2015年5月FDA口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免
仿制药质量一致性评价的体内体外相关性
结果表明，一个仿制制剂（N-BE）的Cmax与原研不等效！
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SC Useche et al., Mol. Pharm., 8;12(9):3167-74.(2015)
• 对大多药品来说，循环系统的药物暴露差别在20%以内，将不会对临床 治疗效果产生显著影响；
75rpm，在500ml介质中，30分钟溶出限度不少于85%。
药物活性成分为BCS 1或3类药物：
• BCS 1类要求：药品不含有任何影响药物吸收速率或吸收程 度的辅料；
• BCS 3类要求：试验制剂与参比制剂的辅料性质相同、含量 相似。（由于渗透性是限制步骤，因此要求与参比制剂的 辅料性质相同、含量相似）
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• 比如我国恒瑞药业生产的多西他赛注射液（艾素）价格仅 是原研药（泰素帝）的1/4。
• 质量过硬、价格易于接受的仿制药成为众多患者的首选。
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原研药与仿制药的开发历程
原研药的开发经历了发现、临床前、申报临床（IND）、临床123期、新 药申请报生产（NDA）到上市的过程；仿制药是待原研药上市进行的简 略新药申请（ANDA）
绝大多数药物口服给药后 经血液循环转运到达起效部位 相似的血药浓度，可以保证相似的疗效 国际监管部门均将BE试验作为仿制药物上市批准的依据
由于伦理、经费、时间等因素的限制，无法对 每批药品进行BE试验
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由于伦理、经费、时间等因素的限制, 美国FDA和欧盟 EMA在2000年陆续以BCS作为BE豁免的依据，2015年 FDA对BE豁免指南做了进一步修订
两个仿制制剂与原研制剂的溶出曲线比较
原研及2个仿制制剂在50rpm桨法pH1.2、4.5、6.0、6.5 、6.8介质中，15min均大于85%，达到BE豁免条件
bcs四类药物研发流程
bcs四类药物研发流程BCS四类药物是指根据生物利用度和溶解度将药物分为四类的一种分类方法。
BCS四类药物研发流程是指将药物从研发到上市的整个过程，包括药物发现、药物设计、药物开发、临床试验、上市审批等环节。
本文将从BCS四类药物的定义、研发流程、临床试验等方面进行详细阐述。
一、BCS四类药物的定义BCS四类药物是指根据生物利用度和溶解度将药物分为四类的一种分类方法。
BCS分类方法是美国食品药品监督管理局（FDA）于1995年提出的，旨在为药物研发提供指导。
BCS四类药物的分类标准如下：1. BCSⅠ类药物：生物利用度高，溶解度高，如阿司匹林、维生素C等。
2. BCSⅡ类药物：生物利用度低，溶解度低，如硝酸甘油、地高辛等。
3. BCSⅢ类药物：生物利用度低，溶解度高，如氢氯噻嗪、氨苯蝶啶等。
4. BCSⅣ类药物：生物利用度低，溶解度低，如格列本脲、卡马西平等。
二、BCS四类药物研发流程1. 药物发现药物发现是药物研发的第一步，主要包括药物筛选、药物设计等环节。
药物筛选是指从大量的化合物中筛选出具有潜在药效的化合物，常用的筛选方法包括高通量筛选、虚拟筛选等。
药物设计是指根据药物靶点的结构和功能设计出具有药效的化合物，常用的设计方法包括分子对接、分子模拟等。
2. 药物开发药物开发是指将药物从实验室转化为可供临床使用的药物，主要包括药物制剂开发、药物安全性评价等环节。
药物制剂开发是指将药物与适宜的载体结合，制成适合人体使用的药物制剂，常用的制剂包括片剂、胶囊、注射剂等。
药物安全性评价是指对药物进行毒理学、药代动力学等方面的评价，以确定药物的安全性和剂量范围。
3. 临床试验临床试验是指将药物在人体内进行测试，以确定药物的疗效和安全性。
临床试验分为三个阶段，分别是I期、II期和III期临床试验。
I期临床试验是指对健康志愿者进行的药物安全性评价，主要评价药物的毒副作用和药代动力学等方面。
II 期临床试验是指对患者进行的药物疗效评价，主要评价药物的疗效和剂量范围。
药物bcs分类系统
毒性研究
通过BCS分类系统可以预测药物 可能产生的毒性反应，为药物安 全性评价提供依据。
药物相互作用研究
BCS分类系统可用于指导药物相 互作用研究，预测不同药物在体 内的相互作用情况，为合理用药 提供指导。
05 药物BCS分类系统的挑战 与前景
05 药物BCS分类系统的挑战 与前景
BCS分类系统的局限性
BCS分类系统可为临床医生提供用药建议， 有助于实现个体化治疗和合理用药。
药物BCS分类系统的意义
预测生物利用度
评估生物等效性
通过BCS分类，可以预测药物在体内的吸收 、分布、代谢和排泄等药代动力学行为， 为药物研发提供指导。
BCS分类系统可用于评估不同制剂间的生物 等效性，为药物审批和监管提供依据。
药物的溶解性
溶解性定义
药物在特定溶剂（如水、油脂等）中的溶解能力。
溶解性分类
根据药物在水中的溶解度，可分为高溶解性、中溶解性和低溶解性 药物。
溶解性与生物利用度
药物的溶解性影响其在体内的吸收和生物利用度，高溶解性药物往 往具有更高的生物利用度。
药物的渗透性
渗透性定义
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药物通过生物膜（如细胞膜）的能力。
BCS分类的意义
通过BCS分类，可以预测药物在体内 的吸收和生物利用度，为制剂设计提 供指导，有助于实现药物的优化使用 和个性化治疗。
药物的生物药剂学分类
BCS分类定义
BCS分类与制剂设计
根据药物的溶解性和渗透性，将药物 分为四类，即BCS I、II、III和IV类。
不同BCS类别的药物需要采用不同的 制剂设计策略以优化其生物利用度和 治疗效果。例如，对于低溶解性和高 渗透性的BCS II类药物，常采用增溶 技术提高其溶解度；对于高溶解性和 低渗透性的BCS IV类药物，则需要采 用促进渗透的策略。
FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍教程文件
F D A《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍20070716发布日期化药药物评价>>临床安全性和有效性评价栏目FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍标题赵亚男赵明作者部门正文内容审评三部赵亚男、赵明美国卫生与人类服务部食品药品监督管理局药品评审和研究中心（CDER）2002年4月BPI 前言本指南为新药临床试验（INDs）、新药上市申请（NDAs）、仿制药申请和补充申请（ANDAs）的申办和/或申请者提供了食物对生物利用度和饮食条件下生物等效性研究的建议。
本指南适用于速释制剂和缓控释制剂。
本指南指出当用于口服制剂时，如何和21CFR320，314.50(d)(3)和314.94(a)(7)对BA、BE要求一致。
本指南对试验设计、数据分析、药物标签、试验如何实施方面提出了建议和参考。
II 背景食物影响生物利用度的研究通常在IND阶段的新药和药物上进行，目的是比较饮食和禁食情况下，食物对新药的吸收速度和程度的影响。
另一方面，针对ANDAs，饮食条件下生物等效性研究是比较在饮食情况下与对照品（RLD）的生物等效性。
A：食物影响生物利用度可能的机制食物可能改变药物的生物利用度，可能影响参比制剂和试验制剂的生物等效性。
食物对生物等效性的影响可能带来临床上严重后果。
食物可能通过如下方式改变生物利用度：－延迟胃排空；－刺激胆汁流量；－改变胃肠道（GI）pH值；－增加内脏的血流量；－改变药物的代谢；－与制剂或药物发生物理和化学反应刚刚摄取食物后服药，食物对药物生物利用度影响往往是最大的。
食物的营养成分、热量、食物的体积和食物的温度能改变胃肠道的生理环境，由此影响药物在胃肠道内的滞留时间、溶解度、渗透性和机体可利用度。
通常情况下，高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物或制剂的生物利用度发生较大的改变。
我们建议在食物影响生物利用度及饮食条件下生物等效性研究中采用高热量和高脂肪食物。
BCS在药剂设计和研究中的作用与意义
BCS在药物制剂设计和研究中的应用与意义1142111 管泓湦生物药剂学分类系统（BCS）是药物制剂在口服吸收药分类方面的一个重要概念。
围绕体外溶解性和体内渗透性这两个核心特征，将口服类药物分成四个类别加以区分。
即Ⅰ类：高溶解性，高渗透性；Ⅱ类：低溶解性，高渗透性；Ⅲ类：高溶解性，低渗透性；Ⅳ类：低溶解性，低渗透性。
本文将以BCS对药剂设计和研究中的四个制剂策略以及两个重要意义展开论述。
一、BCS对口服药剂的设计思路及剂型改良的应用从BCS对口服药物的基本分类上，我们可以看出，针对不同的溶解和渗透性药物，我们应选择不同的改进方案，使其能自原有药物基础上，尽可能提高生物利用度和病人对药物的顺应性。
（一）Ⅰ类药物的制剂设计：高溶高渗的特点注定了此类药物的基础生物利用度，对于此类药物，我们在辅料的选择上应该尽可能的减少对药物溶解和渗透的影响。
其限速步骤通常存在于胃的排空速率以及药物自身在胃酸环境下的稳定性。
对于易于在胃酸环境中分解的药物，选择进一步包衣和定位控释的技术，可以有效提高药物在体内发挥作用的程度。
（二）Ⅱ类药物的制剂设计：对于这一类低溶高渗的药物，BCS可以给我们提供一个基本的制剂策略，我们应进一步注意此类药物在肠内的溶出速率，将改良的重点放在改善制剂的崩解与溶出。
当我们提高了药物在肠道环境中的溶解问题，生物利用度将得到较大提升。
常用的改进策略：1.制成可溶性盐类：我们可以通过将难溶弱酸性药物制成碱金属盐、弱碱性药物制成强酸盐的方法，提高溶解度和吸收率。
2.筛选晶型和溶媒化物：不同晶型的晶胞内分子空间构型、构想和排列不同，使药物的溶解性存在较大差异，导致制剂在体内有不同的溶出速率，直接影响药物的生物利用度，造成临床药效的显著差异。
而对于药物来说，这种多晶型现象非常普遍，例如38种巴比妥类药物中有63%存在多晶型，48种甾体化合物中67%有多晶型。
对于这种晶型的差异，我们在制剂的选择中，通常选择溶出度大，溶出速度快的晶型。
BCS和BDDCS的简介和比较.
BCS和BDDCS的简介和比较摘要：生物药剂学分类系统(BCS)的概念自从1995年被提出后，人们对其有效性和适用性进行了广泛而深人的研究。
经过十多年的发展，BCS现已成为世界药品管理中一个越来越重要的工具。
基于药物体内处置的生物药剂学分类系统（BDDCS)则在BCS的基础上作以改进,使用药物体内代谢程度作为渗透性的替代指标,对药物进行分类。
BDDCS 系统不但可以补充现有仿制药物生物等效性豁免的评审标准，还可以对药物在体内的各种特征进行预测。
本文将对BCS和BDDCS作以简要的介绍，并对二者进行比较。
关键词：生物药剂学；BCS；BDDCS前言：人体生物等效性研究（Bioequivalence，BE）是评价同一种药物的相同或者不同剂型的制剂是否可以达到相同疗效的通用标准，也用作非专利药品的审批。
生物等效性试验要求试验药品与对照药物间具有相同的血药浓度－时间曲线，即统计学意义上相同的峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）。
1995 年，Amidon 等人提出了生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceutics Classification System，BCS），将药物按照溶解度和渗透性进行分类，并以此来预测药物在体内的吸收。
该系统在 2000 年被 FDA 采用，作为《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》的理论基础。
根据 BCS 理论，非专利药品若能在体外试验中证实具有高溶解度和高渗透性（BCS 第Ⅰ类），其速释制剂可以申请免除体内生物等效性研究。
在 BCS 中，高渗透性定义为≥90％口服给药可被吸收。
在 2005 年，Benet 教授又提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceutics Drug Disposition Classification System），提出以药物的代谢作为渗透性新的替代指标。
本文将对 BCS 和 BDDCS 系统做以介绍，并对其在实际应用中的价值作以探讨。
人体生物等效性试验豁免指导原则
人体生物等效性试验豁免指导原则集团文件版本号：（M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988）附件人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。
该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。
一、药物BCS分类BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。
当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。
（一）溶解性溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。
当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。
250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。
（二）渗透性渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。
当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。
（三）溶出度口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在溶出介质：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。
2015药典 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
性 状 、含 量 、融 变 时 限 、有关物质 性 状 、均 勻 性 、含 量 、粒 度 、有关物质 性 状 、均 勻 性 、含 量 、粒 度 、有 关 物 质 、分层现象 性 状 、均 匀 性 、含 量 、粒 度 、有 关 物 质
颗粒剂
贴 剂 （透 皮贴剂）
性 状 、含 量 、粒 度 、有 关 物 质 、溶 化 性 或 溶 出 度 或 释放度
性 状 、含 量 、p H 值 、可 见 异 物 、不 溶 性
剂型
稳定性重点考察项目
口服乳剂
性 状 、含 量 、分 层 现 象 、有关物质
口服混悬剂
性 状 、含 量 、沉 降 体 积 比 、有 关 物 质 、再分 散性
散剂
性 状 、含 量 、粒 度 、有 关 物 质 、外 观 均 匀度
在 生 物 等 效 性 试 验 中 ，一 般 通 过 比 较 受 试 药 品 和 参 比 药 品 的 相 对 生 物 利 用 度 ，根 据 选 定 的 药 动 学 参 数 和 预 设 的 接 受 限 ，对 两 者 的 生 物 等 效 性 做 出 判 定 。血 浆 浓 度 -时 间 曲 线 下 面 积 A U C 反 映 暴 露 的 程 度 ，最 大 血 浆 浓 度 cmax， 以 及 达 到 最大血浆浓度的时间是受到吸收速度影响的参数。
本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计实施和评价的相关要求也讨论使用体外试验代替体内试验的可能普通剂型生物等效性试验的设计实施和评价11范围本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计实施和评价的要求
9 0 1 1 药 物 制 剂 人 体 生 物 利 用 度 和 生 物 等 效 性 试 验 指歌渝导公 原 ｌ郁蓄ｏｕｒｙａｏ · ｃｏｍ 则
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口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免（草案）Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a BiopharmaceuticsClassification System Guidance for Industry2015年5月一、介绍本指南为IND、NDA、ANDA、口服固体速释制剂的补充申请以及申请体内生物利用度或生物等效性研究的申请人提供建议。
这些生物等效豁免包括：（1）subsequent in vivo BA or BE studies of formulations after the initial establishment of the in vivo BA of IR dosage forms during the IND period；（2）in vivo BE studies of IR dosage forms in ANDAs.美国食品及药物管理局颁发的“联邦法规21章”（21CFR）第320部分描述了药品申请和补充申请对生物利用度和生物等效性数据的要求。
同时在21CFR 320.22部分有关于体内生物利用度或生物等效性豁免的有关条款。
本指南是在2000年8月份颁布的“Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System”基础上的更新，指南中说明的关于口服固体制剂生物等效的豁免是基于BCS分类系统的方法。
本指南关于还将生物等效豁免拓宽至BCS 3类的药物，还包括一些其他的修改，比如对高溶解性和高渗透性的定义。
二、BCS分类系统BCS是针对API的水溶性和肠道渗透性对药物进行分类的一个科学的框架性系统。
当涉及到制剂的溶出时，BCS系统需要考虑影响API从制剂中溶出的速率和药物的吸收程度的三个关键因素：1、溶出（dissolution）；2、溶解性（solubility）；3、胃肠道的渗透性（intestinal permeability）BCS分类：此外，有一些口服固体速释制剂被分类为有一个快速的或是非常快速的溶出度。
（In addition, some IR solid oral dosage forms are categorized as having rapid or very rapid dissolution.）在此框架下，当满足某些特定条件，BCS分类系统可以被用来作为药品申请人证明生物等效性豁免请求的工具。
如果观察到两个药剂学等效的固体制剂体内的吸收速率和吸收程度（rate and extent of absorption）有差别，可能是因为二者在体内溶出的区别（differences in drug dissolution in vivo）。
然而当口服固体速释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或是非常快并且药物的水溶性很高，那么药物的吸收速率和吸收程度就不可能依赖于药物的溶出时间或胃肠道通过时间。
（However, when the in vivo dissolution of an IR solid oral dosage form is rapid or very rapid in relation to gastric emptying and the drug has high solubility, the rate and extent of drug absorption is unlikely to be dependent on drug dissolution and/or gastrointestinal (GI) transit time）因此在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的非活性成份不显著影响API的吸收，那么证明体内生物利用度或生物等效可能就不是必须的。
（Under such circumstances, demonstration of in vivo BA or BE may not be necessary for drug products containing class 1 and class 3 drug substances, as long as the inactive ingredients used in the dosage form do not significantly affect absorption of the active ingredients.）本指南中关于BCS分类方法的概述可以被用来证明对于那些使用推荐的测定方法并在体外表现出快速或是非常快速的高溶解-高渗透性药物（比如BCS1类）和高溶解性-低渗透性的药物（比如BCS 3类）豁免生物等效是合理的（2000版只有BCS1类）。
推荐的测定溶解性、渗透性以及体外溶出的方法将在下面进行讨论。
（The BCS approach outlined in this guidance can be used to justify biowaivers for highly soluble and highly permeable drug substances (i.e., class 1) as well as highly soluble and low permeable drug substances (i.e., class 3) in IR solidoral dosage forms that exhibit rapid or very rapid in vitro dissolution using the recommended test methods. The recommended methods for determining solubility, permeability, and in vitro dissolution are discussed below）1、溶解性关于溶解性的分类是根据申请生物等效豁免制剂的最大规格进行界定。
当制剂的最大规格对应的API在250ml（或是更少）pH1~6.8的水溶性介质中自由溶解则可认为该API是高溶解性药物（2000版是pH1~7.5）。
250ml的体积估算值是参照针对空腹的志愿者处方口服药物需要的一杯水的体积的典型BE研究方案。
2、渗透性渗透性的分类是间接依据API在体内的吸收程度（剂量吸收分数，而不是全身的生物利用度）和直接测量药物的跨膜质量转移速率进行界定。
（The permeability class boundary is based indirectly on the extent of absorption (fraction of dose absorbed, not systemic BA) of a drug substance in humans, and directly on measurements of the rate of mass transfer across human intestinal membrane）另外其他可以用来预测药物在体内吸收程度的方法也可以使用。
（比如使用原位动物，体外上皮细胞培养的方法等）。
当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相较于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好）则可说明该药物具有高渗透性。
（2000版的限度时90%）（A drug substance is considered to be highly permeable when the extent of absorption in humans is determined to be percent or more of an administered dose based on a mass balance determination (along with evidence showing stability of the drug in the GI tract) or in comparison to an intravenous reference dose.）3、溶出度口服速释制剂具有快速溶度度（rapidly dissolving）的定义是：采用美国药典的方法，方法1—在100rpm（或是方法2在50rpm或75rpm的合理转速条件，见第三部分）、500ml（或是更少）的以下每个溶出介质中在30min内API的溶（1）0.1mol/L 出均能达到标示量的85%以上。
（2000版是900ml的介质）介质包括：HCL或是USP中不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是USP中不含酶的的模拟肠液。
（！注意介质中不含有水！）（An IR drug product is considered rapidly dissolving when 85 percent or more of the labeled amount of the drug substance dissolves within 30 minutes, using United States Pharmacopeia (USP) Apparatus I at 100 rpm (or Apparatus II at 50 rpm or at 75 rpm when appropriately justified (see section III.C.)) in a volume of 500 mL or less in each of the following media: (1) 0.1 N HCl or Simulated Gastric Fluid USP without enzymes; (2) a pH 4.5 buffer; and (3) a pH 6.8 buffer or Simulated Intestinal Fluid USP without enzymes.）口服速释制剂具有非常快速溶度度（very rapidly dissolving）的定义是：在上述条件下15min溶出在85%以上。