FDA药物相互作用研究指南
药物相互作用课件
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药物相互作用
一 基本概念
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联合用药 同时或间隔一定时间使用两种或两种以上的药物 联合用药的目的 提高疗效 减轻副作用 减缓耐受性 延缓耐药性 治疗多种或复杂的病症
DRUG INTERACTION
由于药物之间或药物-机体-药物之间的反应，改变了药物原来的体内过程、组织对药物的感受性或药物的理化性质，而产生单种药物所没有的药理作用或不良反应(药物相互作用，或药物交互作用)
02
氯丙嗪与普萘洛尔合用时，由于前者抑制了后者药物代谢酶的活性，使普萘洛尔血药浓度上升，引起心率缓慢，血压降低，甚至休克
02
氯丙嗪抑制其他药物代谢酶活性
长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用甲氧苄氨嘧啶／磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生 。
磺胺类药物通过肝脏代谢，竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致磺脲类药物代谢减弱，作用增强，产生低血糖
药物相互作用的研究对象
药物相互作用的结果
药效增强或减弱
毒副作用增加或减轻
药物理化性质变化
出现始料不及的不良反应
/CONTENTS
国家药监局下发紧急通知，要求立即停用“黄柏胶囊”（“梅花K”）
黄柏
黄柏为芸香科植物黄柏或黄皮树的树皮，含有多种生物碱(小檗碱、棕榈碱、黄柏碱等)，具有清热除湿、泻火解毒、清退虚热等功效； 常与抗菌药物配伍，如治疗埃希大肠杆菌所致细菌性腹泻等
04
药理效应的协同、拮抗
基本形式
01
02
03
04
普萘洛尔拮抗-肾上腺素受体激动剂
酚妥拉明拮抗-肾上腺素受体激动剂
纳络酮拮抗吗啡
五味子乙素对CYP450药物代谢酶诱导作用的体外研究
五味子乙素对CYP450药物代谢酶诱导作用的体外研究王卓;王湛博;程亚楠;尤淋君;杨勇;王广基【摘要】目的研究五味子乙素对细胞色素P450(CYP450)酶活性和mRNA表达是否有诱导作用.方法采用底物法测定人肝原代细胞CYP1A2、CYP2B6和CYP3A4酶的活性,荧光定量PCR检测mRNA的表达.结果五味子乙素对CYP1A2和CYP3A4的酶活性均低于阳性对照的40%,高浓度的五味子乙素对CYP2B6的酶活性均高于阳性对照的40%;五味子乙素对CYP1A2的mRNA表达小于阴性对照的4倍,高浓度的五味子乙素对CYP2B6和CYP3A4的mRNA表达大于阴性对照的4倍.结论五味子乙素对CYP1A2和CYP3A4的酶活性没有诱导作用,对CYP2B6的酶活性有潜在诱导作用;五味子乙素对CYP1A2的mRNA表达没有诱导作用,对CYP2B6和CYP3A4的mRNA表达有潜在诱导作用.【期刊名称】《药学研究》【年(卷),期】2017(036)010【总页数】7页(P559-564,574)【关键词】五味子乙素;诱导;细胞色素P450【作者】王卓;王湛博;程亚楠;尤淋君;杨勇;王广基【作者单位】中国药科大学药物代谢动力学重点实验室,江苏南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学新药安全评价研究中心,江苏南京211198;中国药科大学药物代谢动力学重点实验室,江苏南京211198【正文语种】中文【中图分类】R285.5五味子为木兰科多年生落叶植物，因果实具有甘、酸、辛、苦、咸五味而得名，具有敛肺生津、益胃养心、收敛固涩、滋补、强壮等功效，是常用中药之一，五味子乙素为其最主要的成分之一[1－4]。
临床上中西药物联合已十分普遍，在许多疾病的治疗中发挥着日益重要的作用，如五味子乙素能预防阿霉素诱导大鼠的急性心脏毒性等[5－6]。
2012年fda颁布的布地奈德吸入剂指导原则
2012年fda颁布的布地奈德吸入剂指导原则2012年FDA颁布的布地奈德吸入剂指导原则随着医学技术的不断进步，越来越多的新药物得到了发现和应用。
其中，布地奈德吸入剂作为一种常见的治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病的药物，备受关注。
2012年，美国食品和药物管理局（FDA）发布了关于布地奈德吸入剂的指导原则，对其使用进行了一系列详尽的规定和建议。
本文将按此主题，从深度和广度两方面进行探讨，以帮助读者更深入地了解布地奈德吸入剂的相关知识和应用。
一、布地奈德吸入剂的基本信息1. 什么是布地奈德吸入剂在介绍FDA的指导原则之前，我们首先需要了解布地奈德吸入剂的基本信息。
布地奈德吸入剂是一种糖皮质激素类药物，常用于治疗支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病。
它通过吸入的方式，作用于肺部，能够有效地减轻呼吸道炎症和症状。
2. 布地奈德吸入剂的作用机制布地奈德吸入剂通过激活细胞内的糖皮质激素受体，来抑制和减少炎症反应，降低支气管收缩和分泌物的产生，从而缓解呼吸道症状。
3. 使用范围及注意事项在使用布地奈德吸入剂时，患者需要严格按照医生的指导和处方进行使用，并在使用过程中要注意药物的剂量和频次，避免出现过度使用或滥用。
二、2012年FDA颁布的布地奈德吸入剂指导原则1. 指导原则的背景和意义2012年FDA发布的布地奈德吸入剂指导原则，旨在进一步规范和指导医生和患者在使用布地奈德吸入剂时的行为，以确保其安全和有效性。
这些指导原则对布地奈德吸入剂的适应症、用法用量、不良反应和药物相互作用等方面做出了详细规定。
2. 指导原则的主要内容（1）适应症：FDA明确规定了布地奈德吸入剂的适应症范围，包括支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾病等。
（2）用法用量：FDA对布地奈德吸入剂的使用方法和剂量进行了详细说明，包括使用器具、每次喷雾量和使用频次等。
（3）不良反应：FDA列举了布地奈德吸入剂可能出现的不良反应，并建议在使用过程中及时就医。
（4）药物相互作用：FDA警示了布地奈德吸入剂可能与其他药物产生相互作用的情况，并提出了注意事项。
药物相互作用概述
影
响
药
拮抗 酚妥拉明+去甲肾上腺素
物 效
应
食物与药物的相互作用
食
影响 铁剂＋高脂食物同服，因为脂肪与铁剂结合可生成难溶性物质，会影响三价铁
物
吸收 转化为二价铁，使铁在胃肠道里的吸收减少。
与
药
影响 低蛋白血症时，使原本高蛋白结合率的药物在血浆中游离浓度强。如华法林等。
相
互 作 用
影响 代谢
大量饮酒对肝药酶产生抑制作用，同时服用巴比妥类，会使药物在体内半衰期 延长。
机
制
影响 饮食能改变尿液的pH，从而影响某些药物的排泄速率。如鱼、肉、乳、蛋等
排泄 能酸化尿液，使一些弱酸性药物（水杨酸、磺胺、巴比妥类）排泄减慢。
药物联用与配伍的区别
药物联用 是指临床上对某
种疾病或病原体， 有针对性的联用两 种或两种以上的药 物，也称联合用药。 临床将这种情况也 视为配伍用药。
联合用药的临床意义
多种疾病治疗需要 减少单一药物用量
减少药物不良反应
延缓机体对药物的耐受性 延缓病原微生物耐药性产生
不合理的药物联合不良后果：
药物相互作用机制：
化学
（药剂学相互作用）
物理 物理化学性
药物相互作用
药剂学相互作用
有报道称：
头孢曲松钠 含钙溶液/药物
肺肾中出现钙-头孢 曲松钠沉淀物
药物配伍 原是药剂学上的概 念。是指在配制药 品时将两种或两种 药物（包括辅料） 混合在一起的操作。 现在临床上将用药 过程中，将两种或 两种以上药物混合 在一起使用，也称 作药物配伍
举例
青霉素+氨基糖苷类抗菌药物联合使用，两者可以联用，但是不能配伍使用。 阿米卡星+克林霉素联用：两药均有神经肌肉阻滞作用，相互联用会增加不良反应， 应避免联合使用
CDE FDA目录
CDE FDA目录cde-fda目录cde-fda指导原则（中文）目录截至2021.9.13原料及制备工艺相关指导原则甘油中二甘醇检测的技术建议2021年5月美国fda公布制剂登记注册提出申请对注记原料药生产工艺资料的建议1987年2月美国fda发布原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式建议（dmf）1989年9月fda公布工艺检验的通常原则和方法2021年11月美国fda发布草案无菌工艺检验资料的申报建议1994年11月美国fda公布无菌制剂生产质量管理规范2021年9月美国fda发布2021年8月美国fda公布终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则2021年5月美国fda公布2021年9月emea急性体温困窘综合征患者化疗药物临床研究指导原则(第三批)(chmp)于伦敦公布制剂相关指导原则口服液态制剂溶出度试验技术指导原则1997年8月美国fda公布口服抑止制剂体内外相关性研究技术指导原则1997年9月fda公布仿造药晶型研究的技术指导原则2021年7月美国fda发布2021年3月美国改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则fda发布普通制剂不断扩大规模或上市后更改指导原则有关事项的问题和答疑(第三批)美国fda公布1997年12月supac-mr：液态口服急除草剂制剂压缩生产和批准后更改：体外释放出来度和体内生物耦合性的建议(第三批)1997年9月美国fda公布非无菌半固体制剂扩大规模和上市后变更：体外释放试验和体内生物等效性要求(第三批)1997年5月美国fda发布临床药理有关指导原则以哺乳期妇女为受试人群的临床研究指导原则2021年2月美国fda发布药物相互作用研究指导原则2021年9月美国fda公布药物代谢和药物相互作用的体外试验指导原则1997年4月美国fda发布药物暴露量-效应关系研究指导原则2021年4月美国fda发布儿童药代动力学研究基本要点1998年11月美国fda发布药物体内新陈代谢和药物相互作用研究指导原则1997年4月美国fda公布肝功能不全系列患者的药代动力学研究指导原则2021年5月美国fda公布肾功能不全系列患者的药代动力学研究指导原则1998年5月美国fda公布胎儿妇女药物曝露风险评估指导原则2021年4月美国fda发布药物临床试验中性别差异研究指导原则1993年7月美国fda公布胎儿妇女药代动力学研究指导原则2021年10月美国fda公布食物对生物利用度的影响以及餐后生物耦合性研究技术指导原则2002年12月美国fda公布临床研究进程中相关指导原则布造影剂安全性评价指导原则（非临床和临床）2021年6月美国fda公布儿科药品的非临床安全性评价通常原则2021年2月美国fda公布新药临床试验用样品制取技术指导原则1997年2月美国fda公布ⅰ期临床试验用样品的生产质量管理规范2021年7月美国fda发布群体药代动力学研究技术指导原则1999年2月临床试验中人种和种族数据搜集的技术指导原则2021年9月美国fda发布2021年5月美国fda公布生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求新药ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式建议1995年11月美国fda公布新药ⅱ期和ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式建议2021年5月美国fda发布临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求ⅱa期临床试验结束后沟通交流会的有关要求2001年5月美国fda公布2021年9月人体首剂最小安全初始剂量的估计2021年7月美国fda公布药物新陈代谢产物安全性试验技术指导原则2021年2月美国fda公布药物肝毒性评价技术指导原则2021年10月美国fda公布应急临床研究免去知情同意的有关规定2021年7月美国fda公布因临床研究者渎职紧急叫停临床试验的有关规定2021年9月临床试验数据监查委员会的创建与工作技术指导原则2021年3月美国fda发布临床试验中应用领域计算机系统的技术指导原则2021年5月美国fda公布药物上市前风险评估的技术指导原则2021年3月美国fda发布风险最小化继续执行方案的制订和健全的技术指导原则2021年3月fda公布药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则2021年3月美国fda发布2021年7月美国fda播发现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则赢得药品临床研究有效性证据的技术指导原则1998年5月美国fda公布，2021年9月欧盟emea宣布生效已上市普通制剂改成急除草剂制剂临床建议的考量要点(第三批)2021年12月17日欧盟emea公布欧洲以外临床试验结果外推至欧洲人群的考虑要点(第三批)2021年5月欧盟emea宣布生效紧固复方制剂的临床研发指导原则(第三批)2021年9月欧盟emea公布探索性ind研究(第三批)2021年1月美国fda公布治疗用放射性药物的迟发放射性毒性非临床评价指导原则(第三批)2021年6月美国fda发布动物模型-动物效应下实地考察药效的基本要素(第三批)2021年1月美国fda公布致癌性试验方案递交(第三批)2002年5月美国fda公布皮肤外用皮质激素类药物：体内生物等效性研究指导原则(第三批)1997年2月美国fda发布相同化疗领域指导原则慢性阻塞性肺病药物临床研究指导原则2021年11月美国fda发布相伴慢性阻塞性肺病的慢性支气管炎患者急性细菌性转差的抗菌药物临床研究指导原则2021年8月美国fda公布社区获得性细菌性肺炎抗菌药物临床研究指导原则2021年3月美国fda发布医院获得性肺炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布治疗鼻窦炎药物临床研究方案设计一般原则2021年11月美国fda发布急性细菌性鼻窦炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布急性细菌性中耳炎抗菌药物临床研究指导原则2021年1月美国fda发布治疗齿龈炎药物临床研究指导原则2021年6月美国fda发布链球菌病毒感染咽炎及扁桃体炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布急性或慢性细菌性前列腺炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布导管相关性血行病毒感染抗菌药物临床研究指导原则1999年10月美国fda公布细菌性阴道病抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布念珠菌感染性外阴阴道炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布单纯性尿路感染抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布复杂性尿路感染和肾盂肾炎抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布单纯性淋病抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda公布治疗血管舒缩症及外阴、阴道萎缩症状的雌激素和雌孕激素药物临床研究指导原则2021年1月美国fda发布女性性功能障碍药物临床研究指导原则2000年5月美国fda公布流感药物临床研究指导原则2021年2月美国fda公布单纯和复杂性皮肤感染抗菌药物临床研究指导原则1998年7月美国fda发布寻常性痤疮治疗药物临床研究指导原则2021年9月美国fda发布预防和治疗疟疾的药物临床研究指导原则2021年6月美国fda发布灼伤创面和慢性皮肤溃疡化疗药物临床研究指导原则2021年6月美国fda公布过敏性鼻炎化疗药物临床研究指导原则2000年4月美国fda公布防治运动性支气管痉挛药物临床研究指导原则2002年2月美国fda公布骨关节炎化疗药物临床研究指导原则1999年7月美国fda公布类风湿关节炎治疗药物临床研究指导原则1999年2月美国fda发布防治和化疗绝经后骨质疏松症药物研究指导原则（非临床和临床）1994年2月美国fda公布预防和治疗骨质疏松症的甲状旁腺激素临床研究指导原则2000年5月美国fda发布减肥药物临床研究指导原则2021年2月美国fda发布化疗胰腺排泄功能不全系列药物上市的通常建议2021年4月美国fda公布系统性红斑狼疮药物临床研究指导原则2021年3月美国fda公布催眠术药物临床研究指导原则1997年美国fda公布抗癫痫药物临床研究指导原则（成人及儿童）1997年2月美国fda发布抗菌药物采用非劣效性临床研究技术指导原则2021年10月美国fda发布抗病毒药物病毒学研究的申报资料要求2021年6月美国fda发布抗炎逆转录病毒药物展开hiv耐药性检测的技术指导原则2021年10月美国fda公布对付肿瘤药物上市提出申请临床数据的有关建议2001年10月美国fda公布抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则2021年5月美国fda公布已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则1998年12月美国fda 发布已上市抗肿瘤药物积极开展代莱临床试验宽免提出申请的有关建议2021年1月美国fda公布防治和化疗糖尿病药物研究技术指导原则2021年2月美国fda公布ⅱ型糖尿病新药研发中的心血管风险评价技术指导原则2021年12月美国fda发布血脂调节药物临床评价技术指导原则1997年2月美国fda发布偏头痛治疗药物临床研究指导原则(第三批)2021年1月欧盟emea发布口腔排出制剂（oip）的临床文件建议，包含证明用作化疗哮喘和慢性阻塞性肺病（copd）的两种排出制剂具备化疗耦合性的建议(第三批)2021年5月欧盟emea公布戒烟药物研发指导原则(第三批)2021年12月欧盟emea发布急性脑卒中化疗药物临床研发考量要点(第三批)2001年1月欧盟emea公布癫痫病化疗药物的临床研究指导原则(第三批)2021年1月欧盟emea公布经口吸入制剂（oip）临床文件要求的考虑要点(第三批)1999年5月欧盟emea发布帕金森病治疗药物临床研究指导原则(第三批)2021年11月欧盟emea发布哮喘治疗药物临床研究指导原则有关问题(第三批)2021年5月欧盟emea发布。
美国FDA药品质量控制实验室检查指南1 9 9 3年
当实验室调查不能得出结论(误差原因不明)时，该药厂：
(1)不得进行两次复检和根据三次化验的平均值对产品进行发放；
(2)不能用。outlinertest做化学检验；
(3)不能用重复取样的办法假定取样或制备过程误差；
(4)当确认可以复检时(见另外的标准)，可以取同一样品中的不同药片做复检。
C．正式调查
超出厂实验室范围的正式调查，必须依照一个提纲进行，并要特别注意整改措施。
不符合规格标准结果可以分成三类：
一——实验室误差；
——一非生产工艺性误差或者称为操作者误差；
———和生产工艺有关的误差或者称为生产工艺误差；
A．实验室误差
实验室误差产生于下列情况：化验员未能正确地按分析方法操作；使用不正确的标准和(或)简单地算错了数据。实验室误差必须通过一项调查来确定，以便鉴定不符合规格标准的原因。—旦不符合规格标准结果的性质被确定了，就可以把它归入上述三类中的一类。由于调查的目的不一样，查询可能很不相同。
B.实验室调查
要确定化验员误差或差错的确切原因是困难的，同时希望化验员误差总能确定和记录下来是不现实的。然而，一项实验室调查并不仅限于进行复试，无法有把握地鉴别误差原因会影响复检的程序，而不影响对最初的不符合规格标准结果所要求的调查询问。
药厂化验员应当遵循书面的调查程序，如同完成分析过程—样，核对每一操作步骤。
药物相互作用与合理用药
酶抑制
长。
肝微粒体酶的活性能被某些药物抑
制，使另一药物的代谢减少，作用加强或延
相互作用对药物代谢的影响
1. 诱导肝微粒体酶的活性增加
诱导的程度取决于
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
诱导剂的剂量、t1/2
诱导的结果
酶的底物浓度降低
代谢产物浓度增高
他汀类药物与华法林联合应用
口服抗凝剂华法林为混旋体，抗凝作用相 对较弱的R－华法林主要由CYP1A2酶代谢，抗凝 作用较强的S－华法林由CYP2C9酶代谢。氟伐他 汀经由CYP2C9酶代谢，因此与华法林同时应用时， 必须警惕使华法林的抗凝作用增强，需减少华法 林用量。 最近美国FDA证实，所有他汀类药物与华法 林联合应用时均有发生横纹肌溶解的报道。
二、影响药物的分布
竞争蛋白结合部位 当同时应用多种药物时，它
们有可能在蛋白结合部位发生竞争，使某一药
被置换出来变成游离型，加大了游离型的比例， 可能加大了该药的毒性。
改变组织分布量
a. 竞争蛋白结合部位：药物与血浆蛋白结合也是决定 药物作用强度及作用维持时间的重要因素。
结合型药物：不被转运；不表现药理活性；不透过 血脑屏障；不被肝代谢；不被肾脏排泄。
体外药物相互作用
是指在患者用药前，药物相互间发生化 学或物理性相互作用，使药性发生变化， 即物理化学性相互作用。 本类反应多发生于液体制剂，如在静脉 输液中或注射器内。
静脉输液中加入药物，药物相互作用可 产生的沉淀反应、变色和浑浊，注入血 管内就能引起意外，应力求避免发生。
也可发生一种药物使另一种药物失效， 达不到预期的治疗效果
如：保泰松能与华法林、洋地黄、甲磺丁脲、甲苯 磺丁脲竞争血浆蛋白，结合力大者可把结合力小者置换游 离下来；血浆蛋白低者，同样剂量药物游离型增加，导致 疗效和毒性都增加。 b. 组织分布：组织血流量和组织亲和力影响药物在组 织的分布量。
FDA药品审评和研究中心(CDER)
FDA药品审评和研究中心 (CDER) 色谱方法验证审评指南1994.11 CMC 3目录. 绪言.色谱分类A.高效液相色谱 (HPLC)1.手性液相色谱2.离子交换色谱3.离子对/亲和色谱4.正相色谱5.反相色谱6.分子排阻色谱B.气相色谱 (GC)C.薄层色谱 (TLC).参考标准.药物及其制剂HPLC方法验证的参数A.准确性B.检出限和定量限C.线性D.精密度1.重复性a.进样重复性b.分析重复性2.组间精密度3.重现性E.范围F.回收率G.耐久性H.供试品溶液的稳定性I.专属性/选择性J.系统适用性规定和试验1.容量因子2.精密度/进样重复性3.相对保留时间4.分离度5.拖尾因子6.理论塔板数K.要点.注解和结论.致谢.参考文献色谱方法验证审评指南. 绪言本技术指南的目的是给审评人员审评验证色谱方法的, 该文件讨论色谱方法的要点和不足, 以便CDER的审评人员能够保证方法的良好性能，也使化学工作者了解为通过审评应给出的足够的信息。
国际协调会议（ICH）1993年定义的分析术语，已在这一指南中运用。
色谱方法通常用于原料、药物、药物制剂和生物体液中化合物的定性和定量。
涉及的成分包括手性的或非手性的药物、过程杂质、残留溶媒、附加剂如防腐剂、分解产物、从容器和密闭包装或制造过程中带入的可提取和可过滤的杂质、植物药中的农药和代谢物等。
试验方法的目的是得到可信赖的和准确的数据，无论是用于验收、出厂、稳定性或药物动力学研究。
得到的数据用于药品开发或批准后的定性和定量，试验包括原料的验收、药物和药物制剂的出厂、过程检验(In- process testing)的质量保证和失效期的建立。
方法的验证是由药品的开发者或使用者来检验其方法是否达到预期的可靠性、准确度和精密度的过程。
得到的数据成为方法的验证资料的一部分交给CDER.。
方法的验证对于完成机构满足档案要求不是一次性的,开发者和使用者都应验证其方法的耐用度或耐久性（ruggedness or robustness.），其他的分析者、用其它相当的仪器，在其它的日期或地点，在药品生产期限(有效期)全过程，方法都应能够重现。
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用基于作用机制的抑制剂时,最好将抑制剂与酶预先孵育
15 ～30 min。
• (2)应用不同的人重组CYP酶,这种技术对研究单个CYP酶 在整个药物代谢中的相对贡献的大小具有很高的价值,但 不能代表人肝微粒体酶中的绝对的代谢比率。 • (3)根据不同供体来源的CYP酶不同活性建立人肝微粒体 库。
• (5)入选的CYP酶都参与药物代谢消除;
• (6)药物其他代谢途径或者不被抑制的途径的药物清除率低。
评价： 这种鸡尾酒实验的阴性结果可以免除对其中某个具体酶的 进一步评价,然而阳性结果则需要进一步的体内研究。 鸡尾酒实验可比单个相互作用研究提供更多的信息,而结 论的确定程度取决于药物其他不被抑制的代谢途径的清除
率分数(清除率分数越小,确定程度越高) 。
如果单一的相互作用实验显示抑制效应可以导致严重的安
全隐患,则不能进行鸡尾酒设计法。
3.4 给药途径
• 受试药物的给药途径应与将来临床应用的方式一致。 • 体内相互作用研究采取的给药方式取决于未来上市剂型。
3.5 给药剂量
• 实验设计应尽可能将底物和作用药物相互作用的结果最大 化，因此指南推荐作用药物（抑制剂/诱导剂）使用最大
安全剂量和最短给药间隔。
• 当使用低于临床常用剂量的给药方案时，体内药物相互作 用研究方案应在结果报告中进行讨论。
4. 药物代谢酶的确认
• 如果某个酶对药物的代谢量占整个药物消除量> 25% ,则 可以确认此酶是药物的主要代谢酶。 • 将药物和肝细胞或肝切片一起孵育,然后通过色谱方法分 析孵育介质和细胞内药物浓度,这种方法可以直接获得氧
观察指标、样本量和数据统计分析，等
• 除了代谢性药物相互作用以外，还对P糖蛋白介导的药物 相互作用的研究方法给予了详细的指导 （与1999年版本相比的增加内容）
1.药物相互作用研究的背景知识
包括细胞色素P450(CYP)酶在内的多个药物代谢酶都能被联用的 药物所抑制/诱导
药物浓度发生巨大改变
影响药物安全性和有效性
• 若体外实验显示受试药物对CYP3A无诱导作用，那么就
可以免做对CYP2C和CYP2B的诱导研究。
3.体内药物相互作用实验设计
• 实验设计
• 研究群体
• 底物和作用药物的选择 • 给药途径 • 给药剂量
3.1实验设计
• 思路：比较底物（S）浓度在有和没有作用药物（I）时的 变化情况。 • 随机交叉法 （先服用S后服用S+I组、先服用S+I组后服用S组） • 单次序交叉法 （总是先服用S后服用S+I组、或相反） • 平行设计 （一组服用S,一组服用S+I）
• 同时,药物转运蛋白相关的药物相互作用受到越来越多的 关注
• 如:P-gp、有机阴离子转运蛋白（OAT），等。
• 表一：人类主要的转运蛋白和已知的底物、抑制剂、诱导 剂
2.药物相互研究的一般策略
• 根据体外代谢、已知和诱导实验的结果及 体内代谢实验数据确定体内相互作用研究 必要性。
• 流程图
药物相互作用研究-实验设计、数据分析及其在剂量调整和处方标签中的应用的指南
简介
• 指南为新药和新生物制品的研发者提供了：
药物代谢 药物转运
体内
体外
相互作用研究规范
简介
• 内容涉及药物相互作用研究的全过程 • 包括：
实验设计 底物、抑制剂、诱导剂的选择
化、水解或基团转移形成的代谢物,提供平行代谢还是先
后代谢的信息。
• 另一种方法是用HPLC来分析孵育介质。实验还需要优化
介质中受试药物浓度和孵育时间。临床预期的稳态血药浓 度可以用来指导体外实验介质中药物浓度的选择。
• 有三种方法可以很好地确认不同的CYP酶对药物代谢的贡
献: (1)特定的化学物质或抗体作为特定酶的抑制剂 表5：列出了常用的特异性化学抑制剂。 在确定代谢酶种类及其在药物代谢中的相对贡献时,药物 的浓度要≤Km 值,而抑制剂的浓度既要保证其选择性又要 保证足够的量,所以可以采用一系列的抑制剂浓度。当使
物可以放大相互作用强度。 • 如果作用药物(抑制剂或诱导剂)的吸收受多种因素的影响(如胃pH值) ,
则需要采取适当的方法控制吸收方面的变化。
• ( 3)为了排除由于食物、饮料、果汁等影响代谢酶和转运蛋白而引起 误差,指南建议实验过程中要严格控制饮食。
3.2 研究群体
• 一般是健康受试者。 • 在特定环境下，受试药物表现的治疗效果或者药效学效果
• 目前尚未发现CYP2D6酶被诱导的情况，而 CYP2C,CYP2B和P-gp是可以和CYP3A一起被诱导的。 • CYP3A对所有已知的诱导剂都很敏感。 • 因此，考察受试药物能否能够诱导 CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19和CYP3A时，只需
要体外考察对CYP1A2和CYP3A酶的诱导情况即可。
不在健康者身上出现，此时要从患者群体中招募受试者。
• 药物相互作用的程度可能因受试者某个具体CYP酶的基因 型不同而有所差异。
3.3 底物和作用药物的选择
• 表二：指南推荐的CYP酶底物。
“鸡尾酒”模式
释义：在一个实验中受试者同时服用多种CYP酶底物。 实验设计需考虑下列因素： • (1)一种特定酶的底物对该酶具有较高的选择性; • (2)底物之间没有相互作用发生; • (3)受试者的数量达到统计学要求。 • (4)药物浓度变化在安全范围内;
• 设计方案时应该注意： • ( 1)如果实验需要达到稳态血药浓度而底物或作用药物和(或)其代谢物 的半衰期较长,此时不能采用额外给予一个负荷剂量的方法加快达到稳
态。
• (2)如果作用药物是一个快速可逆的抑制剂,其服用时间应该在测定当 天服用底物前或同时服用,这样才能增加其敏感性。
• 对于基于作用机制的抑制剂(如红霉素) ,在服用底物药物前服用作用药
FDA药物相互作用研究指南
介绍内容
• 简介 • 药物相互作用研究的背景知识 • 药物相互作用研究的一般策略 • 体内药物相互作用的实验设计 • 药物代谢酶的确认 • CYP酶抑制/诱导作用的体外评价 • P-gp底物和抑制剂的体外实验研究
简介
• 2006年9月
美国FDA 共同发布 药物评价和研究中心(CDER) 生物制品评价和研究中心(CBER)