《美国心脏病学会杂志》（JACC）上，主导这项试验的北京大学第一医院团队又发表了后续分析结果，血小板低的高血压患者才是补充叶酸受益最为明显的人群，如果患者的血小板低于218x10^9/L，叶酸补充的风险下降程度可以达到73%[1]，真的是要“一天一片叶酸，中风远离我”的节奏啊！补充叶酸，可不只是限于准妈妈们哦前两天奇点糕介绍桑拿预防中风：多蒸桑拿少中风！长达15年随访显示，蒸桑拿可使中老年人中风风险最多下降61% | 临床大发现时，有不少读者表示，芬兰那么冷的国家多蒸蒸桑拿也很正常，一周4-7次的操作，中国人学不来……确实，既然一方水土养一方人，在疾病预防方面也该讲究个因地制宜。
而与其他国家相比，中国高血压患者有一条特征颇为突出：由于饮食结构、遗传等原因，叶酸水平整体偏低，导致体内的同型半胱氨酸水平升高，而同型半胱氨酸与以中风和冠心病为代表的心脑血管疾病发病有密切关系[2-3]。
中国人讲究吃啥补啥，而比起吃那些花花绿绿不知道靠不靠谱的保健品，补充叶酸不仅性价比高，口服的方法也很安全方便[4]。
不过，虽然中国高血压患者缺叶酸容易中风的事实已经被写进了医学教材，但这年头都讲究个循证医学不是？拿临床试验证据说话才是医者该有的严谨态度。
说到吃保健品，国内外还真是大哥别笑话二哥……中国中风一级预防试验（CSPPT）的设计就源自于此。
补充叶酸降低脑卒中风险
龙源期刊网
补充叶酸降低脑卒中风险
作者：
来源：《大众健康》2007年第08期
尽管人们对叶酸在冠心病防治方面的作用还存在争议，但对其脑血管疾病的防治作用给予肯定。
最近的一项发表在世界权威医学期刊《柳叶刀》杂志的汇总研究证实，补充叶酸可有效降低人类脑卒中发生的风险。
对既往无脑卒中病史的人效果更为明显。
Hcy水平升高——心脑血管疾病发生的重要危险因素
心脑血管疾病是世界范围内的重大公共卫生问题。
据统计。
我国脑血管病年死亡率每10万人口城市和农村分别为138和113人，全国每年死亡超过100万，存活500万～600万，其中75％以上留有不同程度的残疾，造成个人、家庭、社会的沉重负担。
在脑卒中的主要危险因素中，除了高血压等传统危险因素外。
同型半胱氨酸(以下简称Hcy)水平升高作为心脑血管疾病发生的重要独立危险因素。
日益受到重视。
而与高Hcy密切相关的低叶酸血症以及补充叶酸用于治疗高Hcy血症的相关研究也正引起人们的关注。
叶酸是一种存在于绿色蔬菜中的B族维生素
叶酸是一种存在于绿色蔬菜中的B族维生素，它对人体的重要营养作用早在1948年即已得到证实，缺乏叶酸可引起巨幼细胞性贫血。
叶酸对孕妇尤其重要，如在怀孕头3个月内缺乏叶酸，可导致胎儿神经管发育缺陷。
叶酸还具有抗肿瘤作用。
既往补充叶酸多用于缺乏叶酸所致的营养性巨细胞性贫血患者和孕产妇。
近年随着科学研究的进展，叶酸在心脑血管疾病防治方面的作用正越来越受到人们的重视。
补充叶酸可降低脑卒中的发生风险。
中国脑卒中一级预防研究(CSPPT)解读
治疗H型高血压，精准防控脑卒中——中国脑卒中一级预防研究（CSPPT）解读美国当地时间3月15日上午11:20，我国著名心血管病专家、北京大学第一医院霍勇教授在美国心脏病学会年会（ACC 2015）上，首次正式对外公布中国脑卒中一级预防研究（China Stroke Primary Prevention Trial, CSPPT）研究结果，并于JAMA杂志同步在线发表。
CSPPT研究是世界上首次针对高血压患者补充叶酸预防卒中的大规模、随机、对照研究，填补了叶酸预防卒中有效性研究方面的空白。
一、CSPPT研究回顾研究、地点与受试者：中国卒中一级预防试验（CSPPT）是一项随机、双盲临床试验，于2008年5月19日～2013年8月24日在中国江苏和安徽省的32个社区进行，共纳入了20,702名无卒中或心肌梗死史的成年高血压患者。
干预：合格的受试者根据亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因型（CC、CT和TT）进行分层后，随机、双盲、双盲每日服用内含10 mg依那普利和0.8 mg叶酸的单片复方制——依那普利叶酸片（n =10348），或者单纯10mg依那普利片（n=10354）。
主要终点和指标：主要终点为首发脑卒中。
次要终点包括首发缺血性脑卒中；首发出血性卒中；心肌梗死；包括心血管死亡、心肌梗死、卒中的心血管事件复合终点以及全因死亡。
入组和进入随机治疗期标准：45～75岁（含）的原发性高血压患者；MTHFR C677T 基因型分组；导入期对依那普利耐受良好，依从性良好。
二、临床价值解读通过对各终点事件的比较，不难发现，依那普利叶酸片对于对缺血性卒中的预防作用最强；与大剂量他汀增加出血性卒中风险相反，依那普利叶酸片可轻微降低（或不增加）出血性卒中风险；而使全因死亡降低6％。
因此，从CSPPT研究中可得出以下结论：1. 依那普利叶酸片预防脑卒中的疗效显著优于单纯的依那普利；2. 以依那普利叶酸片为基础的治疗方案较单纯降压更显著降低首发脑卒中风险21％；3. 在男性、低叶酸水平、高同型半胱氨酸水平的患者中，依那普利叶酸片的疗效更为突出。
叶酸联合降压药，防H型高血压脑卒中
家庭医药 2017.0222预防与治疗·心脑血管及糖尿病叶酸联合降压药，防H型高血压脑卒中□湖北省荆州市第二人民医院主任医师 罗光荣王女士55岁，平时饮食偏咸，又不爱吃蔬菜瓜果，发现血压升高11年。
平时，她每天服1片降压“0”号，1年前，她发现左侧肢体活动不灵，去医院就诊，CT诊断为“脑梗死（右）”，经治疗逐步恢复。
半年前，她再次发生脑梗死，左侧肢体至今麻木，肌力未完全恢复。
经医生检查，她的空腹血浆同型半胱氨酸（HCY）＞20微摩尔/升（正常人＜10微摩尔/升），血清叶酸低于正常水平。
医生告诉王女士：你有高同型半胱氨酸血症，患的是H型高血压，需要补充叶酸。
同型半胱氨酸是人体细胞蛋氨酸代谢过程中的中间产物，蛋氨酸代谢涉及叶酸，当叶酸缺乏，蛋氨酸通路受阻，会导致同型半胱氨酸升高。
健康成人血浆同型半胱氨酸水平5～10微摩尔/升，如果同型半胱氨酸＞10微摩尔/升，则为高同型半胱氨酸血症。
高血压伴高同型半胱氨酸血症称为H型高血压。
在我国原发性高血压患者中，大多数患者都属于H型高血压。
据调查，目前H 型高血压在我国高血压人群中高达70%以上。
同型半胱氨酸升高会增大卒中风险同型半胱氨酸在人体血液中的含量超过一定浓度，就会对血管内皮细胞产生毒性作用，可引起血管平滑肌细胞增生和迁移，血小板聚集，使血栓形成，动脉粥样硬化发生。
流行病学研究表明，同型半胱氨酸每升高5微摩尔/升，脑卒中增加59%。
H型高血压发生脑卒中的风险较单纯高血压患者高出约5倍，较正常人高出25～30倍。
高血压与同型半胱氨酸升高二者在导致脑中风的发生上有协同作用，当两者同时存在，就能够让3/4的高血压患者脑卒中发生风险增加12倍，这就使得我国成为脑卒中的高发大国。
叶酸低则同型半胱氨酸高叶酸在体内生物活性形式是四氢叶酸。
四氢叶酸在体内经还原和转甲基变成5-甲基四氢叶酸，也即血浆叶酸存在的主要形式。
然后，5-甲基四氢叶酸在维生素B 12协同下，将甲基转给同型半胱氨酸生成蛋氨酸。
CSPPT-叶酸对成人高血压患者预防脑卒中的疗效
叶酸对成人高血压患者预防脑卒中的疗效试验意义：由于数据的限制性，叶酸对脑卒中一级预防的效果仍有不确定因素的存在。
试验目的：验证---依那普利与叶酸联合治疗比单独使用依那普利能更有效降低中国成人高血压患者初发脑卒中的风险。
实验设计及样本人群：中国脑卒中一级预防实验，从2008年5月19日开始至2013年8月24日结束，历时5年3个月，遵循随机、双盲原则，其涉及江苏、安徽两省内32个社区，参与者共有20702位（均有高血压病史，但无中风和心肌梗死病史）。
试验设计：符合纳入条件的参与者通过MTHFR C677T 基因型筛选后，随机分为依那普利10mg+叶酸0.8mg组合片联合治疗组（10348人），依那普利10mg片剂单独治疗组（10354人）。
试验主要计量转归事件：主要转归为“初发中风”，次要转归为“初发缺血性脑卒中”、“初发出血性脑卒中”、“心肌梗死”、“复合心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中）”及“全因死亡”。
试验结果：4年半的持续性治疗显示：与依那普利单独组相比，依那普利和叶酸联合治疗组显著降低了“初发脑卒中”（2.7％联合组VS3.4％单独组; HR，0.79; 95％CI，0.68-0.93）、“初发缺血性中风”（2.2％联合组VS 2.8％单独组; HR，0.76; 95％CI，0.64-0.91）和“复合心血管事件”（3.1％联合组VS 3.9％单独组; HR，0.80; 95％CI，0.69-0.92）的发生风险。
但两组间“初发出血性脑卒中”（HR，0.93; 95％CI，0.65-1.34）、“心肌梗死”（HR，1.04; 95％CI，0.60-1.82）以及“全因死亡”（HR，0.94; 95％CI，0.81- 1.10）的发生风险无明显差异。
同时，不良事件的频率在2个治疗组之间也没有显著差异。
）试验结论：在无脑卒中和心肌梗死病史的成人高血压患者中，与单独使用依那普利相比，依那普利+叶酸联合治疗更能有效的降低脑卒中初发的风险。
叶酸与脑卒中一级预防
叶酸与脑卒中一级预防高同型半胱氨酸（Hcy）血症与国人心脑血管疾病，特别是“不同寻常”的脑卒中高发有着显著关联。
近日，北京大学人民医院张宁玲教授介绍了其中最新的中国脑卒中一级预防研究（CSPPT研究）结果。
作者：郭雪梅CSPPT研究背景1995年，霍勇教授等人开展的人群队列研究发现，高同型半胱氨酸（Hcy）血症与中国心脑血管疾病有着显著的相关性。
进一步研究显示，高血压合并高同型半胱氨酸血症的双重危险因素，显著增加中国人群的脑卒中事件。
在这部分人群中，如果同时存在亚甲基四氧叶酸还原酶（MTHFR）C677T基因多态性位点TT基因型，会进一步放大罹患心脑血管疾病及脑卒中的风险。
叶酸缺乏是Hcy升高的重要因素。
由于叶酸减少，使外源性叶酸缺乏不能有效转运，导致Hcy增高。
此外，MTHFR C677T TT基因型携带者，MTHFR对热的不稳定性增加、酶催化活性下降，使Hcy向蛋氨酸转化受阻，将进一步增加体内Hcy蓄积。
中国是一个“低叶酸”的国家，尤其是在我国北方地区，叶酸的缺乏率高达67.1%。
此外，我国23.1%的人携带上述TT基因型。
那么，补充叶酸，能否从源头上纠正高Hcy，预防脑卒中发生？为此，霍勇教授领导团队启动了中国脑卒中一级预防研究（CSPPT研究）。
CSPPT设计特色CSPPT共纳入了20702名无卒中或心肌梗死史的45～75岁的原发性高血压患者，进行了长达5年的随访。
所有患者先用依那普利进行三周预治疗，并接受基因型检测（MTHFR C677TCC、CT和TT3种基因型）。
随后，患者随机、双盲分成两组：单纯依那普利治疗组和“依那普利10 mg+叶酸0.8 mg”合剂组。
前者每日仅服用10 mg依那普利，入组10354例患者；后者每日服用10 mg依那普利和0.8 mg叶酸的复方制剂，入组10348例患者。
研究以首发脑卒中为主要终点，以首发缺血性脑卒中、首发出血性卒中、心肌梗死、心血管死亡、心肌梗死、卒中的心血管事件复合终点及全因死亡为次要终点。
叶酸对高龄_H_型高血压患者同型半胱氨酸及卒中发生率的影响_陆咏
实用医学杂志2012年第28卷第19期目前，我国卒中人群的发病率和病死率高于国际平均水平，因此我国心血管病预防的重点是预防卒中［1］。
“H ”型高血压被定义为伴高同型半胱氨酸（Hcy ）血症（≥12μmmol ／L ）的原发性高血压［2］。
研解除肩部肌及血管痉挛，从而达到改善局部血流量，促使炎症的恢复和消除局部疼痛的目的。
本研究证明肩峰下滑囊注射联合肩胛上神经阻滞对于肩周炎的治疗能取得良好的治疗效果。
目前治疗肩周炎的方法很多，如理疗、封闭、中药、针灸、推拿按摩、激光等等［6－8］，但疗效都不是十分的确切。
本研究结果显示超声治疗对比传统治疗方法，不仅明显缓解肩周炎患者的疼痛，而且在治疗时间上明显缩短。
既往本病多凭临床症状和体征诊断及治疗，随着高分辨超声的出现，超声对软组织细微结构的显示为肩周炎提供了有效的超声影像诊断依据［3］。
研究发现，超声对肩周炎腱鞘、滑囊的炎症特别敏感，表现为腱鞘、滑囊的局部积液；各种肌腱的病变在超声图像上亦能较清晰地反映出来，如肌腱的急性损伤表现为肌腱局部回声减低且紊乱，而慢性炎症或损伤常表现为回声增强增粗，可伴有钙化灶；并随着年龄的增大，肌腱等组织回声强度有所增强。
超声治疗具有诊断明确、操作简单、疗效确切等优点，得到了医生和患者一致认可，目前被认为是一种非常有前景的治疗方法［9］。
早期注射激素可以减轻滑膜炎症，缩短疾病的自然病程，并在疗效上有剂量依赖性［10］，早期的超声诊断及治疗能获得较为理想的疗效，本研究也加以证实。
术后积极合理的功能锻炼也十分必要，它能改善局部血运，促进炎性介质吸收，减少组织再次粘连的发生，帮助萎缩肌肉恢复，是增强疗效和巩固疗效的有力手段。
4参考文献Bunker T D ，Anthony P P．The pathology of frozen shoulder．A Dupuytren-like disease ［J ］．J Bone Joint Surg Br ，1995，77（5）：677－683．国家中医药管理局．中医病症诊断疗效标准［S ］．南京：南京大学出版社，1994：186．Beggs I．Shoulder ultrasound ［J ］．Semin Ultrasound CT MR ，2011，32（2）：101－113．傅先水，张卫光．肌骨关节系统超声检查规范［M ］．北京：人民军医出版社，2008：12－13．Constant C R ，Murley A H．A clinical method of functionaassessment of the shoulder ［J ］．Clin Orthop Relat Res ，1987，（222）：160－164．马世颖．肌间沟臂丛神经阻滞下手法松解与液压扩张联合治疗肩周炎［J ］．实用医学杂志，2005，21（18）：2080．孙平，黄冰，周煦燕，等．肌间沟臂丛神经阻滞下手法松解治疗老年肩周炎［J ］．实用医学杂志，2005，21（22）：2541．卢民．椎旁阻滞术用于重症肩周炎的椎板治疗［J ］．实用医学杂志，2006，22（1）：15．Meislin R J ，Sperling J W ，Stitik T P．Persistent shoulder pain ：epidemiology ，pathophysiology and diagnosis ［J ］．Am J Orthop ，2005，34（12）：5－9．De Jong B A ，Dahmen R ，Hogeweg J A ，et al．Intra-articulartriamcinolone acetonide injection inpatients with capsulitis of the shoulder ：A comparative study of two dose regimes ［J ］．Clin Rehab ，1998，12（3）：211－215．（收稿：2012－05－16编辑：张倩）［1］［2］［3］［4］［5］［6］［7］［8］［9］［10］doi ：10．3969／j．issn．1006-5725.2012.19．027基金项目：上海市虹口区卫生局科研基金项目（编号：虹卫0904－04）作者单位：200081上海第一人民医院分院叶酸对高龄“H ”型高血压患者同型半胱氨酸及卒中发生率的影响陆咏沈宇唐勇摘要目的：评价叶酸治疗在高龄“H ”型高血压患者中对血浆同型半胱氨酸（Hcy ）及卒中发生率的影响。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
叶酸对成人高血压患者预防脑卒中的疗效试验意义：由于数据的限制性，叶酸对脑卒中一级预防的效果仍有不确定因素的存在。
试验目的：验证---依那普利与叶酸联合治疗比单独使用依那普利能更有效降低中国成人高血压患者初发脑卒中的风险。
实验设计及样本人群：中国脑卒中一级预防实验，从2008年5月19日开始至2013年8月24日结束，历时5年3个月，遵循随机、双盲原则，其涉及江苏、安徽两省内32个社区，参与者共有20702位（均有高血压病史，但无中风和心肌梗死病史）。
试验设计：符合纳入条件的参与者通过MTHFR C677T 基因型筛选后，随机分为依那普利10mg+叶酸0.8mg组合片联合治疗组（10348人），依那普利10mg片剂单独治疗组（10354人）。
试验主要计量转归事件：主要转归为“初发中风”，次要转归为“初发缺血性脑卒中”、“初发出血性脑卒中”、“心肌梗死”、“复合心血管事件（包括心血管死亡、心肌梗死、脑卒中）”及“全因死亡”。
试验结果：4年半的持续性治疗显示：与依那普利单独组相比，依那普利和叶酸联合治疗组显著降低了“初发脑卒中”（2.7％联合组VS3.4％单独组; HR，0.79; 95％CI，0.68-0.93）、“初发缺血性中风”（2.2％联合组VS 2.8％单独组; HR，0.76; 95％CI，0.64-0.91）和“复合心血管事件”（3.1％联合组VS 3.9％单独组; HR，0.80; 95％CI，0.69-0.92）的发生风险。
但两组间“初发出血性脑卒中”（HR，0.93; 95％CI，0.65-1.34）、“心肌梗死”（HR，1.04; 95％CI，0.60-1.82）以及“全因死亡”（HR，0.94; 95％CI，0.81- 1.10）的发生风险无明显差异。
同时，不良事件的频率在2个治疗组之间也没有显著差异。
）试验结论：在无脑卒中和心肌梗死病史的成人高血压患者中，与单独使用依那普利相比，依那普利+叶酸联合治疗更能有效的降低脑卒中初发的风险。
这些研究结果与高血压或低基线叶酸水平的成年人使用叶酸的好处是一致的。
调查研究脑卒中目前高居中国国民死亡原因的第一位，同时是全球第二大死因。
一级预防对于77%的脑卒中患者来说是首要事件，2但由于数据的不完善及调查的限制性，叶酸在脑卒中一级预防中的具体作用仍然有不明确的部分。
尽管一些临床试验研究及META分析明确表明叶酸能够降低脑卒中的风险，6、8、13但是大多数的相关的二级预防随机试验并没有验证叶酸补充剂有有效预防心血管疾病的作用4-12这就提出了一个可能性，即叶酸对脑卒中的预防作用比心血管疾病更有效，但是前期的所有试验没有一个研究涉及叶酸对初发脑卒中转归的意义。
而且，一个随机试验的META分析还证明过叶酸在降低脑卒中发生风险方面存在天花板效应（约0.8mg/d）。
14此外，大多数相关的临床试验都是在高叶酸摄入的地区进行的，因为存在天花板效应，所以这些试验也许不能很有效的验明叶酸的积极效益。
四氢叶酸还原酶是调节叶酸代谢的最主要的酶。
四氢叶酸还原酶基因C677T的多态性导致酶活性降低，从而导致了叶酸水平的降低。
大量遗传研究和临床试验的META分析显示MTHFR C677T基因变异对卒中风险的影响可能被体内叶酸状态而变化。
综上所诉，叶酸在脑卒中一级/二级预防中的功效受个人因素、叶酸基线水平、C677T基因多样性的影响。
中国脑卒中初发试验表明：对于成人高血压患者，依那普利+叶酸联合治疗比单独使用依那普利能更有效降低脑卒中初发风险。
方法研究监督本研究经中国合肥安徽医科大学生物医学研究所伦理委员会批准（(FWA assurance number FWA00001263）。
所有参与者均已签署知情同意书。
实验方案和数据分析规划详见补充1。
此试验设计在学术指导委员会和执行委员会的监督下完成。
所有的转归事件，包括主要转归和次要转归，都有其独立的断点审判，而且审判者均不知道自己所裁定的研究组。
一个独立的数据和安全监测委员会(DSMB)临时性的对数据分析的安全性和有效性进行监督。
试验完成后，数据库立即锁定，在写作组整理出首稿之后所有作者再相继修订。
参与者纳入的参与者为45-75岁之间的高血压患者（收缩压≥140mmHg 或舒张压≥90mmHg）或正在进行抗高血压药物治疗的患者者，无性别限制。
主要的排除标准包括已诊断有脑卒中、心肌梗死（MI）、心脏衰竭、冠状动脉血运重建或先天性心脏病病史者（详见补充1）。
试验设计CSPPT是一个多社区、随机、双盲的临床研究试验，其从2008年5月19日始至2013年8月24日止，涉及江苏，安徽两省32个社区，并在每省设置一个研究协调中心。
该试验由3个阶段组成，即：1、筛选和招募；2、3周的磨合治疗期；3、5年的随机治疗期。
筛选和招聘在筛选阶段，每个参与者均要进行体检并完成一份关于生活方式、疾病史和服药史的问卷调查。
MTHFR C677T基因多态性的分型也在此阶段完成。
磨合治疗期通过上述纳入和排除标准，甄选出所有符合条件的参与者，并要求口服3周依那普利（10mg/日）。
依从性良好、对依那普利无过敏反应者均纳入下一阶段。
随机化治疗期进入此阶段的参与者通过MTHFR C677T的基因型（CC，CT，或TT）进行分层，并以1：1的比例随机分配到两组：1、含10mg依那普利和0.8毫克叶酸的单片药剂（依那普利-叶酸联合治疗组）；2、仅含10mg依那普利的单片药剂（依那普利组）（图1）。
这两种类型的片剂由同一胶囊包装，其外观、大小、颜色、口味均相同。
随机化是由4组随机表方法集中执行：1是一个随机的药品编码和处理分配，其它3个是MTHFR C677T基因型（CC，CT，或TT）–特定的随机序列并规定区间大小为4。
所有研究者和参与者均不知道随机化处理和任务分配明细。
试验期间，可同时使用的其它抗高血压药（主要是钙通道阻滞剂或利尿剂），但不能使用B族维生素。
随访每3个月随访一次。
每次随访由训练有素的科研人员和医生完成，内容包括：生命体征、研究药物依从性、合并用药、不良事件以及可能的终点事件的记录。
实验室检测MTHFR C677T（rs1801133）的多态性通过ABI Prism 7900HT 序列检测系统使用TaqMan探针法进行检测（Life Technologies），且重复实验的一致率为99.4％。
在实验室使用免疫荧光测定法（新工业）测量血清叶酸和维生素B 12的基线水平及退出随访水平。
使用自动临床分析仪（Beckman Coulter公司）测量血清同型半胱氨酸、空腹血脂和血糖的基线水平及退出随访水平。
该数据在广州南方医院国家临床肾病研究中心的核心实验室内测量完成。
结果评价关于定义和事件裁决的更多详细信息可参见补充1，简单地说，主要转归是初发的非致死性或致死性卒中（缺血性或出血），不包括蛛网膜下腔出血和无症状卒中。
所有疑似卒中的病例包括医疗记录、影像数据以及事件报表的原始数据均提交给审判委员会做进一步查证。
次要转归包括复合心血管事件（心血管死亡，心肌梗死和卒中）、初发性缺血性脑卒中（致死性和非致死性）、初发性出血性中风（致死性和非致死性）、MI 和全因死亡。
心肌梗死需要满足以下条件之一：1、缺血症状；2、心肌损伤相对应的心电图改变。
心血管死亡包括心脏猝死（心肌梗塞；心脏衰竭；脑卒中；心血管或侵入性操作）、心脑血管出血性疾病和其他已知的血管疾病性原因。
全因死亡包括所有致死性原因。
死亡的确立必须有由医院或调查员家访所得的死亡证明。
安全转归包括所有报告的不良事件、任何药物相关的不良事件、任何严重不良事件、不良事件导致停药和有临床意义的异常的实验室检查结果。
在探索分析中，我们进一步研究基线血清叶酸水平的修正效应（以四分位数）和MTHFR C677T基因型与叶酸两者之间对主要转归的治疗效果的相互作用。
统计分析基于大量的流行病学研究，年龄在45岁〜75岁之间的中国成人高血压患者脑卒中的年发病率约为1.0％。
16因为考虑到进入试验的参与者会有更好的血压管理，所以我们假设依那普利组脑卒中的年发病率为0.7％。
我们从前期8个随机试验的META分析中评估出服用叶酸补充剂的患者其脑卒中的风险比（HR）约为0.82。
某些区域不食用叶酸强化谷物，在这些区域的亚组中脑卒中的风险比约为0.75，我们的CSPPT参与者则就来自这些区域。
但是为了保守起见，我们假设5年随访中的风险比为0.80 （5%的I型错误率）；因此，试验将需要20 337的样本量。
所以在这项试验中20 702的样本量足够充分解决首要研究的试验假设。
临时有效性分析仅集中在主要转归，而the O’Brien-Fleming alpha支出函数用于定义统计显着性的边界。
17只有DSMB（数据安全监督委员）成员可访问中期分析的结果。
在出现下列情况之一时DSMB可能会建议终止试验：1、2个治疗组之间存在显著的疗效差异; 2、依那普利-叶酸组存在更大的风险收益比; 3、在合理的时间段内，试验成功的可能性很低（如，患者低治疗依从性、转归事件低发病率）。
意向性治疗原则组（ITT）包括随机接受治疗的所有参与者，其用于主要疗效分析。
符合方案集分析组由与协议无重大偏差并且在试验结束后整体治疗依从率≥70％的所有参与者组成，且主要用于主要转归的的敏感性分析。
安全组由ITT组的参与者组成，除未服用任何研究药物或没有随访记录的人员外。
如果某次服用药片片数的数据缺失，但最后访问的数据是可用，那么丢失的数据则通过最后的总结向前推测进行填补；否则，输入的数字是0。
对于其他所有变量，丢失的数据被视为失去其有效性和安全性分析的价值。
因为缺失数据相较较少，我们并不希望缺失的数据会显著影响主要转归的试验结果。
为了检验主要假设，主要转归的疗效分析将遵循ITT原则。
转归事件的效能指数为从随机化分组到出现感兴趣的首次事件的时间。
依那普利-叶酸联合治疗组和依那普利单独治疗组的累计发生率分别采用Kaplan-Meier法进行估算。
原始和调整后的的HR及95％的置信区间由Cox比例风险回归模型进行估计。
考虑到前面主要转归的中期疗效分析结果（见补充1统计分析计划），最后的分析中使用未经调整的双尾P <0.048作为主要转归疗效分析的有意义的截止点。
同时，主要转归还进行了两项敏感性分析。
第一个敏感性分析是评估符合方案集的风险值。
第二敏感性分析涉及复合转归（其包括主要成果和全因死亡）。
这一分析的主要目的是为了处理两个治疗组之间的其他死亡原因所带来潜存的差异竞争风险（differential competing risks）。
一种类似的方法同时也应用于所有次要转归的疗效分析，但它们以未经调整的双尾P <0.05作为标准。