生物药剂学分类系统.
生物药剂学分类系统49页PPT文档
在研项目药物的BCS分类
例1：盐酸****
Solubility：
水：
5.59×10-05 mg/ml ，Dv=536672.6 ml
pH 3~5: 1.6 mg/ml ，
Dv=18.75 ml
pH 1: 0.1 mg/P： 5.57
Bioavailability: 25%
Dn在剂型策略选择中的应用
●地高辛 ●灰黄霉素
生物药剂学分类系统的应用
药品管理机构中的应用 药品开发领域的应用
药品管理机构中的应用
生物学实验豁免
1. 速释型口服固体制剂（按USP溶出方法在0.1mol/L HCl、pH4.5和6.8缓冲液中，30min释放大于85%）
2. 制剂中主药在pH1~7.5范围内具有高溶解性 （D:S<250ml）
D： 扩散系数 r： 初始药物粒子半径 Cs： 药物的溶解度 Tsi： 药物在肠道中滞留时间 Tdiss：药物溶出时间
BCS与上述三个参数的关系
Class Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
Do Low Low/High Low Low/High
Dn High Low High Low
An High High Low Low
乙腈和乙醇 Bioavailability: 80% (rat)
113% (monkey) BCS Class 2
BCS的相关参数
BCS可用三个参数来描述药物吸收特征。
吸收数（absorption number, An） 剂量数（dose number, Do） 溶出数（dissolution number, Dn）
主要内容
BCS相关概念介绍 BCS应用范围 BCS决策树及应用实例
BCS概念的提出
生物药剂学分类系统名词解释
生物药剂学分类系统名词解释
生物药剂学分类系统是一种通过研究和分析药物的性质、作用机理以及可能的不良反应来将药物分类归类的系统。
它为分析药物的特性和相互作用提供了一种重要的框架，使其易于掌握、理解和预测药物之间的关系。
生物药剂学系统主要分为三大类：药理学，毒理学和药物分类。
药理学是研究药物的生物学效应及其作用机制的学科。
它研究药物如何作用于机体的器官和系统，以及药物的毒性和疗效等。
通过药理学，可以对药物的生物学效应及其作用机理进行评价和研究。
毒理学是研究药物的毒性和毒害的学科。
它可以帮助我们理解药物在人体内的作用方式，并可以预测药物的潜在毒性和不良反应。
药物分类是将药物按其作用机理及结构归类的系统。
它基于实验室研究和临床应用对药物的不同作用机理以及结构的深入了解，以确定不同药物的分类。
生物药剂学分类系统的一个重要优点是可以帮助医疗工作者实现更准确、更全面地控制药物使用，避免因药物使用而出现可能危及患者健康的不良反应。
此外，这一系统也可以为研发新药物提供指导，评估新药物的安全性和有效性。
生物药剂学分类系统
FDA对BCS分类加速仿制药研发的建 议
Class
Solubility
Permeability
Biopharm Risk
FDA Requirement
Ⅰ
High
Ⅱ
Low
Ⅲ
High
High High Low
Low Risk In-vitro data
如何定义高渗透性
人体肠道灌流试验
原位动物模型
Caco-2 细胞渗透性试验
高于美托洛尔
人体药物动力学试验
绝对生物利用度>85% （若存在肝脏首过效应，尿中回收药量>85%) 通常，可以通过油水分配系数来大概估计药物的渗透性 （log P>1.72为高渗透性药物），但忽略了主动转运和主 动外排的过程。
Moderate IVIVC Risk Correlation
High Risk Human Data
Ⅳ
Low
Low High Risk Human Data
剂型的选择
Ⅰ型药物 溶解度和渗透性均较大，当该类药物在
0.1 mol/L盐酸中在15 min内溶出达85%以 上，可认为该种类品种无生物利用度问题
Ⅲ&Ⅳ型
Ⅲ型 存在主动转运和特殊载体转运过程，较
难预测。 Ⅳ型
溶解度和渗透性均较低，体内影响药物 吸收因素更加复杂，一般不能预测。
BCS决策树及应用实例 (Wyeth Legacy, Pfizer)
BCS Class 1药物处方决策树
BCS Ⅰ
DV(Dose Volume)=Dose/Solubility
Ⅲ型药物
生物药剂学
生物药剂学：是研究药物及其制剂在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。
生物药剂学分类系统：根据药物的溶解度和膜渗透性，将药物分成溶解度大渗透性好、溶解度小渗透性好、溶解度大渗透性差和溶解度小渗透性差四类。
The rule of five（五规则）这些参数为：分子量大于500；氢键给体数大于5个；氢键受体数大于10；计算得到的logP值大于5.0。
药物的吸收：指药物从给药部位进入体循环的过程。
药物的分布：药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞，这种药物在血液和组织之间的转运过程，称为～～。
表观分布容积：假设在药物充分分布的前提下，体内全部药物按血中同样浓度溶解时所需的体液总体积。
用来描述药物在体内分布状况的重要参数，是将全血或血浆中的药物浓度与体内药量联系起来的比例常数，也是药物动力学的一个重要参数。
血脑屏障：主要由脑毛细血管的内皮细胞通过紧密连接形成，细胞间隙极少，形成了连续性无膜孔的毛细血管壁。
毛细血管基膜外被一层神经胶质细胞包围，神经胶质细胞富有髓磷脂（脑磷脂），其主要成分是脂质。
所谓的EPR效应：在一些病理情况下，机体血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布。
如肿瘤组织由于快速生长的需求，血管生成很快，导致新生血管外膜细胞缺乏、基底膜变形，因而纳米微粒能穿透肿瘤的毛细血管的鈥湻煜垛澖胫琢鲎橹琢鲎橹牧馨拖低郴亓鞑煌晟疲斐闪Ｗ釉谥琢霾课恍罨饩褪恰殖圃銮可负椭土粜вΑ药物代谢：药物被机体吸收后，在体内各种酶以及体液环境作用下，可发生一系列化学反应，导致药物化学结构上的转变，这就是～～。
排泄：指体内药物或其代谢物排出体外的过程，它与生物转化统称药物消除。
血浆清除率：指肾脏在单位时间内能将多少容量血浆中所含的某物质完全清除出去，这个被完全清楚了某物质的血浆容积就称为该物质的～～。
肠肝循环：指在胆汁中排出的药物或代谢物，在小肠中转运期间重新吸收而返回门静脉，并经肝脏重新进入全身循环，然后再分泌，直至最终从尿中排出的现象。
生物药剂学分类系统ppt课件
Ⅳ型药物 溶解度、渗透性均较低，通常考虑采用
静脉给药。
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剂型选择的策略 Ⅰ型：按照药物性质进行设计 Ⅱ型：着重改善剂型 Ⅲ型：考虑制备成前药 Ⅳ型：寻找新化学实体或其他化合物，若该
类药物治疗窗窄，较难仿制
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BCS指导处方选择
Class Ⅰ
Ⅱ
Ⅲ Ⅳ
Solutbility Permeability
Solubility：不溶于水 Log P：无相应数据；易溶于氯仿，溶于甲醇、
乙腈和乙醇 Bioavailability: 80% (rat)
113% (monkey) BCS Class 2
10
BCS的相关参数 BCS可用三个参数来描述药物吸收特征。 吸收数（absorption number, An） 剂量数（dose number, Do） 溶出数（dissolution number, Dn）
Urine: 80% recovered
BCS class： 4 (FDA) or 2
8
例2：富马酸***** Solubility：13.4 mg/ml Dv=22.4 ml<250 ml LogP： 1.25 Bioavailability: 25% BCS class：3
9
例3：醋酸****
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BCS在体内外相关性的应用 BCS理论提出体外溶出度试验仅仅反
映了活性成分从制剂中溶解和释放的情况， 只有当这些过程是吸收中的限速步骤时， 才可能达到预期的体内外相关性。
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Ⅰ型 在胃中易于溶出，胃排空成为已溶出药
物吸收的限速步骤。 当药物胃排空比溶出快时，存在体内外
相关性。
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Ⅱ型
溶解度低，溶出是吸收限速过程。通过设 计合理的体外溶出试验一般可建立良好的 IVIVC
BCS和BDDCS的简介和比较.
BCS和BDDCS的简介和比较摘要：生物药剂学分类系统(BCS)的概念自从1995年被提出后，人们对其有效性和适用性进行了广泛而深人的研究。
经过十多年的发展，BCS现已成为世界药品管理中一个越来越重要的工具。
基于药物体内处置的生物药剂学分类系统（BDDCS)则在BCS的基础上作以改进,使用药物体内代谢程度作为渗透性的替代指标,对药物进行分类。
BDDCS 系统不但可以补充现有仿制药物生物等效性豁免的评审标准，还可以对药物在体内的各种特征进行预测。
本文将对BCS和BDDCS作以简要的介绍，并对二者进行比较。
关键词：生物药剂学；BCS；BDDCS前言：人体生物等效性研究（Bioequivalence，BE）是评价同一种药物的相同或者不同剂型的制剂是否可以达到相同疗效的通用标准，也用作非专利药品的审批。
生物等效性试验要求试验药品与对照药物间具有相同的血药浓度－时间曲线，即统计学意义上相同的峰浓度（Cmax）和药时曲线下面积（AUC）。
1995 年，Amidon 等人提出了生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceutics Classification System，BCS），将药物按照溶解度和渗透性进行分类，并以此来预测药物在体内的吸收。
该系统在 2000 年被 FDA 采用，作为《基于生物药剂学分类系统对口服速释固体制剂免除生物利用度和生物等效性的工业指导原则》的理论基础。
根据 BCS 理论，非专利药品若能在体外试验中证实具有高溶解度和高渗透性（BCS 第Ⅰ类），其速释制剂可以申请免除体内生物等效性研究。
在 BCS 中，高渗透性定义为≥90％口服给药可被吸收。
在 2005 年，Benet 教授又提出了基于药物体内分布的生物药剂学分类系统（Bio-pharmaceutics Drug Disposition Classification System），提出以药物的代谢作为渗透性新的替代指标。
本文将对 BCS 和 BDDCS 系统做以介绍，并对其在实际应用中的价值作以探讨。
生物药分类系统
【No.2——生物药剂学分类系统与溶出度试验的关系】生物药剂学（BCS）分类系统是根据药物的（水）溶解性和渗透性，将药物划分成以下四类：第一类药物：高溶解性高渗透性第二类药物：低溶解性高渗透性第三类药物：高溶解性低渗透性第四类药物：低溶解性低渗透性高溶解性药物：最高剂量规格的制剂能在pH值1.0~8.0的250ml或更少体积的水溶液中溶解的药物。
高渗透性药物：是指绝对生物利用度超过85%的药物。
当根据质量平衡测定方法或者与静脉对照剂量相比，药物的人体吸收程度为85%或更高时，这样的活性药物成分被认为具有高渗透性。
BCS指南最初建议将吸收值≥90%作为高渗透性药物分类的判定条件。
然而，后来的科学研究和论文建议将高渗透性活性药物成分的吸收值判断标准放宽到85%。
一个可接受的测定活性药物成分渗透性的替代方法是进行人体内肠灌注试验（i）。
当该方法用于渗透性研究时，应证明方法的适用性，包括相对于已经证明剂量的吸收比例至少达85%的参比物物质的相对渗透性的测定，以及阴性对照药品的测定。
并可通过下列补充试验方法提供支持性的数据：（ii）采用用动物模型进行体内或原位肠灌注试验；或（iii）采用渗透性已知的活性药物成分及经过验证的方法，在培养的上皮细胞单层（例如，Caco-2）进行体外渗透性研究。
需指出的是：方法（ii）或方法（iii）的测定结果不能被单独考虑。
综上所述，以高渗透性或吸收比例已知的药物活性成分为参照，通过以上各项实验，可对药物的渗透性进行一个综合评价。
采用Caco-2细胞膜模型时，其透过性应大于酒石酸美托洛尔。
影响药物透膜性的主要因素有分子质量、亲脂性和分子中的氢键。
根据“rule of 5”规则，若药物分子（转运载体底物除外）满足下列任两个条件，往往预示该药物具有较差的透膜性，这对新药设计和合成及早期筛选具有非常重要的意义：①含5个以上氢键供体（-OH 或-NH）；②分子质量超过500；③logP>5【P 为正辛醇/水（在pH7.4中测定结果）分配系数】；④含10 个以上氢键受体（N 或O）。
II生物药剂学分类系统BCS
工业指南基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月BP工业指南基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免有关其它资料可从下列机构获得：培训与通信事业部通信管理药品信息科办公室HFD-2105600 渔民巷罗克维尔，MD 20857 电话：301-827-4573网址：/cder/guidance/index.htm美国卫生和人类服务部食品和药物管理局药品评价与研究中心（CDER）2000年8月BP目录I. 简介 (1)II. 生物药剂学分类系统 (1)A. 溶解度............................................................................. 错误！未定义书签。
B. 渗透性............................................................................. 错误！未定义书签。
C. 溶出度............................................................................. 错误！未定义书签。
III. 原料药分类和确定成品药溶解特性的方法.. (2)A. 确定药物成分的溶解性分类 (2)B. 确定药物成分的渗透性分类 (3)1. 人体药代动力学研究 (3)2. 肠道渗透性方法....................................................... 错误！未定义书签。
3. 肠胃道内的不稳定性 (5)C. 确定成品药的溶解特性和溶解外观相似性 (5)IV. 请求生物豁免的额外注意事项 (6)A. 辅料 (7)B. 前药 (7)C. 例外处理 (7)1.治疗范围狭窄的药物 (7)2.专门适用于口腔的药品 (7)V.BCS的管理应用 (8)A. 新药研发（INDs）/新药批准（NDAs） (8)B. 仿制药批准（ANDAs） (8)C. 批准后的变更 (8)VI. 支持生物豁免请求的数据 (8)A.高溶解性的数据支持 (9)B.高渗透性的数据支持 (9)C.快速和相似溶出的数据支持 (9)D.附加说明 (10)附件一 (11)工业指南1基于生物药剂学分类系统的口服固体速释制剂体内生物利用度和生物等效性研究的豁免I. 简介本指南为主办方提供新药临床研究申请、新药申请、仿制药申请的建议和口服固体速释制剂（IR）体内生物利用度(BA)和/或生物等效性(BE)研究豁免申请的补充意见。
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定的情况下，有90％以上的药物被吸收药物(指相对于给药剂量的药 物被吸收部分，而不是指整个人体系统的生物利用度)。
3．分类系统与剂型设计
-Ⅰ型药物的溶解度和渗透率均较大，药物的吸收通常很好，进一步改善其溶解度对药物的 吸收影响不大。
依据FDA《依据生物药剂学分类系统对口服速释型固体给药制剂采用免做人体生物利用 度和生物等效性实验》的指导原则，生物学实验免做(biowaiver)目前只限于I型药物，制剂 还必须满足以下条件：①为速释型口服固体制剂(30min内释放85％以上)；②辅料不能影响 主药吸收的速度和程度。但具有窄治疗窗的或应用于口腔的药物不适用于生物学实验免做原 则。
低渗 透性 (Low Perm eabili
ty)
高溶解度 (High Solubility)
Ⅰ型药物： 阿米洛利 阿米替林 氯喹 环磷酰胺 安定 氯苯那敏 咖啡因 地尔硫卓 地昔帕明 依那 普利 强力霉素 丙吡胺 乙胺丁醇 麦角新碱 螺环酮 硝苯地平 多塞平 麻黄素 普萘 洛尔 氟西丁 葡萄糖 维拉帕米 拉贝洛 尔 丙咪嗪 左旋多巴 利多卡因 奎尼丁 左氧 氟沙星 酮洛酚 茶碱 洛美沙星 美托洛尔 甲硝唑 咪达唑仑 米诺环素 泼尼松 米索前 列醇 炔雌醇 丙戊酸 苯巴比妥 西沙比利 水杨酸
-Ⅱ型药物的溶解度较低，药物的溶出是吸收的限速过程，如果药物的体内与体外溶出基本 相似，且给药剂量较小时，可通过增加溶解度来改善药物的吸收；若给药剂量很大，存在体 液量不足而溶出较慢的问题，仅可通过减小药物粒径的手段来达到促进吸收的目的。
-Ⅲ型药物有较低的渗透性，则生物膜是吸收的屏障，药物的跨膜转运是药物吸收的限速过 程，可能存在主动转运和特殊转运过程。可通过改善药物的脂溶性来增加药物的吸收。
Ⅲ型药物：
阿昔洛韦 阿莫西林 阿替洛尔 头孢唑啉
西替利嗪 西米替丁 邻氯西林 法莫替丁
叶酸
更昔洛韦 呋塞米
赖诺
普利 二甲双胍 甲氨碟呤 纳多洛尔 普伐
他汀 青霉素 雷尼替丁 四环素 甲氧苄
基嘧啶 缬沙坦 扎西他宾
低溶解度 (Low Solubility)
Ⅱ型药物：
胺碘酮 阿齐霉素 卡马西平 卡维地洛 氯
体内外相关性预测
如果药物胃排空速度比溶出速度快， 存在体内外相关性，反之则无
如果药物在体内、体外的溶出速度相似，具有 相关性；但给药剂量很高时就难以预测
透膜是吸收的限速过程，溶出速率没有体内外 相关性
溶出和透膜都限制药物吸收，不能预测其体内 外相关性
一些药物的BCS归属一览表
高渗 透性 (Hig h Perm eabili ty)
-Ⅳ型药物的溶解度和渗透性均较低，药物溶解度或油/水分配系数的变化可改变药物的吸收 特性，主动转运和P-gp药泵机制可能也是影响因素之一。对于Ⅳ型药物通常考虑采用静脉途 径给药。
生物药剂学分类系统
(一)分类 1.分类依据 BCS是依据药物的渗透性(permeability)和溶解度(solubility)，将药物
分成四大类，并可根据这两个特征参数预测药物在体内－体外的相关性。 药物的BCS分类与体内外相关性预测
类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ
溶解度 高 低 高 低
渗透性 高 高 低 低
丙嗪 华法林 环孢霉素 达那唑 双氯芬
酸 二氟苯水杨酸 地高辛 红霉素 氟比洛芬
格列吡嗪 优降糖 灰黄霉素 布洛芬 吲哚美辛 伊曲康Fra bibliotek 酮康唑 兰索拉唑
洛伐他汀 甲苯咪唑 萘普生
氧氟
沙星 恶苯嗪 苯妥因 吡洛昔康 西罗
莫司 螺内酯
他莫昔芬 特非那定
Ⅳ型药物： 两性霉素B 氯噻嗪 甲氨蝶呤 甲苯达唑
氯噻酮 多粘菌素
新霉素
2．分类标准的定义
-剂量值 在BCS中，剂量除以溶解度的比得到的剂量值是WHO推
荐的最大剂量(以mg计)。
-溶解性 高溶解性的药物是指在37℃下，pH 在1～7.5的范围内，
剂量/溶解度比值(D:S ratio)小于250ml的药物。在pH1～7.5范围， 如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药 物认为是高溶解性的。