第十二章 细胞周期及其调控的分子机制
细胞周期检查点和调控的分子机制和应用
细胞周期检查点和调控的分子机制和应用细胞周期是生命的基本过程之一，它在细胞的生长和分裂中起着重要的作用。
细胞周期的顺序性和正确性对于生物体的正常发育和生长至关重要。
然而，细胞的生命周期容易受到各种内在和外在的影响而发生异常。
当细胞内部或外部环境发生变化时，细胞周期检查点和调控能够迅速响应并控制细胞周期顺序，确保DNA复制和细胞分裂的正确进行。
细胞周期的检查点和调控细胞周期检查点是细胞在不同时期检测细胞生命周期的关键结点。
当细胞周期检查点发现异常时，会选择停止、恢复或继续细胞周期的进行。
细胞周期的检查点主要包括G1/S检查点、G2/M检查点和M期检查点。
其中，G1/S检查点位于G1和S期的交界处，主要起到检查DNA的损伤和完整性，以及检查是否存在足够的营养物质和能量等功能。
G2/M检查点位于G2期，主要检查DNA损伤及其修复、DNA复制准确性和细胞结构完整性等因素。
M期检查点位于M期的晚期，主要检查染色体离子化和对称分裂。
细胞周期调控的主要分子机制包括细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）和细胞周期抑制物（CDI）。
CDK是负责驱动细胞周期传递的核心分子，其活性和位置受到多个激活和抑制因子的调控。
CDKI主要通过体内酶促解学来调节CDK活性和周期传递。
此外，细胞内环境、稳态维持和信号通路等各个方面也会对细胞周期的调节产生影响。
细胞周期检查点的应用细胞周期检查点是细胞周期稳态的关键结点，为研究生命活动和治疗疾病提供了新的思路和途径。
在癌症治疗中，细胞周期调控已成为一种重要的药物治疗手段。
根据生物学角度，癌细胞生长相对于正常组织更具有增殖活性和细胞周期失控性，利用癌细胞的细胞周期特征，可以通过对细胞周期分子进行干扰来达到抑制癌细胞增殖的治疗效果。
此外，利用细胞周期检查点也可以促进血管新生和组织修复等方面的应用。
总结细胞周期检查点和调控是生命活动的基本机制之一。
它通过检测和调控细胞周期的进行，维持细胞生长和分裂的正确性和稳定性。
细胞周期及其调控机制的分子生物学研究
细胞周期及其调控机制的分子生物学研究细胞周期是指细胞从分裂开始到下一次分裂结束的时间段，由四个阶段组成，包括G1期、S期、G2期和M期。
细胞周期的调控对于维持生命和疾病治疗具有重要意义。
在细胞周期中，各个阶段的程序化切换由大量蛋白质参与调节。
细胞周期调控机制的深入研究发现了许多重要的分子生物学机制。
G1期是细胞周期的第一个阶段，也是且一直是最长的阶段，包括细胞生长以及染色体的解缠。
在G1期，细胞会接受来自内部和外部环境的各种信号，调控细胞生长与分裂是否进行。
在大多数类型的细胞中，细胞周期调控控制G1/S转换的主要蛋白为CDK4/6，通过周期性激活和去活化，它会激活细胞周期蛋白E(Cyclin-E）和细胞周期蛋白A(Cyclin-A)等蛋白，最终启动细胞周期。
S期是细胞周期的第二个阶段，也是DNA合成的阶段。
在此过程中，DNA会复制自身，从而使细胞的染色体数量增加一倍。
S期发生在细胞生命周期的中期，是细胞周期的重要步骤。
在S期开始之前，细胞准备好了复制DNA所必需的材料和条件，并且需要许多关键蛋白参与，包括复制酶、单向DNA 复制蛋白和组蛋白等。
而在S期末，机体会在G2期采取措施检测DNA是否成功复制。
G2期是细胞周期中的第三个阶段，也是DNA复制之后的长期阶段。
在这个阶段，细胞会进一步生长并做好准备开始分裂。
G2期开始时，CDK1蛋白被激活，并与CyclinB蛋白形成复合物来推动细胞进入M期。
M期是细胞周期的最后一个阶段，包括有丝分裂和减数分裂。
丝分裂是常见的细胞分裂方式，可以分为前期、中期和后期三个部分。
减数分裂则是一种特殊的细胞分裂方式，只在性生殖细胞中出现。
在细胞周期的各个阶段，存在许多细胞周期蛋白和调控蛋白相互作用的过程。
许多这样的蛋白被发现是遗传突变引起的。
这些突变可能导致细胞周期异常，并形成肿瘤。
研究细胞周期蛋白和调控蛋白的基因突变可以帮助科学家理解细胞周期调控发生的机理，并为药物发现提供可能的靶标。
细胞周期和生长调控的分子机制解析
细胞周期和生长调控的分子机制解析细胞周期是生物学中一个重要的概念，描述了细胞从分裂到再生的过程。
它可以被分为四个主要的阶段：G1期、S期、G2期和M期。
在这四个阶段中，细胞不断地进行着复杂的分子活动，包括 DNA 复制、蛋白质合成等等，确保每个新细胞的 DNA 副本和其他生物大分子都得以稳定复制。
细胞周期开始于 G1 期，这一阶段通常是细胞准备下一次分裂的阶段，这个时间对细胞的健康和功能至关重要。
如果 G1 期过短，细胞可能在下一次分裂中无法完全复制 DNA，导致损伤和死亡。
而如果 G1 期过长，细胞可能会失去其分裂的节奏和速度，在短时间内无法完成分裂。
在细胞的生长和周期中，有一些重要的因素需要被调控，以确保细胞的正常功能和健康。
其中一个关键的因素是细胞周期蛋白（cyclin）和其相关激酶（cyclin-dependent kinase, CDKs）。
它们在不同的周期阶段担任不同的角色，控制细胞进入不同的阶段。
在 G1 期，细胞周期蛋白 E（cyclin E）被合成，与 CDK2 结合，并调节转录因子 E2F 的活性，促进 S 期的 DNA 合成。
在 S 期，细胞周期蛋白 A（cyclin A）在细胞核中逐渐上调，与 CDK2 和CDC45 结合，引发 DNA 合成的进一步延伸。
在 G2 期和 M 期，细胞周期蛋白 B（cyclin B）和 A（cyclin A）在相应的阶段被合成，它们分别与 CDK1 结合，引导细胞进入有丝分裂阶段。
带有多个磷酸化的 CDKs 被激活，与调节有丝分裂的其他蛋白一起，协调着真核细胞的分裂过程。
然而，许多问题仍然困扰着细胞周期和生长调控的分子机制研究，比如细胞如何知道自己何时要开始分裂、如何在分裂周期中调整各个阶段的长短，以及如何适应外界环境的变化。
近年来，在这些问题上取得了一些重要的进展。
主要的一个开创性工作是关于细胞周期调控的 miRNA 识别和功能定位。
miRNA，或 microRNA，是一类小分子 RNA，可以通过特定的作用复合物，针对特定序列区域结合并降解目标 RNA。
细胞周期的分子机制及其调控
细胞周期的分子机制及其调控细胞生命周期被广泛认为是细胞生物学的核心问题。
这一周期包含了细胞生长、DNA复制、细胞分裂等诸多关键过程。
而这些细胞周期中的过程是非常复杂的，涉及到多个分子因素的协同作用。
本文将探讨细胞周期的分子机制以及如何通过调控这些分子机制来控制细胞周期的进展。
1. 细胞周期的分子机制细胞周期分为G1期、S期、G2期和M期四个阶段。
这四个阶段的交替进行，构成了细胞周期。
其中，G1期和G2期被称为“静止期”，而S期和M期被称为“增殖期”。
细胞周期中的各种生物学过程都是由多个分子因素协同作用而成的。
在G1期，细胞需要大量合成RNA和蛋白质，并细胞进行生长。
这些分子因素通常被称为“生长因素”，对细胞的增殖有着重要的作用。
在S期，细胞进行DNA复制，确保每个新生细胞都能够获得完整的基因组。
DNA复制也是一项非常复杂的过程，需要多个分子酶及其协同作用才能完成。
在G2期，细胞需要再次生长并进行准备，准备好进入下一个阶段，即M期。
这个准备阶段也涉及到多个分子因素的协同作用。
在M期，细胞进行分裂。
细胞分裂是细胞周期中最重要的过程之一，也是最复杂的过程之一。
细胞分裂过程中，需要多个分子因素协同作用，如微管蛋白、丝裂原纤维蛋白等。
2. 细胞周期调控为了保证细胞周期的正常进行，细胞周期需要受到严格的调控。
这种调控通常由细胞周期调控蛋白质负责，这些蛋白质可以促进或抑制细胞周期的进程。
调控细胞周期有三种方式：细胞自主调控、体内激素作用和免疫调控。
其中，细胞自主调控是最重要的一种。
细胞自主调控的分子机制通常涉及到多个分子因素的协同作用，如多种蛋白质激酶、磷酸酶、转录因子等。
3. 细胞周期的调控异常细胞周期调控异常通常会导致不良后果，如癌症、脑损伤等。
这些不良后果通常与细胞周期的进展不协调有关。
例如，在肿瘤细胞中，细胞周期调控蛋白质的表达被明显干扰，导致细胞周期异常进展。
此外，体内某些激素作用也可以引起细胞周期异常进展。
细胞周期及其调控的分子机制分析
细胞周期及其调控的分子机制分析细胞生长与分裂是细胞生长与生殖的重要过程，而细胞周期是细胞生长与分裂的核心。
细胞周期包括四个重要阶段： G1、S、G2、M。
在G1期，细胞从M期分裂后逐渐复制其基因组，从而进入S期。
在S期中，细胞开始合成新的DNA，这些新的DNA分子被复制，从而在有足够的染色体来进行细胞分裂之前，细胞具有两倍的染色体数目。
在G2期中，细胞备份其基因组并准备细胞分裂。
最后，在M期中，细胞核分裂成两个同等的、与母细胞相同的子细胞。
在细胞周期中，复制DNA和细胞分裂是两个重要的过程。
这些过程的分子机制涉及到许多因素。
在细胞周期开始时，CDK/ Cyclin复合物在G1期开始累积，以启动S期的DNA复制。
在G2期和M期，CDK/ Cyclin复合物调控促进细胞分裂所需的分子机制。
CDK复合物包含CDK和Cyclin蛋白，而其中的Cyclin蛋白在不同的细胞周期阶段有不同的表达和降解模式。
这种变化是由泛素化酶将Cyclin 蛋白降解所致，而CDK在不含Cyclin时是无法发挥作用的。
除了CDK/Cyclin复合物的调控，还有其他的机制来细调细胞周期。
如细胞周期抑制因子(CKI)可以抑制CDK活性，从而控制G1/S细胞周期的开始和S期的结束。
在S期和G2期，Chk1和Chk2各司其职地监控DNA损伤。
这些蛋白可以激活大量的CDK抑制器，从而慢下细胞周期，以便DNA修复。
一旦DNA损伤得到修复，细胞周期就继续。
这个机制使得DNA修复成为细胞周期中的重要事件。
总的来说，细胞周期及其调控的分子机制是一个复杂的过程。
了解细胞周期调控的分子机制对于癌症、迟滞、无性生殖、免疫应答等一系列疾病的治疗有很大的帮助。
细胞周期调节的研究不仅有助于发现治疗癌症的新途径，还可以促进对生殖和免疫反应的理解，积累经验以用于循环性疾病等方面的治疗方法的发展。
细胞周期和细胞分化的分子调控机制
细胞周期和细胞分化的分子调控机制细胞是构成生物体的基本单位，能够完成各种生命活动的基础，众多细胞按一定结构和功能协同合作，构成完整的生物体。
在生命体中，细胞的数量和类型多种多样，而细胞的数量和类型的变化最基本的是由细胞周期和细胞分化两种机制调节的。
细胞周期在维持细胞生长和繁殖中发挥重要作用，而细胞分化则是确保细胞分工和功能的最基本手段。
那么，细胞周期和细胞分化的分子调控机制是什么呢？下面，我们就来简单了解一下。
一、细胞周期的分子调控机制细胞周期的调控机制主要包括细胞周期蛋白激酶（Cyclin-dependent kinase，CDK）和细胞周期蛋白（Cyclin）两种物质。
在细胞周期的不同阶段，不同类型的Cyclin会与CDK结合形成复合物，启动并控制细胞周期不同阶段的进程。
其中，CDK活性调控是决定细胞周期的调控核心，CDK活性的启动与抑制会使不同细胞周期阶段的转化得以实现，从而完成细胞周期的调控。
具体来看，细胞周期的调控机制有以下几个方面。
1. G1期：细胞进入G1期后，核内的CDK4/6与CyclinD1/2结合，启动细胞周期的开始，促进表观遗传学变化和DNA再复制。
2. S期：G1/S过度具有准备复制DNA的物理和化学变化。
在S期开始时，CDK2与CyclinE结合，启动DNA复制并保证DNA的稳定性。
3. G2期：细胞进入G2期后，CDK1与CyclinA结合，推动各个蛋白质的合成和细胞器的增值，为细胞分裂做好充分准备。
4. M期：在M期，CDK1与CyclinB结合，在重复得到控制和调整后推动纺锤体形成和染色体分裂完成。
细胞周期的调控机制非常复杂，多种信号启动或抑制CDK的激活，不同的Cyclin和CDK缺陷都可能导致肿瘤的发生。
二、细胞分化的分子调控机制细胞分化是指从同源的祖细胞中获得不同功能或特化的过程。
在生命体中，细胞分化是最基本的细胞命运决策手段，也是保证生物体发育和组织修复的重要方式。
细胞周期调控的分子机制
细胞周期调控的分子机制细胞是生物体中最基本的单位，所有的生物体都是由细胞构成的。
而生命体的维持与发展，都是通过不断地将细胞分裂来实现的。
这个过程就是所谓的细胞周期。
细胞周期包括四个阶段：G1、S、G2和M期。
其中G1、S和G2阶段合在一起叫做间期，M期叫做有丝分裂期。
细胞周期调控的分子机制，可以认为是这种复杂过程所涉及的细胞内分子交流网络的基础。
细胞周期的重要性，就在于通过不断地细胞分裂，生物体得以增长、修复和更新。
在细胞周期的过程中，细胞需要不断地合成DNA，并将其复制到两个女儿细胞中，以确保遗传信息的传递。
这个过程非常复杂，需要准确地进行各种细胞内分子交流。
以及丝粒体、质体等器官之间的协同作用。
如果这种细胞内分子交流发生了错误，就有可能导致细胞分裂过程中出现各种问题，比如DNA损伤、基因突变、染色体错配和在非分裂周期内细胞的异常增殖等。
为了确保细胞周期的顺利进行，细胞要通过一系列的调控机制来“监视”自己的状态，并对这些状态进行调节。
这些调节机制主要包括各种分子信号通路、细胞周期蛋白复合物和非编码RNA等。
其中，细胞周期蛋白复合物，就是一类重要的分子调节器。
它们通过特定的蛋白激酶活性调节细胞周期的进程，确保各个阶段顺利地相互转换。
其中，重要的是一个叫做“CDK”（Cyclin-dependent kinase）的酶。
CDK家族由不同的调控亚基（CDKs）和调节亚基组成，它们的活性受到某些特定的调节因子——环蛋白（cyclins）的调节。
环蛋白是一些与CDK以及其他调节亚基相互作用的蛋白质，通过调节CDK的激酶活性调节细胞周期的进程，使之与其他生命活动密切相关。
这些研究为细胞周期的调控机制奠定了基础。
除了直接调节细胞周期信号通路以外，细胞周期还受到水平较高的调节机制的影响，比如细胞信号转导，细胞黏附以及生长因子的调节等。
这些机制不仅可以影响细胞周期，也可以影响细胞分化、凋亡和增殖等其他生命活动。
细胞周期调控的分子机制
细胞周期调控的分子机制细胞周期是指细胞从诞生到分裂再到两个新生物体的时间间隔。
这个过程被准确地调控着，确保细胞的精确复制和正常功能。
细胞周期调控的分子机制是一个复杂而精密的系统，涉及到多个分子信号和调节元件的相互作用。
本文将深入探讨细胞周期调控的分子机制。
一、细胞周期的不同阶段细胞周期被分为四个连续的阶段：G1期（生长1期）、S期（DNA 合成期）、G2期（生长2期）和M期（有丝分裂期）。
这四个阶段按照一定的顺序进行，并且在每一个阶段都有特定的调控机制。
二、细胞周期的调控蛋白细胞周期的调控主要依赖于一系列的调控蛋白，包括细胞周期蛋白依赖激酶（CDKs）和细胞周期蛋白（cyclins）。
CDKs是一类蛋白激酶，它能够磷酸化目标蛋白，从而影响细胞周期的不同阶段。
而cyclins则是CDKs的辅助蛋白，它们与CDKs形成复合物，共同调节细胞周期的进程。
三、细胞周期调控的关键调节点细胞周期调控的关键调节点是在细胞周期的各个阶段，特定的蛋白激酶复合物被激活或抑制。
其中最重要的调节点是G1/S转变和G2/M 转变。
在G1/S转变点，CDK2/cyclinE复合物被激活，促进细胞进入S 期。
而在G2/M转变点，CDK1/cyclinB复合物被激活，促进细胞进入有丝分裂。
四、细胞周期调控的调控网络细胞周期调控的分子机制是一个复杂的调控网络。
除了CDKs和cyclins之外，还存在许多其他的调控因子和信号通路，如细胞周期抑制因子、DNA损伤检测系统、有丝分裂检查点等。
它们相互作用，共同调控细胞周期的进行。
五、细胞周期的异常与疾病细胞周期调控的紊乱会导致细胞周期的异常，进而引发多种疾病，如肿瘤的发生。
肿瘤是由于细胞周期调控系统中的基因突变或异常表达引起的。
因此，深入了解细胞周期调控的分子机制对于肿瘤的预防和治疗具有重要意义。
六、细胞周期调控的研究进展随着生物技术的不断发展，人们对细胞周期调控的研究取得了重要进展。
通过分子生物学、细胞生物学和生物化学等多学科间的合作，我们对细胞周期调控的分子机制有了更深入的认识。
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三、细胞周期时间 不同生物细胞周期时间有差异，同一系统中不同 细胞，其细胞周期时间也有很大差异。细胞周期时 间主要决定于G1期的时间。 不同生物，不同组织来源的细胞，不同体外培养 的细胞胞系及肿瘤细胞，其细胞周期时间是有差异 的，如表12-1，表12-2，表12-3，表12-4，表12-5。
第二节 细胞周期调控的分子机制
㈡S控制点
完成G1期后，S期激活因子(S phase activator)启动 DNA复制，进入S期的完成所有DNA复制后进入G2 期。 ㈢M控制点 细胞进行有丝分裂需要M期激酶(M phase Kinase) 的活化。M期激酶是由2个亚单位组成，一个是催化 亚 单 位 P34 ， 另 一 个 是 调 节 亚 单 位 ， 包 括 周 期 素 A(cyclin A)和周期素B(cyclin B)。 只有形成P34-cyclin A或P34-cyclin B二聚体时，产 生激酶活性，使细胞进入M期。M后期M期激酶失活， 经前期、中期、后期、末期后分裂成两个子细胞， 结束M期。
⑷cdk4 与cyclin D结合,其复合物能使pRb磷酸化,释 放转录因子在G1期启动表达.
⑸cdk5 可与cyclin D结合在G1期发挥作用 ⑹cdk6 cdk6与cyclin D1、D2及D3结合，使pRb磷酸化， 与cdk4功能相同,在T细胞中cdk6先被激活，在巨噬 细胞及成纤维细胞中cdk4首先被激活。
⑸P15 P15只与cdk4和cdk6结合，与P16有高度同源性， 受TGF-刺激而表达的。使细胞被阻止在G1期。
当TGF-刺激时。因P15可与P27-cyclin D/cdk4/cdk6中的激酶单独结合，使P27与更多的 cyclin E/cdk2结合，因替换而被游离的cyclin D被降 解，从而使细胞阻止在G1期。
⑴cdk1 即P34cdc2，可与人cyclin B结合形成复合物，通 过催化方式可使细胞进入和走出M期。 ⑵cdk2 在 G1 后 期 和 S 期 由 cdk2 基 因 编 码 的 P33cdk2 与 cyclin E,cyclin A结合形成复合物后，又可与pRb 相关转录因子结合形成复合物,参与G1和S期基因 表达调控. ⑶cdk3 与周期素结合后,参与G1期调控,若突变可使G1 期阻止。
㈡ 生长因子与相应的受体
细胞因子与细胞表面受体结合后，可使受体发生 变构，通过跨膜信号传导激活蛋白激酶活性，可使细 胞内靶蛋白的酪氨酸发生磷酸化，进一步触发由细胞 质到细胞核的一系列信号传递反应。核内调控蛋白接 受传来的增殖信号后，才能被激活，与基因组中特定 的调控序列发生相互作用，从而可启动与细胞增殖调 控的特定基因发生转录。首先引起fos、jun、myc等 基因的表达，产生转录因子,进而激活周期素和周期素 依赖性激酶的基因表达，以调控细胞周期。 举例如下：
第十二章 细胞周期及其调控的分子机制
•第一节 细胞的增殖和周期
•第二节 细胞周期调控的分子机制
一、细胞的增殖
一般的细胞分裂是对称性分裂，即母细胞中的遗 传物质复制后平均分配给两个子代细胞，子代细胞 均与母细胞表型相同。但有些细胞分裂时为非对称 性分裂，这种不等分配的非对称分裂是随机的，与 微环境因素有关。 二、细胞周期(cell cycle) 细胞从上一次有丝分裂到下一次有丝分裂完成所 经历的过程称细胞周期(cell cycle)，可分为间期和有 丝 分 裂 期 (M 期 ) 。 间 期 又 分 G1 期 、 S 期 和 G2 期 , 即 G1→S→G2→M期。一般间期的时间较长(多数)，而 M期的时间较短(少数) (如图12-1)。
⑴间期(interphase) 是两个细胞分裂之间的时间。 ①G1期 有丝分裂后期，又称DNA合成前期。 ②S期即DNA合成期，也称复制期(duplication stage)。 ③G2期 为DNA合成后期，又称细胞分裂前期或复制 后期(post duplication stage结期。
① 表皮生长因子( EGF)能促进各种组织细胞的分裂 和增殖。
② 血小板衍化生长因子PDGF)来源于血小板，能刺 激静止细胞离开G0期进入生长周期。 ③ 转化生长因子( TGF)有TGF和TGF两大类， TGF在结构,生物学特性上与EGF非常相似,能与 EGFR结合，活化蛋白激酶，发挥调节作用。 TGF-的转化活性需EGF或TGF-的协同。能抑制 细胞增殖，对细胞生长起负调节作用。 ④ 抑素(chalone)是与生长因子作用相反，对细胞生 长起抑制作用.
⑵S期和M期的周期素 ①cyclin A和cyclin B
cyclin A核内的合成比cyclin B早，并接近于G1-S期 过渡点。一旦被破坏就会抑制染色体的复制。
②cyclin H cyclin H与cdk相关激酶MO15结合，形成复合物可 增强cdk2-cyclinA激酶活性。
⒉周期素依赖性蛋白激酶(cdk)对细胞周期的调控
三、对细胞周期的影响：pRb和E2F
pRb蛋白主要涉及调控细胞由G1 期进入S期，其磷 酸化状态与细胞周期进程紧密相关。 在G1 期只有pRb的非磷酸化和低磷酸化状态，具有 抑制细胞增殖的作用.但在G1→S→M期过渡的过程中， pRb处于高磷酸化状态。
E2F是腺病毒E2启动子基因，每种E2F同源物(至少
⒌P53基因 P53基因产物是一种转录因子，以四聚体形式与特 异的DNA序列结合后，对靶基因的表达进行调控。 是一种细胞生长抑制性蛋白；它抑制正常和转化细 胞的生长，使细胞停滞在G1期。但当细胞DNA损伤 时，抑制G1晚期的基因转录，以利DNA修复，对维 护基因稳定性起重要作用。若P53突变，丧失了对细 胞周期的控制作用而致使细胞发生转化或恶性变。 ⒍视网膜母细胞瘤(retinoblastoma，Rb)基因 pRb存在于整个细胞周期中，它可以在细胞周期 的多个阶段起作用。但是，在不同阶段的pRb的磷 酸化水平不同，只有非磷酸化的pRb具有抑制细胞 增殖的活性。
细胞是静止(G0期)还是开始增殖(进入G1期)。
调控pRb(或同源物)与特定E2F-DP复合物的结合就 能在细胞周期的特定时段对特定基因转录的开放或 关闭起调节作用。pRb-E2F的复合物还可在G1期与 cyclin E/cdk2结合或在S期与cyclin A/cdk2结合，而 由E2F-1表达驱动的细胞增殖后，同时又可启动细 胞凋亡。 综上所述，细胞周期起动由G1期进入S期的过 程是一个涉及一系列细胞周期相关蛋白(周期素和 cdk)结合并接序磷酸化和一系列基因活化的复杂过 程(如图12-4)。
⒊生长因子类蛋白 如c-sis癌基因编码的P28 sis产物以自分泌方式作 用于PDGF受体，使细胞增殖，有许多癌基因的基因 产物均可以自分泌方式来刺激细胞生长。 ⒋c-myc c-myc基因属于早期反应基因，在特异性生长信 号刺激时，可使细胞进入增殖周期，c-myc的表达增 加。不仅可促使G0→G1 期的过渡，而且在整个细胞 周期中都有表达，与细胞周期后阶段和细胞凋亡有 关。
⒊周期素依赖性激酶(cdk)抑制蛋白对细胞周期的调 控 周期素依赖性激酶(cdk)的抑制蛋白(CDI)是一种 具有抑制cdk功能的新蛋白，能在细胞周期的特定时 刻负调控cdk活性而控制细胞周期的进程。 ⑴P16 P16分子有四个特殊的ankyrin结构域，能抑制Hras和c-myc表达及细胞转化. 在G1-S点cdk4和cdk6结 合，使cyclin D/cdk4，cyclin D/cdk6的激酶活性失活， 从而抑制细胞周期进入S期。60%肿瘤有p16突变,突 变细胞高达83%
二、细胞周期调控的分子机制
㈠周期素和周期素依赖性激酶
细胞质中有两种调节细胞周期的有丝分裂促进 因子(mitosis promoting factor MPF)。一种是周期 素(cyclin)，另一种是P34蛋白激酶，此激酶的活性 依赖于同周期素结合，故又称为周期素依赖性蛋 白激酶(cyclin-dependent Kinase, cdk)。
⑶P24
P24可以与cdk2结合，但不能与cdk4结合，并具有 抗磷酸化酪氨酸的活性。与P21相似，它对细胞进入 S期具有负调控作用。 ⑷P27
P27分子在细胞中高度保守。由TGF-诱导的G1期， 通过与cyclin E/cdk2复合物结合，阻止cdk2上第160 位苏氨酸的磷酸化，从而抑制cyclin E/cdk2其复合物 的激酶活性，使细胞阻滞在G1期。
㈢参与细胞周期调控的原癌基因及抑癌基因 ⒈激酶类 细胞癌变与蛋白质激酶类活性基因的磷酸化有关。 如src、fms、raf、erb-B基因编码的蛋白质定位在细 胞膜上，为特异性酪氨酸磷酸化酶，与导致细胞转化 和癌变有关。 ⒉ras基因 由c-ras基因编码的蛋白有类似G蛋白的作用。定位 于细胞膜内面，在接受细胞表面信号刺激后,P21与 GTP结合，形成具GTP酶活性的P21-GTP复合物，这 种复合物具有传递细胞内信号的功能，在其他生长因 子的相互作用下，可刺激细胞生长，并可导致细胞增 殖失控。
有5种，E2F1~E2F5)在核内可与其他核蛋白(如DP-1或
DP-2)结合成异二聚体，可与pRb或其同源物(P130或
P107)发生特异结合，pRb与E2F的结合可使E2F由转
录活化因子转变成转录抑制因子。而E2F的过高表达
反过来又可克服低磷酸化pRb对G1期的阻滞，细胞进
入S期，可打破细胞周期阻滞，二者间的平衡决定了
为有丝分裂期，是细胞周期
①前期(prophase) 染色体形成并分裂成两条染 色单体与中心粒形成纺锤体，核仁、核膜消失，胞 质回缩 ②中期(metaphase) 排成一圈 姐妹染色体分布在赤道板上
③后期(anaphase) 染色体一分为二，纺锤体收缩， 两个姐妹染色体向两极移动 ④末期(telophase) 染色体融合成染色质，核仁，核 膜出现，胞体一分为二形成两个子细胞
⑵P21
P21WAF1为P53的下游基因，表达产物的氨基端有 一个锌指结合功能域，羧基端有两个核定位信号区， 正常细胞中，野生型P53基因完整，P21表达恒定。 在生长因子刺激下，G1期P21表达快速增加，有大量 “自由”的P21存在，然后降低。到S期时，这种“自 由”的P21减少，而cyclin A增加，一旦细胞受电离 辐射，DNA被损伤后，由P53促进产生的P21可抑制 cyclin E/cdk2 而 造 成 G1 期 阻 滞 ； 同 时 P21 可 与 PCNA(增殖细胞核抗体)结合抑制其活化的DNA聚合 酶，从而抑制DNA复制以利DNA修复。一旦p53突 → p21失活 →PCNA失活,使cyclin A/cdk2超过P21 引起肿瘤.