FDA药物相互作用研究指南(草案)2006版解读
药物相互作用的研究方法与临床意义
药物相互作用的研究方法与临床意义药物相互作用是指两种或多种药物在给药时同时起到相互作用，导致它们的药效、毒性或药代动力学等发生改变的现象。
药物相互作用可能会导致治疗效果降低、不良反应增加甚至危及生命，因此对药物相互作用的研究显得尤为重要。
本文将从药物相互作用的研究方法和临床意义两个方面展开阐述。
一、药物相互作用的研究方法1.1 体外实验：体外实验是研究药物相互作用的基础。
通过体外实验可以模拟人体内的药物代谢和排泄情况，评估不同药物在体内的相互作用潜力。
体外实验常用的方法包括酶活性测定、细胞培养实验等。
1.2 动物实验：动物实验是研究药物相互作用的重要手段之一。
通过动物实验可以评估药物相互作用对动物体内药物动力学和药效学的影响，为后续临床试验提供重要参考。
1.3 体内实验：体内实验是衡量药物相互作用最直接的方法。
通过在人体志愿者中进行药物相互作用实验，可以直接评估不同药物的相互影响，为临床用药提供科学依据。
1.4 临床观察：临床观察是研究药物相互作用的最终确认手段。
通过在临床实践中不同药物联用的观察，可以了解药物相互作用的临床表现及临床意义，为合理用药提供指导。
二、药物相互作用的临床意义2.1 优化治疗方案：了解不同药物之间的相互作用可以帮助临床医生优化治疗方案，避免不良反应和治疗失败的发生。
通过合理搭配药物，可以达到更好的治疗效果。
2.2 预防不良反应：药物相互作用可能导致不良反应的增加，严重者甚至危及生命。
了解药物之间的相互作用，可以帮助临床医生及时调整用药方案，预防不良反应的发生。
2.3 提高用药安全性：药物相互作用可能影响药物的药代动力学，增加药物在体内的浓度，进而增加不良反应的风险。
因此，了解药物相互作用有助于提高用药安全性，降低患者的风险。
2.4 个体化用药：不同患者对药物的代谢和排泄能力存在差异，导致药物相互作用程度不同。
因此，通过了解患者的药物代谢情况，可以个体化调整用药方案，达到更好的治疗效果。
药物的相互作用
第四章药物的相互作用学习要点•药物相互作用可能会导致治疗失败或产生不良反应，是药源性疾病的重要原因。
•大多数药物相互作用的结果是降低药物活性和疗效或增加药物作用产生异常疗效。
治疗指数较窄的药物，如茶碱，锂制剂和地高辛，或量-效关系变化非常明显的药物如抗凝药，口服避孕药和抗癫痫药的疗效易受药物相互作用的影响。
•药物通过诱导或抑制肝细胞色素P450酶引起的药物相互作用是最主要的药动学相互作用。
•药动学相互作用通常难以区分，但可根据合用药物的药理作用预测其可能产生的影响。
•在许多情况下，具有相互作用的药物并非完全不能联合使用，只要了解其可能产生的相互作用并适当调整剂量即可，但有些情况下则应避免同时服用。
•遇到疑似药物相互作用引起的不良反应要及时上报权威机构。
药物的相互作用是产生不良反应（ADR）的重要因素。
一百多年前人们即发现使用肾上腺素合并氯仿为狗进行麻醉可引起心律失常，因此推测两者合用时存在相互作用导致药效改变。
随着复杂的药物治疗方案和复方制剂的广泛应用，药物相互作用变得更为普遍。
尽管每种新药在上市之前都已充分考察安全性，但对其可能引起的药物相互作用不良反应却无法完全确定。
例如全球著名的钙拮抗剂米贝拉地尔上市仅几个月就因严重的药物相互作用而撤出了市场。
在过去十年里，许多药物都因可以导致患者QT间期延长，从而产生致命的室性心律失常而撤市或限制使用，而药物相互作用也是导致QT间期延长和心率失常的重要原因。
随着医疗知识的提高，越来越多的患者会选择自行服用中草药或其他辅助药物进行疾病治疗，并且了解其中可能存在的药物相互作用，如圣约翰草就能诱导CYP3A4酶和P-糖蛋白活性，与其他药物合用时可能产生相互作用。
另外药物与食物及饮料之间也可能存在相互作用，如单胺氧化酶抑制剂类抗抑郁药与含酪氨酸的食物间相互作用就是一个典型例子。
另外，葡萄柚汁也会与许多药物产生相互作用。
如服用辛伐他汀的病人不宜饮用葡萄柚汁，因其会增加他汀类副反应，如肌麻痹的风险。
药物相互作用研究
药物相互作用研究药物相互作用是指在人体内同时或连续使用两种或更多药物时，一个药物会影响另一个药物的吸收、分布、代谢和排泄等过程，从而改变其药效或药物浓度。
药物相互作用的研究对于合理用药、预防不良反应以及提高药物疗效至关重要。
本文将探讨药物相互作用的研究方法和应用。
一、体外研究方法1. 酶反应体外研究酶反应体外研究是以体外酶底物与药物共同作用，测定药物在不同浓度下对酶的激活或抑制情况。
通过这种方法，可以评估不同药物之间的竞争性或非竞争性相互作用。
2. 细胞模型研究细胞模型研究使用体外培养的细胞系，通过测定细胞内指标物质的变化来评估药物相互作用。
例如，利用荧光染料来测定药物对药物转运蛋白的影响，或者使用细胞增殖试验来评估药物对细胞增殖的影响。
二、动物模型研究1. 体内药动学研究体内药动学研究主要通过给动物静脉、口服或皮下等途径给药，采集血样并测定药物的浓度-时间曲线，评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
通过比较单药物和多药物给药后的药代动力学参数，可以评估药物相互作用的程度和机制。
2. 功能研究功能研究是通过测定动物体内的生理指标或药物效应来评估药物相互作用的影响。
例如，使用动脉舒张试验来评估药物对血管舒张的影响，或者使用行为学测试来评估药物对动物行为的影响。
三、人体研究方法1. 临床观察研究临床观察研究是通过观察临床患者的用药情况和治疗效果来评估药物相互作用。
这种方法需要充分记录患者的用药史和相关生理指标变化，从而推断药物相互作用的可能性。
2. 体内药代动力学研究体内药代动力学研究是通过给健康志愿者单次或多次给药，并采集血样来测定药物的浓度-时间曲线，评估药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程。
对于多药物联合治疗的研究，还可以通过同时给药并测定药物浓度来评估药物相互作用的程度。
药物相互作用研究的应用非常广泛。
它可以为临床医生提供合理用药的指导，避免药物不良反应的发生。
同时，药物相互作用的研究也为药物的临床研发和药物安全性评价提供了依据。
临床药学中的药物相互作用研究
临床药学中的药物相互作用研究相互作用是指当两种或多种药物一起使用时，其中一种药物对另一种药物产生影响，改变其药效或副作用的现象。
在临床药学中，研究药物相互作用是非常重要的，它可以帮助医生和药师更好地了解药物的安全性、有效性和合适的用药方式。
本文将介绍临床药学中的药物相互作用研究的重要性、研究方法以及应用。
1. 药物相互作用研究的重要性药物相互作用是临床上经常遇到的问题。
如果患者同时使用两种或多种药物，可能会出现药物相互作用，导致药物效果增强或减弱，或者出现新的不良反应。
因此，研究药物相互作用可以帮助医生和药师预防和减少患者用药过程中的问题，确保他们获得安全和有效的治疗。
2. 药物相互作用研究的方法2.1 体外研究体外研究是药物相互作用研究的重要手段之一。
通过体外实验，可以模拟人体内的药物代谢和排泄过程，评估药物间的相互影响。
常用的体外实验方法包括细胞实验、酶促反应实验和体外药物代谢实验。
2.2 体内研究体内研究是评估药物相互作用的关键方法。
通过动物模型或人体试验，可以观察和分析不同药物在体内相互作用的情况。
常用的体内研究方法包括动物药代动力学研究、人体药代动力学研究和药物间的药效学研究。
3. 药物相互作用研究的应用3.1 用药指导研究药物相互作用可以提供用药指导，帮助医生和药师评估患者同时使用不同药物的安全性。
通过了解药物相互作用，可以减少不良反应的发生，降低用药风险。
3.2 药物开发药物相互作用研究在新药开发过程中也发挥着重要作用。
在药物研发阶段，评估药物与其他常用药物的相互作用，可以帮助药企减少潜在风险，确保新药的安全性和有效性。
3.3 临床决策支持研究药物相互作用还可以提供临床决策支持。
医生可以根据药物相互作用的研究结果，调整患者的用药方案，以达到最佳的治疗效果。
这对于合理用药和个体化治疗非常重要。
总结：临床药学中的药物相互作用研究对于保证患者用药安全和有效性非常重要。
研究药物相互作用需要综合应用体外和体内研究方法，通过评估药物间的相互影响来指导用药、支持药物开发和优化临床决策。
药物相互作用研究指导原则
药物相互作用研究指导原则一、引言本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研究的申办方提供建议。
本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以下简称SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评价的一部分进行研究。
本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识，即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。
药物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄过程。
目前，越来越多的报告显示药物相互作用与转运体相关，因此，它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。
药物相互作用还可能改变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。
二、背景（一）代谢药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄的影响。
药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏）。
此外，治疗用蛋白制剂可通过与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体降解进行消除。
肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素P450酶系，但也可经由非P450酶系系统，如通过N-乙酰基和葡萄糖醛酰转移酶完成。
许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药（包括中草药）、甚至食物（如西柚汁）等。
虽然这些因素中的大多数通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因此需要特别关注。
如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。
这种情况下，药物/药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布和消除相关。
因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。
代谢性药物-药物相互作用的研究进展
代谢性药物-药物相互作用与用药安全刘彦卿，洪燕君，曾苏（浙江大学药物分析与药物代谢研究室，杭州 310058）人类在同疾病作斗争过程中，新药品种日益增多，用途错综复杂。
患者接受治疗时，常常联合应用两种或两种以上的药物，难免会产生药物相互作用。
药物相互作用从机理上主要分理化相互作用、药动学相互作用和药效学相互作用。
药动学相互作用可发生在吸收、分布、代谢、排泄四个阶段。
其中代谢性药物-药物相互作用(Metabolism-Based drug-druginteractions ，DDIs)发生率最高，约占药动学相互作用的40％。
代谢性药物相互作用是指两种或两种以上药物在同时或前后序贯用药时，在代谢环节产生作用的干扰，结果使疗效增强甚至产生毒副作用，或疗效减弱甚至治疗失败。
1 代谢性药物相互作用的研究背景由于代谢是大多数药动学的重要环节，因此，代谢性DDIs 具有重要的临床意义，受到的关注度越来越高。
从1995年到现在，关于代谢性DDIs 引起药理或毒理效应变化的临床案例报道增加了10倍以上。
过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。
例如，在1980~1998年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA 先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs 相关，如表1所示。
近年来，制药工业和管理部门转变开发战略，在新药开发阶段即进行药物相互作用的研究，避免了许多不必要的损失。
表1 1980—1998年间由于发生严重代谢性药物相互作用而从美国撤市的案例药物名称 批准上市年份至撤出市场年份性质 严重相互作用及撤出市场原因特非那丁1985—1998 CYP3A4底物 合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制其代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的Q-T 间期延长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增。
关于FDA抗肿瘤化药和生物制剂临床研究终点指标指导原则(草案)简介2006
关于FDA抗肿瘤化药和生物制剂临床研究终点指标指导原则（草案）简介（一）摘要：该指导原则（草案）由FDA于2005年4月公开征求意见，其所涉及的主要内容反映了目前FDA就抗肿瘤药物在临床试验中如何选择和评价终点指标的一个倾向，从中可为我国抗肿瘤新药（包括中药新药）研发思路提供参考。
本部分主要就该指导原则（草案）中讨论的有关终点指标进行介绍。
正文：在肿瘤学中，生存期是临床获益的金标准，但实际上FDA也认可采用别的肿瘤终点指标来批准药物上市。
在上个世纪70年代，FDA通常是基于客观应答率（objective response rate，ORR）来决定是否批准一个抗肿瘤药物。
到了80年代早期，经肿瘤药物咨询委员会（Oncologic Drugs Advisory Committee ，ODAC）讨论后，FDA认为应基于更直接的临床获益证据，如改善生存期或患者的生存质量（Quality Of Life，QOL）、改善身体功能或改善肿瘤相关症状，其临床获益并非一直通过客观应答率（ORR）来反映。
此后的10多年，无病生存期（Dsease-Free Srvival，DFS）和持续的完全应答作为终点指标被认可。
本指导原则（草案）所涉及的主要终点指标讨论包括整体生存期（Overall Survival）、基于肿瘤评价的终点指标（如无病生存期、客观应答率、进展时间、无进展生存期、治疗失败时间）以及基于症状评价的终点指标。
具体见下表：表1.重要的肿瘤公认终点指标比较1、整体生存期（Overall Survival）整体生存期定义为随机选择的时间直到死于各种原因为止，适用于对意向性治疗人群（Intent To Treat ，ITT）进行观察。
生存期是最可靠的肿瘤终点指标，当研究能充分评价生存期时，它就是最佳的终点指标。
生存期的改善毫无疑问反映临床受益。
一旦记录有死亡时间，这个终点指标是精确的且容易观察。
作为主要终点指标的生存期关键不是置疑一个经证实了的生存期获益价值，而是难在采用大样本和足够长时间来研究生存期的改善，并由于后续的抗肿瘤治疗效应掺杂其中而难于肯定受试药对生存期的影响，或者担心药物可能对接受过治疗的人群仅有小部分有效，而难于观察出对整个受试人群的生存期疗效。
联合用药的药物相互作用及研究方法
4 结语
随着一些由于联合用药不当所带来的严重后果的出现，如医疗事故的发生、某些药品的退市（米拉地尔、特非那定、阿司咪唑等）[36]，联合用药越来越受到人们的广泛关注，在药物发展过程中对于药物间相互作用研究的需要也越来越迫切[37]。基于药动学充分了解药物相互
由于联合用药使机体对药物的吸收、药效及安全性具有相当重要的影响，所以在临床用药中更应该对联合用药给予高度重视，避免不良反应的发生。如对血清素重吸收具有抑制作用的患者，应尽量避免环孢菌素、地高辛、苯丙香豆素等慢性长期药物与贯叶金丝桃联用，避免苯乙肼与人参联用。甘草具有增强皮质类激素的作用，槟榔具有明显的胆碱能作用等[16]，因此这两种中药与西药配伍时需要注意。临床上常用于抗炎的植物药欧洲七叶树Aesculus hippocastanum Linn.，由于其含有香豆素类成分，因而应尽可能的避免与抗凝剂（肝素、华法林等）和血小板抑制剂（阿司匹林）等药物联用，以防增加出血的风险[17]。因而无论是每种药物的自身属性，还是疾病的病理、病机，这些都是临床上药物联合用药的基础，都需要进一步研究，为临床用药的安全性提nation）是指为了达到治疗目的而采用的两种或两种以上药物同时或先后应用。用药品种多，使药物相互作用的几率增加，可能增强或降低药物疗效，甚至产生不良反应。联合用药在临床上的应用相当普遍，如喹诺酮类药物与磷霉素配伍联合使用时，由于磷霉素能够破坏细菌的细胞壁，从而增强了喹诺酮类药物治疗耐药伤寒等疾病的功效[1]。但当喹诺酮类药物与黄嘌呤类药物联合使用时，由于喹诺酮类能够抑制肝药酶，导致黄嘌呤类药物体内代谢降低，从而产生胃肠道及神经系统严重的不良反应[2]。这就要求医药工作者既要清楚各类疾病的病理机制，又要充分了解各个药物的基本属性，做到联合用药的合理性、科学性，尽量降低和避免不良反应，提高药物疗效。
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Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｔ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００８ Ｆｅｂ；３５（１）
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编
译
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ＦＤＡ药物相互作用研究指南【草案）２００６版解读
刘治军１，傅得兴１，汤光２ （１．卫生部北京医院药学部临床药理室，北京１００７３０；２．首都医科大学附属友谊医院，北京１０００５０）
需要调整 剂量？
不需要进—步 研究
－－·－－－－●’
根据体内和体 外研究数据确 定处方标签
研究其他可能在临 床合用的安全范围 窄的底物
需要调整 剂量？
不需要进—步 研究
＿·Ｉ－＿。●’
根据体内和体 外研究数据确 定处方标签
ＣＹＰ酶 ｌ心 ２艏 ２∞ ２圆
２叫
２嘶
２Ｅｌ ３Ａ４／３Ａ５
是Ｉ
ｌ不是
是Ｉ
Ｉ不是
２药物相互作用研究的一般策略 图１是根据体外代谢、抑制和诱导实验的结果
以及体内代谢实验数据确定体内相互作用研究必要 性的流程图。
目前研究尚未发现ＣＹＰ２Ｄ６酶被诱导的情况，
收稿日期：２００７．０９．０６ 作者简介：刘治军，男，副主任药师．在读博士研究生。研究方向： 临床药学，Ｔｅｌ：０１０－８５１３３６３８，Ｅ－ｍａｉｌ：ｌｌｕｚｈｌｊｕｎｌ９７３＠１６３．ｅｏｍ
瑞格列奈
紫杉醇
华法林、苯妥英
奥美拉唑
Ｓ·美芬妥英
地昔帕明
硫利达嚷
指南提供了酶抑制剂活性的分级标准：根据体 内实验中酶抑制剂升高联用的咪达唑仑或其他底物 的血浆ＡＵＣ的倍数，对ＣＹＰ３Ａ酶抑制剂进行分级： 如果受试药物使口服咪达唑仑或其他底物的ＡＵＣ 升高大于等于５倍，则属强抑制剂；如果ＡＵＣ升高 在２—５倍间，则为中等抑制剂；如果ＡＵＣ升高在 １．２５—２倍间，则为弱抑制剂。其他酶抑制剂的分 级也采用类似方法，部分酶抑制剂的分级见表４。
对于底物和作用药物来说，实验设计应该尽可 能将彼此相互作用的结果最大化，因此指南推荐作 用药物（抑制剂或诱导剂）使用最大安全剂量和最 短给药间隔。考虑到底物血药浓度升高的安全性问 题，使用低于临床常用剂量的给药方案时，体内药物
相互作用研究方案应在结果报告中进行讨论。
４药物代谢酶的确认 如果某个酶对药物的代谢量占整个药物消除量
图１ ＣＹＰ酶相关的药物相互作用研究流程图 ＮＭＥ：新分子实体
表２体内研究推荐的ＣＹＰ酶底物、抑制剂和诱导剂
底物
抑制剂
诱导剂
茶碱、咖啡因
氟伏沙明
吸烟（相对于不吸烟）
依法韦仑
利福平
瑞格列奈、罗格列酮
吉非贝齐
利福平
甲苯磺丁脲、华法林
氟康唑、胺碘酮（用于慢代谢型与快代谢型 受试者的比较）
利福平
奥美拉唑、埃索拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑
万方数据
国际药学研究杂志２００８年２月第３５卷第１期
·５１．
果作用药物（抑制剂或诱导剂）的吸收受多种因素 的影响（如胃ｐＨ值），则需要采取适当的方法控制 吸收方面的变化；（３）为了排除由于食物、饮料、果 汁等影响代谢酶和转运蛋白而引起误差，指南建议 实验过程中要严格控制饮食。 ３．２研究群体
体内药物相互作用研究一般可以选择健康受试 者，研究结果可以推论到患者群体，然而在某些特定 情况下，受试药物所表现的治疗效果或者所要观察 的药效学效果不在健康者身上出现，因而需要从患
而ＣＹＰ２Ｃ，ＣＹＰ２Ｂ和Ｐ－ｇＰ是可以和ＣＹＰ３Ａ一起被 诱导的。ＣＹＰ３Ａ对所有已知的诱导剂都很敏感，因 此考察受试药物是否能够诱导ＣＹＰｌＡ２，ＣＹＰ２Ｃ８， ＣＹＰ２Ｃ９，ＣＹＰ２Ｃ１９和ＣＹＰ３Ａ时，只需要体外考察 其对ＣＹＰｌＡ２和ＣＹＰ３Ａ酶的诱导情况即可。如果 体外实验显示受试药物对ＣＹＰ３Ａ没有诱导作用，那 么就可以免做对ＣＹＰ２Ｃ和ＣＹＰ２Ｂ的诱导研究。
如果药物经具有基因多态性的酶（如ＣＹＰ２Ｄ６，
ＣＹＰ２Ｃ９和ＣＹＰ２Ｃ１９）代谢，比较此药的弱代谢型与 强代谢型受试者的药代动力学差异可以间接推测受 试药物与这些酶的强抑制剂之间的相互作用程度。
在一个实验中受试者同时服用多种ＣＹＰ酶底 物（即鸡尾酒模式），也是一种评价药物抑制或诱导 酶代谢活性的方法，但是要求实验设计合理并考虑 到下列因素：（１）一种特定酶的底物对该酶具有较 高的选择性；（２）底物之间没有相互作用发生；（３） 受试者的数量达到统计学要求。这种鸡尾酒实验的 阴性结果可以免除对其中某个具体酶的进一步评 价，然而阳性结果则需要进一步的体内研究。如果 一个“鸡尾酒设计法”满足以下情况：（１）药物浓度 变化在安全范围内；（２）入选的ＣＹＰ酶都参与药物 代谢消除；（３）药物其他代谢途径或者不被抑制的 途径的药物清除率低。鸡尾酒实验可比单个相互作 用研究提供更多的信息，而结论的确定程度取决于 药物其他不被抑制的代谢途径的清除率分数（清除 率分数越小，确定程度越高）。如果单一的相互作 用实验显示抑制效应可以导致严重的安全隐患，则
２００６版指南指出，此前的诱导实验常常采用避孕药 作为底物，由于避孕药不是ＣＹＰ３Ａ最敏感的底物， 因此阴性的实验结果仍然不能排除受试药物不是 ＣＹＰ３Ａ酶诱导剂。
万方数据
国际药学研究杂志２００８年２月 第３５卷第１期
·５３·
ＣＹＰ３Ａ
ＣＹＰｌＡ２ ＣＹＰ２Ｃ８ ＣⅥＰ２Ｃ９ ＣＹＰ２Ｃ１９ ＣＹＰ２Ｄ６
ＦＤＡ于２００６年９月发表了关于药物相互作用 研究指南，内容涉及药物相互作用研究的全过程，包 括实验设计、研究人群或体外研究用细胞、微粒体、 探针底物、抑制剂、诱导剂的选择、观察指标、样本量 和数据统计分析等。除代谢性药物相互作用外，本 版指南对Ｐ一糖蛋白（Ｐ．ｇＰ）介导的药物相互作用的 研究方法给予了详细的指导。与ＦＤＡ １９９９年的指 南相比，增加了Ｐ—ｇＰ相关的药物相互作用体内体外 研究的详细指导。
有三种方法可以很好地确认不同的ＣＹＰ酶对 药物代谢的贡献：（１）特定的化学物质或抗体作为 特定酶的抑制剂，表５列出了常用的特异性化学抑 制剂。在确定代谢酶种类及其在药物代谢中的相对 贡献时，药物的浓度要≤民值，而抑制剂的浓度既 要保证其选择性又要保证足够的量，所以可以采用
设计方案时注意：（１）如果实验需要达到稳态 血药浓度而底物或作用药物和（或）其代谢物的半 衰期较长。此时不能采用额外给予一个负荷剂量的 方法加快达到稳态，但可以考虑特殊的实验设计，比 如选择单次序交叉法或者平行设计法，而不是随机 交叉法；（２）如果作用药物是一个快速可逆的抑制 剂，其服用时间应该在测定当天服用底物前或同时 服用，这样才能增加其敏感性。对于基于作用机制 （ｍｅｃｈａｎｉｓｍ－ｂａｓｅｄ）的抑制剂（如红霉素），在服用底 物药物前服用作用药物可以放大相互作用强度。如
所考察受试药物的代谢被作用药物抑制或诱导 时，应该选择该酶已知的强的抑制剂或诱导剂。如 受试药物显示主要通过ＣＹＰ３Ａ代谢，选择酮康唑 （抑制剂）和利福平（诱导剂）作为作用药物是最优 的，如果实验结果是阴性的，则可以证明受试药物与 其他药物没有临床意义的代谢方面的药物相互作 用；如果研究结果提示存在药物相互作用，则可以进 一步研究受试药物与其他中等强度的抑制剂或诱导 剂之间是否存在相互作用，为今后的处方剂量的调 整提供依据。
阿扎那韦（ａｔａｚａｎａｖｉｒ）、泰利霉素、克拉霉素、 伊曲康唑、酮康唑、茚地那韦、那非那韦、
型堑型童：鲨奎翌童：查鎏唑塑
利福平、卡马西平
敏感性底物（表３，４）都没有影响，则可以推断受试 药物对其他酶底物的代谢也没有影响。当体外实验 不能排除受试药物是ＣＹＰ３Ａ酶的诱导剂时，可以采 用最敏感的ＣＹＰ３Ａ底物（表３）进行体内评价。
根据这些体外和 体内药物处置数 据定处方标签
利用最强抑制剂 或者诱导齐ｑ进行 体内研究
存在显著相互作用？ｌ
ＮＭＥ是酶诱导剂 或抑制剂或无相 关体外数据
ＭｖＩＥ不是酶 的诱导荆或 抑制荆
利用最敏感，最 特异的底物进行 体内研究
按照上述 数据确定 处方标签
ｌ存在显著相互作用？
是ｌ
ｌ不是Ｉ
ｌ是ｌ
Ｉ不是
根据临床可能合用 的情况选择其他抑 制剂／诱导剂
奥美拉唑、氟伏沙明、吗氯贝胺（用于慢代谢 型与快代谢型受试者的比较）
利福平
地昔帕明、阿托西汀（ａｔｏｍｏｘｅｔｉｎｅ）、右美沙 芬
氯唑沙宗
帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁（用于慢代谢型与 快代谢型受试者的比较）
双硫仑
未确定 乙醇
咪达唑仑、丁螺环酮、非洛地平、洛伐他汀、 依来曲普坦、西地那非、辛伐他汀、三唑仑
者群体中招募受试者。在表现型和基因型研究中， 确定基因决定的代谢多态性对于评估具有基因多态 性的ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ｃ１９和ＣＹＰ２Ｃ９酶的意义重大。 药物相互作用的程度（抑制或诱导）可能因受试者 的某个具体ＣＹＰ酶的基因型的不同而有差异。 ３．３底物和作用药物的选择
指南推荐的ＣＹＰ酶底物见表２；如果实验中发 现受试药物能抑制或诱导酶的代谢，进一步研究时 应该在临床可能合用的药物中选择其它一些敏感底 物。如果体内实验显示受试药物（作用药物）对酶
＞２５％，则可以确认此酶是药物的主要代谢酶。将 药物和肝细胞或肝切片一起孵育，然后通过色谱方 法分析孵育介质和细胞内药物浓度，这种方法可以 直接获得氧化、水解或基团转移形成的代谢物，提供 平行代谢还是先后代谢的信息。另一种方法是用 ＨＰＬＣ来分析孵育介质。实验还需要优化介质中受 试药物浓度和孵育时间。临床预期的稳态血药浓度 可以用来指导体外实验介质中药物浓度的选择。
布地奈德、氟替卡松、丁螺环酮、依来曲普坦、非洛地平、洛伐他 汀、辛伐他汀、沙奎那韦、西地那非、伐地那非、三唑仑、咪达 唑仑、依普利酮
度洛西汀、阿洛司琼
阿芬太尼、芬太尼、阿司眯唑、特非那定、西沙必利、环 孢素、西罗莫司、他克莫司、甲磺酸双氢麦角胺、麦角 胺、匹莫齐特