浅谈细胞周期调控
细胞周期的调控和重要调控分子
细胞周期的调控和重要调控分子细胞周期是指一个细胞从形成到再生产两次形成的过程，主要包括G1期、S期、G2期和M期（有的也将G0期列为细胞周期的一部分）。
细胞周期的调控十分复杂，涉及到各种调控机制和分子。
下面将介绍细胞周期的调控以及一些重要的调控分子。
一、细胞周期调控的原理在细胞周期的各个阶段，细胞会经历不同的生化和生物学变化。
这种变化是通过一系列的信号传导机制来调控的。
细胞周期调控的原理是在细胞内部通过激活和抑制分子之间的相互作用来实现。
主要包括两个方面的调控机制：正调控和负调控。
正调控是指一些分子的活性被激活，从而促进细胞周期的进行。
其中最重要的是激活细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）和其配体蛋白（如cyclin）。
CDK与cyclin结合后，形成活性复合物，可以磷酸化多个底物蛋白，从而促进细胞周期的进行。
负调控是指一些分子的活性被抑制，从而阻止细胞周期的进行。
其中最重要的是细胞周期抑制蛋白（CKI）和p53等。
细胞周期抑制蛋白可以结合CDK-cyclin复合物，从而抑制其活性。
p53作为一个重要的细胞周期调控分子，可以在DNA损伤或其他应激情况下通过激活特定基因表达来阻止细胞周期的进行。
二、细胞周期调控的分子细胞周期调控涉及到许多重要的分子，下面将介绍几个具有代表性的重要调控分子。
1. 细胞周期蛋白依赖激酶（CDK）：CDK是一个重要的细胞周期调控分子，负责调控细胞周期的进行。
CDK激活后能够磷酸化一系列的底物蛋白，从而驱动细胞进入下一个细胞周期阶段。
2. Cyclin：Cyclin是CDK的配体蛋白，能够与CDK结合形成复合物。
Cyclin的表达水平在细胞周期的不同阶段有所变化，从而影响CDK的活性。
3. 细胞周期抑制蛋白（CKI）：CKI能够与CDK-cyclin复合物结合，从而抑制其活性。
CKI的调节可以使细胞周期停滞或延长。
4. p53：p53是一个重要的肿瘤抑制基因，在细胞周期的调控中发挥着关键的作用。
细胞的细胞周期调控
细胞的细胞周期调控细胞是生命的基本单位，它们通过一系列复杂的过程来不断生长和分裂。
细胞周期是指细胞从诞生到再生的一系列连续事件，包括细胞生长、DNA复制和细胞分裂等过程。
这个细胞周期的调控十分重要，因为它确保了细胞在适当的时机进行分裂和生长，从而维持生物体的正常发育和功能。
1. 细胞周期的阶段细胞周期一般分为四个主要阶段，即G1期、S期、G2期和M期。
在G1期，细胞增长并进行准备工作，为DNA复制做准备。
S期，即合成期，细胞中的DNA开始复制，每条染色体复制成为两条完全相同的染色体。
G2期是DNA合成结束后，进一步准备进行细胞分裂，一些重要的蛋白质和酶会被合成。
最后，细胞进入M期，即有丝分裂期，细胞核和细胞质分裂成两个细胞。
2. 细胞周期调控的关键蛋白质细胞周期的调控主要由一系列关键蛋白质来完成，其中最为重要的是细胞周期素依赖性激酶（CDK）和蛋白质激酶Cdk激活物（Cyclin）。
CDK是一类酶，它能够磷酸化其他蛋白质，进而调控细胞周期的各个阶段。
而Cyclin则是CDK的调节因子，它与CDK结合后能够激活其酶活性。
细胞周期的不同阶段，对应着不同的Cyclin和CDK的活性水平，从而实现细胞周期的有序进行。
3. 细胞周期调控的信号通路细胞周期的调控受到多个信号通路的调控，包括细胞外信号通路和细胞内信号通路。
其中，细胞周期检查点是重要的调控机制之一。
细胞周期检查点通过检测细胞DNA损伤、DNA复制错误等异常情况，来阻止细胞进行进一步的分裂。
如果检测到异常信号，会激活针对性的信号转导，通过抑制CDK的活性来阻止细胞周期的进展。
这样的机制能够保护细胞免受DNA损伤等异常情况的影响。
4. 细胞周期调控与疾病细胞周期调控的紊乱常常会导致疾病的发生。
比如，癌症的发展，就与细胞周期的紊乱密切相关。
癌细胞往往失去了正常细胞周期的调控机制，导致细胞无限增殖和分裂，丧失了正常细胞的生长控制能力。
因此，研究细胞周期调控的异常与疾病发展的关系，有助于寻找治疗癌症等疾病的新途径。
细胞周期的调控机制
细胞周期的调控机制细胞周期是一个非常复杂的过程，在生物体内起着至关重要的作用。
细胞周期的调控机制包括许多关键的分子和信号通路，它们相互协调，精确控制着细胞的生长、分裂和复制。
本文将深入探讨细胞周期调控的机制。
1. 介绍细胞周期细胞周期是指一个细胞从诞生到分裂再到两个子细胞诞生的整个过程。
它可被分为四个连续的阶段：G1阶段（细胞生长期）、S阶段（DNA复制期）、G2阶段（前期）和M阶段（有丝分裂期），各个阶段之间有特定的调控机制。
2. 细胞周期的调控蛋白细胞周期的调控主要依赖于一系列关键的蛋白分子，包括细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）和细胞周期蛋白（Cyclins）。
CDKs是一类酶，与Cyclins结合形成一个复合物，这个复合物调控了细胞周期不同阶段的进程。
不同类型的Cyclins在不同的细胞周期阶段发挥作用，它们与CDKs的活性变化直接相关。
3. 细胞周期的检查点细胞周期的调控还涉及到一系列的检查点，这些检查点起着监测和维持细胞周期正常进行的作用。
其中最为重要的是G1/S检查点、G2/M检查点和M检查点。
在检查点处，细胞会经历一系列的“暂停”和“释放”过程，以确保细胞完成必要的准备工作后再进入下一个阶段。
4. 细胞周期调控的信号通路细胞周期的调控还涉及到多个信号通路，包括细胞外信号通路和细胞内信号通路。
细胞外信号通路主要是通过细胞表面的受体来传递信号，如细胞因子受体。
细胞内信号通路主要是通过细胞内的信号传导分子来介导，如Wnt信号通路和Notch信号通路等。
这些信号通路能够刺激或抑制细胞周期蛋白和相关调控蛋白的表达和活性。
5. 细胞周期的异常与疾病细胞周期的调控失衡与多种疾病的发生和发展密切相关。
例如，细胞周期过快会导致肿瘤细胞的快速生长和扩散；细胞周期的停滞或异常则可能引发某些神经系统疾病和免疫系统疾病等。
因此，深入研究细胞周期的调控机制对于疾病的防治具有重要的意义。
6. 未来的研究方向细胞周期调控机制是一个极其复杂且仍有待研究的领域。
细胞周期的调控机制及其功能分析
细胞周期的调控机制及其功能分析细胞周期是指细胞从一个新生命形态到另一个新生命形态的过程。
这个过程是由一系列的生命事件组成的，包括细胞分裂、DNA合成、细胞增殖等。
细胞周期的调控机制是一个十分复杂的过程，其中包括多个分子机制的共同作用，使得生物体的细胞在遵循正常生命规律的前提下能够完成分裂增殖等生命活动。
本文主要从细胞周期调控机制入手，探讨其功能和生物学意义。
一、细胞周期的调控机制细胞周期可以分为四个不同的阶段，包括G1期、S期、G2期和M期。
这四个阶段的特点不同，相关的基因和蛋白质也是千差万别。
在上文中提到了细胞周期的调控机制是多元化的，其中最为关键的机制是蛋白激酶的活化。
蛋白激酶可以被活化并通过调整不同的酶的活性、转录因子的活性、细胞周期关键基因和原始盘相关的基因的表达来控制细胞周期。
当这些基因和蛋白质在正常状态下处于活跃状态时，细胞周期处于正常的调控状态。
但当这些调控基因发生突变、处于高度损伤的状态、或者受到外界刺激时，细胞周期便会因为不同的输出信号的错误调节而失去正常的调控。
除此之外，细胞周期的调控机制还包括网络反馈环、Cyclin与CDK参与的信号调节系统、负面调节及DNA损伤检查等。
二、细胞周期调节的功能细胞周期调节机制的功能在生命的各个方面都很重要。
涉及了DNA复制、细胞增殖、生殖、修复和生长等过程。
通过细胞周期的调控，生物体的身体和组织可以正常 function。
细胞周期的调控机制可以防止细胞在不当情况下受到损伤。
例如，在细胞DNA受到损伤的情况下，细胞可以暂停周期并检查损伤的部分，以确保正确的修复并防止错误的细胞分裂的发生。
这个周期暂停及修复被称为S和G2/M的核上停顿，它们都是在DNA损伤检查点所发生的。
在细胞周期的各个阶段，能够利用调节机制来确保细胞检查周期，并保护对DNA 的配对是否正确，或检查细胞仲值是否满足规定。
这些检查是非常重要的，以确保细胞在一定的培养条件下正常地增殖并发生分裂。
细胞周期调控及其意义
细胞周期调控及其意义细胞是生命体系的基本单位，而细胞的生长和繁殖过程，就是细胞周期。
细胞周期是无性生殖和有性生殖的基础，对于人类的生殖和生长发育过程具有重要意义。
细胞周期的调控则是机体能够维护正常生长发育的重要途径。
本文将探讨细胞周期调控及其意义。
一、细胞周期细胞周期是指细胞从形成、生长、分裂、再生到死亡的过程。
细胞周期分为两个阶段：间期和分裂期。
间期包括细胞生长、DNA复制、准备分裂等的过程。
分裂期包括有丝分裂和减数分裂两个过程。
有丝分裂是指一种有规律的染色体分裂过程，它分为前期、中期、后期和末期四个阶段。
前期为准备期，在这个时期染色体开始加厚，形成染色体双体，且每个染色体双体包含两条完全相同的染色体。
中期为进行期，在这个时期细胞进一步分裂，染色体从中央分裂线向两端分裂。
后期为完成期，染色体终于完全分裂为两个独立的细胞。
末期是指细胞分裂结束，细胞重新进入间期，等待下一轮细胞分裂的来临。
减数分裂是指生殖细胞分裂过程，它包括两次分裂，每次分裂后所得到的子细胞都只含有一条染色体，从而完成生殖细胞的零点分裂。
减数分裂可以分为减数第一分裂和减数第二分裂。
二、细胞周期调控在细胞周期中，细胞内必须启动各种生理学和生化学反应，从而维持正常的细胞生长、DNA复制和细胞分裂。
细胞周期调控则是这些生理学和生化学反应的关键。
细胞周期调控是指细胞如何知道何时开始分裂以及何时停止分裂的过程。
在细胞周期调控中，很多重要的分子会参与到细胞的生长、DNA复制和细胞分裂等的过程中。
这些分子包括细胞周期蛋白激酶、转录因子、凋亡基因、生长因子和负调节蛋白等。
在细胞周期中，细胞周期蛋白激酶是一种非常关键的调节分子。
该分子将细胞周期分为四个不同的阶段：G1期、S期、G2期和M期。
在细胞周期中，当有丝分裂发生时，细胞周期蛋白激酶激活丝裂原，从而促使细胞的分裂；而在细胞受到DNA损伤时，细胞周期蛋白激酶可以促使细胞进入凋亡。
细胞周期调控是有多个机制的，既包括内部机制，又包括外部机制。
细胞周期调控的研究
细胞周期调控的研究细胞周期是细胞的一系列有序的生命周期阶段，在细胞生物学中具有重要的研究意义。
细胞周期的调控是由一系列分子机制和信号通路协同完成的，它对细胞的生长、分化以及正常功能的维持至关重要。
本文将探讨细胞周期调控的研究进展，并介绍其在生物医学领域中的应用前景。
细胞周期可分为G1期、S期、G2期和M期四个主要阶段。
其中G1期是指从上一次有丝分裂结束到DNA合成开始的时间段，S期是指DNA合成过程，G2期是指DNA合成结束到有丝分裂开始之间的时间段，M期是指有丝分裂进程。
细胞周期调控是通过一系列蛋白质的合成、修饰和降解来实现的。
其中包括细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）、细胞周期蛋白（Cyclins）以及相关的调控分子。
CDKs是细胞周期调控中的关键激酶，其活性的改变会导致细胞周期的不同调控。
CDKs的活性受到Cyclins的调控，Cyclins是一类在细胞周期中周期性表达的蛋白质，它们能够与CDKs结合形成复合物从而激活CDKs。
此外，CDKs的活性还受到细胞周期抑制蛋白（CDKIs）的负调控。
CDKIs能够与CDKs结合形成复合物，抑制CDKs的活性，从而阻止细胞周期的进行。
细胞周期调控的研究在理解细胞增殖、分化以及疾病发生发展机制方面起到了重要的作用。
许多疾病如癌症、心血管疾病等都与细胞周期的异常调控密切相关。
例如，癌细胞由于细胞周期调控的失控而出现无节制的增殖现象。
因此，对细胞周期调控的深入研究不仅能够为疾病的诊断和治疗提供新的靶点，也有助于揭示细胞增殖和分化的分子机制。
在癌症治疗方面，针对细胞周期调控的治疗手段已经被广泛研究。
一些CDK抑制剂如帕利珠单抗和阿比西腾等已经成功应用于临床，用于治疗乳腺癌、黑色素瘤等恶性肿瘤。
这些抑制剂能够干扰细胞周期的进行，使癌细胞停滞在特定的周期阶段，从而达到抑制肿瘤生长的目的。
此外，细胞周期调控的研究也在组织工程和再生医学领域中展现了巨大的潜力。
通过调控细胞周期的不同阶段，可以实现细胞的增殖、分化以及特定细胞类型的重建。
细胞生物学研究中的细胞周期调控
细胞生物学研究中的细胞周期调控细胞生物学是生物学的一个重要分支，研究生命的基本单位——细胞的结构、功能和生命活动。
在细胞生物学研究中，细胞周期调控是一个重要的课题。
细胞周期是指细胞从一次分裂开始，再到下一次分裂之间的一系列变化的过程，包括细胞生长、DNA复制、核分裂和细胞分裂等。
细胞周期调控是指通过一系列机制来控制和调节细胞周期的进行，确保细胞周期各阶段有序进行。
一、细胞周期的不同阶段细胞周期可以分为四个阶段：G1期、S期、G2期和M期。
G1期是指细胞从分裂结束到DNA复制开始之间的一段时间，也是细胞生长最快的时候。
S期是指细胞进行DNA复制的阶段，这一过程是细胞周期的关键步骤。
G2期是指DNA复制结束到核分裂开始之间的一段时间，细胞在这个阶段继续生长和准备分裂。
M期是指细胞进行核分裂和细胞分裂的阶段，其中核分裂分为有丝分裂和减数分裂两种类型。
二、细胞周期的调控机制细胞周期的调控过程非常复杂，涉及众多信号通路和调控因子。
细胞周期调控的核心是细胞周期蛋白依赖激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)和细胞周期蛋白(cyclins)的相互作用。
CDKs是一类激酶，其活性受到与之结合的细胞周期蛋白的调节。
细胞周期蛋白的合成和降解受到信号通路的调控，从而调节CDKs的活性。
CDKs和细胞周期蛋白的调控作用形成了一个复杂的调控网络，保证细胞周期各阶段的顺序进行。
除了CDKs和细胞周期蛋白之外，还有一些重要的调控因子参与细胞周期的调控，如细胞周期抑制蛋白(cyclin-dependent kinase inhibitors，CKIs)和激活蛋白(cyclin-dependent kinase activating kinases，CAKs)等。
CKIs可以抑制CDKs的活性，从而调节细胞周期的进行。
而CAKs则可以通过磷酸化CDKs来激活其活性。
此外，还有一些信号通路和调控因子参与细胞周期的调控，如Wnt信号通路、紫杉醇和激素等。
细胞周期的调控与异常
细胞周期的调控与异常细胞周期是指细胞从一个开始时期，通过一系列的复制和分裂过程，最终产生两个新的细胞的过程。
在细胞周期中，细胞依次经历G1期、S期、G2期和M期（包括有丝分裂和无丝分裂），并且需要受到严格的调控以确保正常进行。
细胞周期的异常可能导致细胞增殖过多或增殖不足，进而引发多种疾病，包括癌症等。
本文将探讨细胞周期调控的机制以及常见的细胞周期异常。
一、细胞周期调控的机制1. G1期的调控在G1期，细胞进行生长和DNA合成前的准备工作。
在此期间，细胞受到多种信号分子的调控，包括细胞外的生长因子和细胞内的转录因子等。
这些信号分子可以促进或抑制细胞进入S期。
2. S期的调控在S期，细胞进行DNA复制以准备细胞分裂。
DNA复制是由复制酶和其他辅助酶组成的复制复合体进行的。
复制复合体受到多种负反馈调控以确保每个染色体只复制一次。
一旦复制过程开始，细胞将无法返回G1期。
3. G2期的调控在G2期，细胞进行细胞生长和有机物的积累，以及对DNA复制的质量进行检查。
细胞检查染色体的完整性和复制过程中是否存在错误。
如果发现问题，细胞可以通过停滞细胞周期以修复错误或引发凋亡。
4. M期（有丝分裂和无丝分裂）的调控在M期，细胞进行核分裂和质体分裂两个连续步骤。
核分裂包括前期、中期、后期和末期四个阶段，每个阶段都由一系列的分子机制调控。
质体分裂是指细胞质的分裂，通过收缩环形结构和微管的调控进行。
二、细胞周期异常1. 细胞周期过度激活细胞周期的过度激活指细胞进入S期和M期的频率增加，导致细胞无法正常分裂和增殖停滞。
这种情况在肿瘤中常见，肿瘤细胞的增殖速率明显高于正常细胞。
2. 细胞周期停滞细胞周期的停滞是指细胞在特定阶段停止分裂并进入休眠状态。
这可能是为了修复DNA损伤或消除异常细胞。
但是，如果停滞的时间过长，可能导致维持正常组织的细胞数量不足。
3. 细胞周期无序细胞周期的无序是指细胞在不同阶段之间的跳跃，而不是按序进行。
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浅谈细胞周期调控朱春森摘要：近年来有关细胞周期调控机制研究进展较快，细胞周期调控可分为G1期调控和非G1期调控。
在G1期调控中，细胞周期蛋白依赖性激酶复合体CDK激活后,通过Rb蛋白和转录因子启动基因转录。
P16、p21、p15等蛋白通过抑制CDK的活性而发挥作用。
P53蛋白和ｍｄｍ2蛋白协同调节细胞周期活动。
细胞周期的停滞或细胞凋亡对维护基因组稳定有重要意义。
关键词：细胞周期调控 Cyclin CDK CDI 调控机制细胞周期调控是指各种调控因子通过自身的激活和灭活,使细胞启动和完成细胞周期重要事件,并保障这些事件按次序正常进行。
细胞周期调控对维护基因组的稳定有着重要的意义。
1. 细胞周期调控的分子基础细胞周期调控的分子基础包括细胞周期蛋白(Cyclin)、细胞周期蛋白依赖蛋白激酶(CDK)和细胞周期蛋白依赖蛋白激酶抑制物(CDI)。
它们分别包括CyclinA、CDK17和ｐ21、ｐ27、ｐ18等,ｐ53和视网膜母细胞瘤蛋白(pRb)也参与细胞周期调控。
1.1 Cyclin周期蛋白不仅仅起激活CDK的作用，还决定了CDK何时、何处、将何种底物磷酸化，从而推动细胞周期的前进。
目前从芽殖酵母、裂殖酵母和各类动物中分离出的周期蛋白有30余种，在脊椎动物中为A1-2、B1-3、C、 D1-3、E1-2、F、G、H等。
分为G1型、G1/S型S型和M型4类（见表1）。
各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。
表1不同类型的周期蛋白*包括D1-3，各亚型cyclin D，在不同细胞中的表达量不同，但具有相同的功效1.2 CDKCDC2与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性，称为细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)，因此CDC2又被称为CDK1，激活的CDK1可将靶蛋白磷酸化而产生相应的生理效应。
这些效应的最终结果是细胞周期的不断运行。
因此，CDK激酶和其调节因子又被称作细胞周期引擎。
目前发现的CDK 在动物中有7种。
各种CDK分子均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即PSTAIRE，与周期蛋白的结合有关。
1.3 CDKICDKI家族即细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂家族，目前发现的CDKIS按其结构和功能不同分为两类:一类为INK4(Inhibito:of CDK4)家族，包括pl6、pls、p18、p19四名成员，其蛋白结构均具有4个回钩状重复序列，特异性抑制Cyclin一CDK4/COK6的磷酸化激酶活性。
另一类为cip/kiP(CDK一interacting protein/kinase inhibition pro-tein)家族，现已知有三名成员，包括p21(Cyclin in-hibition proteinl)、p27(kinase inhibition proteinl) 和p57(kinase inhibition proteinZ)，它们在C一末端均有一核定位信号，并在近氨基末端有一保守区，该家族蛋白可作用于各种细胞周期蛋白一细胞周期蛋白依赖激酶复合物(cyclin-CDK复合物)，发挥其抑制作用，使细胞周期停滞，阻断细胞增殖，诱导细胞凋亡。
2. 细胞周期调控机制细胞周期主要调控分子彼此紧密联系，形成一个以CDK为中心的细胞周期调控网络，调控的基础是细胞周期检测点。
细胞周期调控的核心是细胞周期素依赖激酶(CDKｓ),细胞周期素对其进行正性调节，CyclinD和CyclinE主要调控G1/S期转化，CyclinA主要负责S期的行进， CyclinB 主要与M期的完成有关。
细胞周期素依赖性激酶抑制剂(CKIs)对其进行负性调节。
CKIs是抑制CDKs活性的一组蛋白，一类为CIP/KIP蛋白，包括ｐ21、ｐ27、ｐ57，主要抑制CylinE，A/CDK2，CyclinB/CDK1等复合物活性；另一类为INK4蛋白，包括p16，p15，p18，通过与CyclinD竞争结合CDK4/6，抑制其对pRb的磷酸化作用。
Cyclins，CDK，CDKI对细胞周期的作用主要通过两条途径，以pRb为主的网络调控途径，pRb是遗传性视网膜母细胞瘤中发现的抑癌产物，是G1/s 限制点的中心成分，当CyclinD与相应CDK结合为激酶复合物时可对pRb磷酸化，磷酸化pRb可释放其结合的核转录因子E2F,E2F因子控制参与细胞增生、生长、分化、凋亡基因的表达，这些基因的产物促进细胞进入S期。
ｐ53为主的途径是在细胞DNA受损时，诱导产生ｐ53蛋白，ｐ53蛋白转录激活下游靶基因ｐ21和MDM2的表达，从而抑制CDK活性，对细胞周期进行负性调控，使细胞停滞在G1或G2期，或促进细胞凋亡。
包括：CDK复合体的细胞周期调控机制， CDK 抑制因子对细胞周期的调控机制等。
细胞在生长因子的刺激下，G1期cyclinD表达，并与CDK4、CDK6结合，使下游的蛋白质如Rb磷酸化，磷酸化的Rb释放出转录因子E2F，促进许多基因的转录，如编码cyclinE、A和CDK1的基因。
1）在G1-S期，cyclinE与CDK2结合，促进细胞通过G1/S限制点而进入S期。
向细胞内注射CyclinE的抗体能使细胞停滞于G1期，说明细胞进入S期需要CyclinE的参与。
同样将CyclinA的抗体注射到细胞内，发现能抑制细胞的DNA合成，推测CyclinA是DNA复制所必需的。
2）在G2-M期，cyclinA、cyclinB与CDK1结合，CDK1使底物蛋白磷酸化、如将组蛋白H1磷酸化导致染色体凝缩，核纤层蛋白磷酸化使核膜解体等下游细胞周期事件。
在中期当MPF活性达到最高时，通过一种未知的途径，激活后期促进因子APC，将泛素连接在CyclinB 上，导致cyclinB被蛋白酶体（proteasome）降解，完成一个细胞周期。
2.1 CDK复合体的细胞周期调控机制细胞要由Ｇ1期进入Ｓ期,首先要在一些促分裂信号(生长因子类物质及前列腺素Ｅ等)的作用下[1],与有丝分裂相关基因结合的组蛋白发生化学改变,致使核小体解聚,然后在转录因子和ＲＮＡ聚合酶的作用下启动细胞增殖蛋白相关基因的转录。
与细胞周期调节相关的转录因子主要有两个家族:E2F家族和DP家族。
在整个细胞周期中,这些转录因子的激活受到严密的控制,对它们的控制是通过视网膜母细胞瘤(Rb)蛋白实现的。
在G1期,Rb蛋白呈低磷酸化状态,可与E2F和DP等因子形成三聚体复合物,这时这些转录因子没有生物活性。
在G1后期,Rb蛋白在细胞周期蛋白和细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)复合体Cyclin-CDK的作用下发生磷酸化,这时就会释放出这些转录因子,使依赖于E2F因子的转录被激活,细胞即由G1期进入S期。
研究证明,Rb基因突变是许多恶性肿瘤细胞中出现非整倍体的主要原因。
2.2 CDK抑制因子对细胞周期的调控机制对Cyclin-CDK复合体起负性调节作用的因子统称为CDK抑制因子(CDKI),已发现的CDKI依其构效性质可分为两大家族:一是INK4家族,包括ｐ16INK4a、ｐ15INK4b、ｐ18INK4c和ｐ19INK4d;二是CipKip家族,包括ｐ21WAF1/Cip1、ｐ27kip1及ｐ57kip2,这两类蛋白均可与多种Cyclin-CDK 结合形成三聚体,广谱抑制G1期Cyclin-CDK复合体的激酶活性。
由于CDKI具有强有力的抗增殖作用,已有学者将人工合成的CDKI导入细胞系中进行实验研究,发现其对肿瘤细胞的生长抑制作用甚至强于顺铂。
INK4aMTS1/CDKN2基因定位于染色体9ｐ21上,编码两个毫不相似的蛋白,即ｐ16和ARF蛋白。
ｐ16和ARF蛋白在INK4a基因上有各自的启动子和第一外显子,但共用一个第二外显子和第三外显子,只是其阅读码不同,二者都具有促进细胞凋亡和抑制肿瘤作用,但作用机制不同。
ｐ16不仅可直接抑制CyclinDCDK4、CyclinDCDK6复合体的活性,还可通过活化CipKip家族蛋白,间接抑制CyclinE、ACDK2复合体的活性。
ｐ15对CyclinCDK复合体也具有抑制作用,与ｐ16不同的是ｐ15对细胞外刺激,如转化生长因子β、干扰素等,更加敏感。
尽管其对细胞周期的调节作用比ｐ16要弱,但在恶性肿瘤发展中也是不可忽视的,因为在细胞恶变的过程中常常伴随着炎症增生等其他异常,伴随这些改变而分泌的干扰素等炎性介质就可以刺激ｐ15蛋白的表达,从而对恶性肿瘤的生长起抑制作用。
在许多恶性肿瘤中都发现INK4家族成员的甲基化失活、突变、缺失以及其所在的9ｐ21位点的频繁的杂合性缺失,其突变及失活的频率与ｐ53相似。
在CipKip家族中,ｐ21、ｐ27和ｐ57[5]均通过多种途径抑制CyclinCDK复合体的活性。
不少癌基因和抑癌基因就是通过与CipKip家族的相互作用而发挥作用。
转录因子CDX2就是通过增加ｐ21的表达维持消化道上皮细胞的正常分化状态。
有研究证明,尤文氏肉瘤的融合基因EWSFli1可以通过抑制ｐ27表达而促进瘤细胞增殖。
2.3 其他水平的细胞周期调控细胞周期的调控除G1期向S期的调控外,还有一些其他水平的调控,如脆性组氨酸三联体(FHIT)基因的抑癌作用就是通过抑制Ｓ期DNA的合成而实现的。
FHIT基因编码的FHIT蛋白是一种具有二腺苷三磷酸(Ap3A)水解酶活性的蛋白质,而Ap3A可与终末脱氧核苷酸转移酶(TdT)结合,从而抑制TdT与三磷酸脱氧核苷酸(dNTP)的结合。
如果TdT与dNTP结合则减少了胞核中dNTP 的浓度,对DNA复制有抑制作用。
因此, FHIT蛋白水解掉Ap3A后,就增强了TdT对DNA复制的抑制作用。
有研究发现将FHIT基因导入肿瘤细胞可使肿瘤细胞生长受到抑制。
3. 小结综上所述,细胞周期的调控是一个非常复杂的过程,在这一过程中,各个正性调节因素和负性调节因素相互制约,形成多个反馈性调节机制,从而实现对细胞周期的精细调节。
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