细胞周期调控的研究进展(精)
细胞周期调控和凋亡机制研究
细胞周期调控和凋亡机制研究细胞是构成生命的基本单位，生命的延续依赖于细胞不断地分裂、增殖和死亡。
这背后的调控机制非常复杂，其中包括细胞周期调控和凋亡机制的调控。
细胞周期调控是指细胞在分裂时经历复制、分裂和细胞间期三个阶段的过程，凋亡机制则是保持人体内正常细胞数量和功能的重要手段。
一、细胞周期调控细胞周期调控是指对细胞周期各个阶段的进程进行调节和控制的一系列细胞生物学过程。
它的调控机制主要包括细胞周期蛋白和细胞周期因子，具体为：1. 细胞周期蛋白：细胞周期蛋白是指涉及细胞进程的蛋白质分子，包括四种主要细胞周期蛋白（CDK1、CDK2、CDK4和CDK6）和它们的调节亚基。
这些蛋白在整个生长周期的不同时期发挥着不同的生物学功能，同时还能与许多其他类型的蛋白质相互作用产生一系列复杂网络，促进或抑制细胞周期的进程。
例如，CDK1与一种叫CyclinB1的蛋白结合，在进入细胞分裂阶段时发挥主要作用。
2. 细胞周期因子：除了细胞周期蛋白以外，还有一些细胞周期因子也起到了调控细胞周期的作用。
其中最重要的因子是锁定蛋白（CKI），它通过抑制CDK的活性来控制重要的转化点。
CKI一般有两种类型：CDK抑制性蛋白和CDK细胞周期蛋白相互作用蛋白，它们一般在整个生长周期的不同时期表达，以确保细胞的合适调节。
3. 转录因子：除细胞周期蛋白和细胞周期因子外，转录因子也是细胞周期的重要调控因素。
它们能够启动或抑制某些基因的转录，从而对细胞周期中某些关键基因的表达及蛋白活性进行调节。
这些转录因子分布在细胞核和胞浆中，能够对RTK（受体酪氨酸激酶）和RAS等信号通路起到重要作用。
二、凋亡机制凋亡是大多数生物体中依然存在的被控制性的自我死亡，它严格执行短暂的细胞信号网络来产生具有凋亡特征的细胞死亡。
具体来说，凋亡机制主要包括内质网应激、线粒体损伤和细胞膜受体等过程。
1. 内质网应激：内质网应激是细胞周期中引起细胞凋亡的原因之一。
细胞周期的调控(cell cyclins)
2020/6/30
MPF、Cdc和 Cyclin的关系
•1988年M. J. Lohka 纯化了爪蟾 的MPF，经鉴定由 32KD和45KD两种蛋 白组成，二者结合 可使多种蛋白质磷 酸化。
2020/6/30
MPF的生化成分：含有两个亚单位 MPF =Cdc2+cyclin （催化亚单位+调节亚单位）
2020/6/30
•后来Paul Nurse（1990）进一步的实验证明P32 实际上是Cdc2的同源物，而P45是cyclinB的同源 物，从而将细胞周期三个领域的研究联系在一起 。 •即MPF是由cyclin和CDC基因编码的依赖于 cyclin的蛋白激酶(cyclin-dependent kinase， CDK)，
Cyclin D* CDK4 、6 Cyclin 1(CDC28) Cln 1、2 CDK1(CDC28) Clb 5、6 CDK1(CDC28)
M-CDK
Cyclin B CDK1(CDC2) Clb 1-4 CDK1(CDC28)
• *包括D1-3，各亚型cyclin D在不同细胞中的表达量 不同，但具有相同的功效。
其产物分别为p34cdc2 （G2/M）、 p34cdc28（G2/S或G2/M）
2020w/6e/30el和cdc25分别表现为抑制和促进CDC2的活性。
Fission yeast （裂殖酵母）
2020/6/30
budding yeast （芽殖酵母）
2020/6/30
Cdc 25 & Wee1 mutant
2020/6/30
2020/6/30
四、CDK激酶和CDK激酶抑制剂
细胞周期的调控和机制
细胞周期的调控和机制细胞周期是指细胞从一个分裂到下一个分裂所需的时间，通常分为四个连续的阶段：G1期、S期、G2期和M期。
细胞需要在周期内进行不同的生化环节，以完成DNA复制、有丝分裂和细胞分裂等过程。
细胞周期的调控是非常复杂的，需要多种蛋白质和信号分子协同作用。
本文将介绍细胞周期的调控和机制。
一、G1期G1期是细胞周期的起始阶段，它主要涉及细胞准备进入S期的各种生化过程。
在G1期，细胞们需要增加细胞体积、合成DNA蛋白和酶，以及积累RNA和核酸。
细胞周期各个阶段的最初调节点都藏在G1期。
在G1期，细胞周期信号依赖蛋白质（CDK）激酶复合物以及这些激酶的负调节因子CDK抑制剂（CKI）协同作用，对细胞周期的开始和停止进行控制。
CDK需要结合CYCLIN才能活化，而CKI则可以将CDK的活化降低或阻止其活化。
细胞周期开始时，CDK/cyclin复合物被激活，进而促进S期的开始。
二、S期S期是DNA复制阶段，细胞需要将自己的DNA完整地复制一遍。
S期的重要性在于，如果某个部分的DNA出现了问题，新的细胞将携带错误的DNA或丢失DNA，从而导致遗传性疾病或癌症等问题。
S期的开始也取决于CDK/cyclin复合物，它们调节复制细胞核DNA所必需的蛋白质。
在S期中，CDK/cyclin复合物首先调节DNA预复制复合物（pre-RC）企图形成，以防止DNA的重复复制。
三、G2期G2期是S期之后的准备阶段，细胞准备开始有丝分裂。
在G2期，细胞生长，积累酶和适当的储备物质，如ATP、蛋白质和核酸。
与G1期相似，CDK/cyclin复合物在G2期中持续活化。
四、M期M期包括三个连续的子阶段：前期、中期和后期。
在前期，染色体准备分裂，核仁被分解，并形成一个临时的中心体，该中心体以后会成为纺锤体。
中期是有丝分裂的最重要的阶段之一，此时染色体分离，并向炒锅相对的核帆运动。
最后，在后期，染色体被完全分离，并形成两个新的细胞核。
细胞周期的调控和细胞增殖
细胞周期的调控和细胞增殖细胞周期是细胞生命周期中的一个重要阶段，通过严密调控确保细胞按照一定的顺序进行有序的DNA复制和细胞分裂。
细胞周期的调控主要包括细胞周期检查点、细胞周期调控因子及其调控网络的作用等方面。
一、细胞周期检查点细胞周期检查点是细胞在特定时期对其自身状态的监测点，主要有G1/S检查点、G2/M检查点和M检查点。
这些检查点的功能在于确保细胞在细胞周期的不同阶段保持稳定和正确的进行。
1. G1/S检查点G1/S检查点位于细胞周期的G1期和S期之间，主要监测细胞的DNA是否完整以及是否有足够的生物小分子供应，这是控制是否进入DNA复制的关键检查点。
如果细胞通过检查，则进入S期进行DNA 复制，否则进入G0期停滞。
2. G2/M检查点G2/M检查点位于细胞周期的G2期和M期之间，主要监测细胞DNA复制是否正确完成以及是否有DNA损伤。
只有当细胞通过这一检查点时，才能进入有丝分裂的M期。
3. M检查点M检查点位于细胞分裂的中期，主要监测染色体是否正确连接到纺锤体上，并确保该连接是稳定的。
只有当细胞通过这一检查点时，才能完成有丝分裂，将染色体均匀地分配给两个子细胞。
二、细胞周期调控因子及其调控网络细胞周期调控因子主要包括Cyclins和Cyclin-dependent kinases (CDKs)。
Cyclins与CDKs形成复合物，通过磷酸化作用来调控细胞周期的不同阶段。
1. CyclinsCyclins是调控细胞周期的关键调节蛋白，其数量在不同的细胞周期阶段发生变化。
不同类型的Cyclins与特定的CDKs形成复合物，起到调控细胞周期的作用。
2. CDKsCDKs是Cyclin-dependent kinases的缩写，是一类酶的家族。
它们与Cyclins结合形成复合物，通过磷酸化调控细胞周期的不同阶段。
CDKs活性的变化在细胞周期的不同阶段发生，由Cyclins的表达调控。
3. 细胞周期调控网络细胞周期调控网络是由各类细胞周期调控因子组成的复杂网络。
细胞周期调控蛋白MPF的研究
与cdc2类似的CDK蛋白分子图解
细胞中还具有细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子 （CDK inhibitor，CDKI）对细胞周期起负调控作用，目前 发现的CDKI分为两大家族：
①Ink4(Inhibitor of cdk 4)，如:P16ink4a、P15ink4b、 P18ink4c、P19ink4d，特异性抑制cdk4·cyclin D1、 cdk6·cyclin D1复合物。
②CIP/Kip(Kinase inhibition protein)：包括P21cip/waf1 (cyclin inhibition protein 1)、P27kip1(kinase inhibition protein 1)、P57kip2等，能抑制大多数CDK的激酶活性， P21cip/waf1还能与DNA聚合酶δ的辅助因子PCNA （proliferating cell nuclear antigen）结合，直接抑制 DNA的合成。
2. MPF可以催化核纤层蛋白（lamin）磷酸化，导 致核纤层解体。
3. MPF能使necleolin(核仁蛋白)磷酸化，可能对于M 期核仁分解以及染色体凝集有重要作用。
4. MPF能使一些原癌基因蛋白产物发生磷酸化，由 此产生一系列深远的与细胞分裂有关的生物学效应。 如使c-myc 基因产物磷酸化，可能降低这些蛋白在M 期与DNA的结合能力，利于染色体凝集。此外，还 能使P53、P105 RB等蛋白磷酸化，产生一系列有关 的生理效应。
2 蛋白质的合成与降解 P34cdc2蛋白在细胞周期中的含量相对稳
定．而周期蛋白B的含量则呈现周期性变化。 p34cdc2蛋白只有与周期蛋白B结合后才有可能 表现出激酶活性。因而，P34cdc2激酶活性首先 依赖于周期蛋白B含量的积累。细胞周期运转 到分裂中期后，M期周期蛋白A和B将迅速降解， P34cdc2激酶活性丧失。周期蛋白A和B的降解 是通过泛素化途径(ubiquitina-tion pathway)来 实现的。
细胞的细胞周期调控与细胞增殖机制
细胞的细胞周期调控与细胞增殖机制细胞是构成生物体的基本单位，其生命周期主要包括两个阶段：有丝分裂和间期。
细胞生命周期的调控对于维持正常的细胞增殖和生物体的生长发育至关重要。
在这篇文章中，我将详细介绍细胞的细胞周期调控与细胞增殖机制。
一、细胞周期调控细胞周期是指从细胞一次分裂到下一次分裂的过程。
它由四个不同的阶段组成：G1期（第一生长期）、S期（DNA合成期）、G2期（第二生长期）和M期（有丝分裂期）。
为了确保细胞周期的准确进行，细胞周期调控机制起着关键作用。
1.细胞周期调控蛋白细胞周期调控蛋白是控制细胞周期的关键分子。
其中，细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和细胞周期蛋白（Cyclin）的相互作用是细胞周期的核心调控机制。
在不同的细胞周期阶段，不同的Cyclin与CDK结合形成活性复合物，进而调节细胞周期的进行。
2.细胞周期检查点细胞周期检查点是一种控制细胞周期进行的关键机制。
细胞周期检查点主要包括G1检查点、G2检查点和M检查点。
这些检查点可以检测细胞是否准备好进入下一个细胞周期阶段，如果存在DNA损伤或其他异常情况，检查点将阻止细胞进入下一个阶段，以保护细胞免受进一步的损害。
只有在问题得到解决后，细胞才能继续进行细胞周期。
二、细胞增殖机制细胞增殖是指细胞数量的增加。
细胞增殖机制包括有丝分裂和无丝分裂两种方式。
1.有丝分裂有丝分裂是一种细胞分裂方式，通过一系列复杂的步骤完成。
有丝分裂包括纺锤体形成、染色体分离、染色体对极体移动和细胞分裂等阶段。
在有丝分裂的过程中，细胞的DNA复制和分配是必须的，确保每个新生细胞都拥有相同的基因组。
2.无丝分裂除了有丝分裂外，细胞还可以通过无丝分裂方式进行增殖。
无丝分裂是一种简单的细胞分裂方式，在原核生物和一些真核细胞中广泛存在。
无丝分裂的过程中，没有明显的纺锤体形成和染色体运动，直接通过分裂鞭毛或裂变完成细胞的增殖。
三、细胞周期调控与细胞增殖的相关疾病细胞周期调控的异常可能导致细胞增殖的紊乱，从而引发一系列与疾病相关的问题。
细胞周期的调控机制
细胞周期的调控机制细胞周期是一个非常复杂的过程，在生物体内起着至关重要的作用。
细胞周期的调控机制包括许多关键的分子和信号通路，它们相互协调，精确控制着细胞的生长、分裂和复制。
本文将深入探讨细胞周期调控的机制。
1. 介绍细胞周期细胞周期是指一个细胞从诞生到分裂再到两个子细胞诞生的整个过程。
它可被分为四个连续的阶段：G1阶段（细胞生长期）、S阶段（DNA复制期）、G2阶段（前期）和M阶段（有丝分裂期），各个阶段之间有特定的调控机制。
2. 细胞周期的调控蛋白细胞周期的调控主要依赖于一系列关键的蛋白分子，包括细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和细胞周期蛋白（Cyclins）。
CDKs是一类酶，与Cyclins结合形成一个复合物，这个复合物调控了细胞周期不同阶段的进程。
不同类型的Cyclins在不同的细胞周期阶段发挥作用，它们与CDKs的活性变化直接相关。
3. 细胞周期的检查点细胞周期的调控还涉及到一系列的检查点，这些检查点起着监测和维持细胞周期正常进行的作用。
其中最为重要的是G1/S检查点、G2/M检查点和M检查点。
在检查点处，细胞会经历一系列的“暂停”和“释放”过程，以确保细胞完成必要的准备工作后再进入下一个阶段。
4. 细胞周期调控的信号通路细胞周期的调控还涉及到多个信号通路，包括细胞外信号通路和细胞内信号通路。
细胞外信号通路主要是通过细胞表面的受体来传递信号，如细胞因子受体。
细胞内信号通路主要是通过细胞内的信号传导分子来介导，如Wnt信号通路和Notch信号通路等。
这些信号通路能够刺激或抑制细胞周期蛋白和相关调控蛋白的表达和活性。
5. 细胞周期的异常与疾病细胞周期的调控失衡与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，细胞周期过快会导致肿瘤细胞的快速生长和扩散；细胞周期的停滞或异常则可能引发某些神经系统疾病和免疫系统疾病等。
因此，深入研究细胞周期的调控机制对于疾病的防治具有重要的意义。
6. 未来的研究方向细胞周期调控机制是一个极其复杂且仍有待研究的领域。
细胞周期调控及其在生物学研究和治疗中的应用
细胞周期调控及其在生物学研究和治疗中的应用细胞是构成生命的最基本单位，每个细胞都要经历一个复杂的生命周期，包括生长、复制、分裂等过程，这个过程被称为细胞周期。
细胞周期的调控非常重要，不仅在生物学研究中有着广泛的应用，也与许多疾病的发生发展密切相关。
本文将从细胞周期的基本原理入手，分析细胞周期调控的机制，以及在生物学研究和治疗中的应用。
细胞周期的基本原理细胞周期可以被分为四个不同的阶段，包括G1期、S期、G2期和M期。
G1期是细胞的生长期，S期是DNA复制期，G2期是细胞准备分裂前的最后一个生长阶段，M期是分裂期。
细胞周期的每个阶段都需要受到严格的调控以确保细胞的正常增长和分裂。
细胞周期调控的机制细胞周期调控的主要机制包括细胞周期蛋白（cyclin）和蛋白激酶（kinase）的相互作用。
这种相互作用控制了细胞在不同阶段的进程，使细胞能够顺利地完成生长和分裂等生命过程。
在细胞周期的早期阶段，细胞周期蛋白被合成并积累，当特定的蛋白激酶结合到细胞周期蛋白上时，它们形成细胞周期蛋白/蛋白激酶复合物，这些复合物就能够促进细胞进入下一阶段。
通过这种方式，细胞周期蛋白和蛋白激酶的合作调控了整个细胞周期的进程。
细胞周期调控在生物学研究中的应用细胞周期调控不仅在细胞分裂过程中发挥着重要的作用，也在许多生物学研究中有着广泛的应用。
比如，在生物学研究中，使用化疗药物可以抑制肿瘤细胞的生长和分裂，这些药物的机理就是通过影响细胞周期调控的机制来达到这个目的。
此外，细胞周期调控的机制也用在了基因编辑技术上。
基因编辑技术可以通过选择性地敲除，插入或替换细胞的DNA，从而使细胞拥有新的特性。
细胞周期调控因为可以控制细胞在不同阶段的进展，因此也在基因编辑技术中发挥着非常重要的作用。
细胞周期调控在治疗中的应用细胞周期调控也在癌症的治疗中有着广泛的应用。
由于肿瘤细胞的分裂速度比正常细胞快，因此，化疗药物可以抑制肿瘤细胞的生长和分裂。
这些药物也可以通过干扰细胞周期调控机制来影响肿瘤细胞的DNA合成过程，从而达到杀死肿瘤细胞的目的。
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细胞周期调控的研究进展高燕,林莉萍,丁健 *(中国科学院上海生命科学研究院药物研究所,国家新药研究重点实验室,中国科学院研究生院,上海 201203摘要 :细胞周期是一种非常复杂和精细的调节过程,有大量调节蛋白参与其中。
此过程的核心是细胞周期依赖性蛋白激酶 (CDKs。
CDKs 的激活又依赖于另一类呈细胞周期特异性或时相性表达的细胞周期蛋白 (cyclins,而 CDKs 调节的关键步骤是细胞周期检查点。
PLKs 是多种细胞周期检查点的主要调节因子, Aurora 蛋白激酶主要在细胞有丝分裂期起作用。
本文就上述因素在细胞周期进程中的作用作一综述。
关键词 :细胞周期;调控;细胞周期检查点中图分类号:Q253文献标识码:AA review: cell cycle regulationGAO Yan, LIN Li-Ping, DING Jian*(State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Shanghai Instituesfor Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences, Graduate School of the ChineseAcademy of Sciences, Shanghai 201203, ChinaAbstract: The cell cycle is a complex and elaborate process involving numerous regulatory proteins as directors.Central to this process are the cyclin-dependent kinases (CDKs, which are activated in a cyclin-dependentmanner at special points of the cell cycle. Cyclin protein levels rise and fall during the cell cycle and in the waythey periodically activate CDKs. Furthermore, the cell cycle checkpoint is also discussed as a key process inthe regulation of CDKs. PLKs are important mediators for various cell cycle checkpoints, while Aurora kinaseshave emerged as essential regulators of cell division. Here, we reviewed the effects of above factors on cellcycle regulation.Key words: cell cycle; regulation; cell cycle checkpoint收稿日期 :2005-01-22; 修回日期 :2005-03-09作者简介 :高燕 (1974— ,女,博士研究生;林莉萍 (1962— ,女,博士,副研究员;丁健 (1953— ,男, 研究员,博士生导师, *通讯作者。
文章编号 :1004-0374(200504-0318-051概述细胞周期是指一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束 , 细胞由一个分裂为两个子细胞。
细胞的分裂由两个连续的过程组成, 即 DNA 复制及染色体的分离。
一个细胞周期包括准备阶段的间期和有丝分裂期 (图 1 。
间期包括 G 1、 S 和 G 2期。
G 1期时,细胞为遗传物质 DNA 的合成作准备,而 DNA的合成是在 S 期完成。
G 2期主要完成蛋白质的合成,为细胞进入有丝分裂期作准备。
有丝分裂期 (M期又分为前期、中期、后期和末期,以完成染色体的凝集,中心粒移至细胞核对立的两极,核仁解体,核膜消失 (前期 ; 纺锤体形成和染色体排列于其间 (中期 ; 姐妹染色单体分开并移向两极 (后期 ; 子核形成和胞质分裂 (末期。
另外, G 1期的319第 4期高燕,等:细胞周期调控的研究进展细胞也可能处于一种静息状态,细胞不生长,也不分化,称之为 G 0期。
2细胞周期蛋白激酶和周期素的作用细胞周期调控的关键因素是细胞周期依赖性蛋白激酶 (cyclin-dependent kinases, CDKs, 属于丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶家族,可在特定的细胞周期被激活,之后磷酸化相应的底物,从而引起后续事件的发生。
此外, CDKs 功能的实现还依赖于另一类蛋白质——细胞周期蛋白,又称为周期素,此类蛋白在不同的细胞周期表达量不同,因而可以时相性地激活 CDKs , 而 CDKs 的时相性激活是细胞周期调控的核心。
与周期素不同的是, CDKs 的蛋白总量在整个细胞周期进程中几乎稳定不变。
除了 CDKs 以外, PLKs (polo-like kinases , PLKs 和 Aurora 激酶对细胞周期的调节成为新近研究的热点。
2.1细胞周期依赖性蛋白激酶 (CDKs的活化目前公认的 CDKs 有 9种,其中只有 5种在细胞周期中是有活性的 (图 1,表 1 。
CDK7与 cyclinH 结合形成的活性复合物称之为 CDK 活化激酶 (CDKactivating kinase, CAK 。
CAK 能够使细胞周期调控中的所有主要的 CDK-cyclin 底物磷酸化而被激活,这种 CAK 引起的某一种 CDK-cyclin 底物的磷酸化,与周期素的时相起伏相平行。
不同细胞周期的细胞表达的周期素不同。
在 G 1期,细胞表达三种周期素 D(D1、 D2和 D3 ,周期素 D 与 CDK4/6的结合,激活CDK4/6,是细胞从 G 0期进入 G 1期所必需的。
但与其他周期素不同的是,周期素D 并不周期性表达,而只要生长因子持续刺激细胞就可以合成。
周期素 E 也表达于G 1期,它与 CDK2结合,使细胞完成 G 1/S期的转换 [1]。
S 期的向前推进则需要周期素 A 与 CDK2形成的激酶复合物。
在 G 2晚期和 M 早期,周期素 A 与 CDK1结合后启动细胞向 M 期推进。
但在 G 2期内主要是周期素 B 的表达,周期素 B 与CDK1形成复合物呈现功能,并直接与细胞成熟进行有丝分裂相关,故又将该复合体称为成熟促进因子 (maturation promotingfactor , MRF 。
以上所述的是人类细胞主要的细胞周期素,虽然目前发现的周期素有 16种,但并不都与细胞周期有关。
此外,人类细胞周期素 A 和 B 各含有一个毁坏盒 (destruction box,周期素 D 和 E 含有一个PEST 序列 (该序列富含脯氨酸、谷氨酸、丝氨酸和苏氨酸 ,前者为细胞在有丝分裂时通过时相激活的泛素蛋白途径 (the ubiquitin pathway降解细胞周期蛋白所必需;后者可能在不同周期时相中不断迅速转化细胞周期蛋白中起作用,细胞周期蛋白与它们相应的 CDK 结合, 控制着细胞周期进程或细胞周期检查点 (checkpoint。
CDKs 除了与上述细胞周期素的结合被活化外, 其活性也可通过自身保守的苏氨酸和酪氨酸残基的磷酸化而被调节。
CAK 可以磷酸化 CDK1的 Thr-161位点,使其活化 (CDK4为 172位点, CDK2为160图 1细胞周期不同时相以及在相应时相发挥作用的周期依赖性激酶复合物表 1 cyclin-CDK 复合物在特定的细胞周期时相被激活细胞周期依赖性激酶 (CDKs周期蛋白 (cyclin 激酶复合物的活性CDK4cyclin D1, D2, D3G 1 期 CDK6cyclin D1, D2, D3G 1 期 CDK2cyclin EG1/S 转换 CDK2cyclin AS 期 CDK1(CDC2cyclin AG 2/M 转换 CDK1(CDC2cyclin B 分裂期CDK7cyclin HCAK, 细胞周期所有时相320生命科学第 17卷位点 ,其原理是磷酸化修饰改变了 CDKs 的分子构象,促进 CDKs 与周期素结合。
但是, Wee1和 Myt 1 激酶将 CDK1的 Tyr-15和 /或 Thr-14位点磷酸化后,抑制了 CDK1的活性。
Cdc25却可将上述抑制性位点脱磷酸化,对 CDK1的激活非常必要,所以促进了细胞周期的进程。
2.2细胞周期蛋白激酶 (CDKs活性的抑制CDKs 的活性可以被细胞周期抑制蛋白 (cell cycle inhibitory protein, CKI 所抑制。
CKI 可与 CDK 单独结合,也可与 CDK-cyclin 复合物结合而发挥作用。
现已发现两种 CKI 家族:INK4家族和 Cip/Kip家族 (表 2 。
I NK4家族包括 p15(I NK4b 、p16 (INK4a、 p18(INK4c和 p19(INK4d,它们均可特异性抑制 CDK4/6,其原理是:上述 CKI 在 CDK 与周期素结合前与 CDK 结合形成稳定的复合物, 阻止其与周期素D 的结合。
Cip/Kip家族包括 p21(Waf1/ Cip1 、 p27(Cip2和 p57(Kip2,可以广泛地作用于 CDK-cyclin 复合物并抑制它们的活性, 特别是 G 1期的 CDK4/6-cyclinD复合物。
CKI 受胞内外的信号分子调节,比如, p21通过结合抑制增殖细胞核抗原(PCNA而抑制 DNA 的合成, 且 p21是抑癌基因 p53的下游信号分子,因为 p21基因的启动子含有 p53结合域,所以 p53可以转录激活 p21基因。
而 p15和 p27的表达和激活可被转化生长因子 TGF-β增强, 通过多种途径抑制细胞周期进程。
2.3 CDK-cyclin 复合物的底物CDK 被激活后,通过磷酸化靶蛋白,从而引起细胞周期的改变。
最受关注的是CDK4/6-cyclinD复合物的底物视网膜母细胞瘤蛋白 (retinoblastoma protein , pRb 。
G 1期早期, pRb 被磷酸化,继而引起其与组蛋白脱乙酰基蛋白 (HDAC形成的复合物被破坏,其中的转录因子 E2F 和 DP-1被释放出来, 正反馈调节某些基因的转录,这些基因的蛋白产物,如周期素 A 、周期素 E 和 Cdc25等,都是细胞在 S 期进程所必需的 [2]。