JAK_STAT信号转导在脑卒中的研究进展

·综述·JAK－STAT信号转导在脑卒中的研究进展肖霖，武衡南华大学第一附属医院神经内科，湖南衡阳421001关键词：脑卒中；JAK—STAT；信号转导；损伤；脑缺血中图分类号：R743．3文献标志码：A文章编号：1672－4208（2012）02－0058－02Janus激酶－信号转导与转录激活因子（JAK－STAT）途径，参与细胞增殖、分化、凋亡、免疫调节等多个生理病理过程，是细胞因子信号转导的一个重要的途径［1］。

以往JAK－STAT途径的研究主要集中于肿瘤、肝脏、造血系统、心血管系统。

近年来的研究表明，JAK蛋白和STAT蛋白在中枢神经系统的发育与病理过程中均有表达，如脑缺血后，STAT3和STAT1表达上调，活性显著升高，而敲除STAT1基因，则对脑卒中具有一定的神经保护作用，表明JAK－STAT信号转导途径可能与脑卒中后神经再生、胶质细胞活化等有关［2－3］。

1JAK－STAT信号转导途径有研究表明，细胞因子及JAK－STAT途径中的JAK1、JAK2、STAT1、STAT3、STAT5参与脑卒中后脑缺血的病理过程，Nakanishi M等研究表明激活后的JAK－STAT途径促进了星形胶质细胞的分化过程［4］，并在星形胶质细胞间的信号通讯中起着重要的调控作用［5］。

Janus激酶（JAK）是胞质内的一类非受体型酪氨酸蛋白激酶，可溶性强，分子量在120 130之间，其mRNA的转录长度范围在5．0kb左右。

迄今为止，已发现该家族的4种成员即JAKl、JAK2、JAK3、TYK2［6］。

JAK蛋白酪氨酸激酶在细胞因子信号传递过程中发挥着重要作用，它通过与其相连的细胞因子及生长因子的受体酪氨酸磷酸化反应产生催化作用，并且形成多种含有特定SH2区信号能发生分子磷酸化反应的蛋白－受体复合物的结合位点，自身而被迅速激活，就在细胞因子的受体在相应的配基下结合而被活化后，再将另外的一种被称为是“信号转导子和转录激活子”的信号蛋白分子激活，诱导目的基因表达，发生一系列蛋白的级联反应。

信号转导与转录激活因子（STAT）是胞浆蛋白家族的一种，可以和存在于靶基因的调控区的DNA充分结合。

当STAT发生磷酸化反应后，聚合成为转录激活因子的形式，进入胞核的内部以后与靶基因充分结合，对转录起到促进作用［7］。

2JAK－STAT信号在脑卒中的研究近况JAK－STAT信号转导系统与神经系统的多种生理病理变化有联系，其可以影响到神经细胞的生长和分化［8］。

而脑卒中患者在脑缺血发生之后，JAK－STAT信号活化导致脑缺血后的神经元损伤［9］，且STAT1在脑内产生动态表达，其活性会随病程的进展而发生改变，相关研究结果显示，SD大鼠在脑缺血6h后进行再灌注，产生缺血的中心区皮层和周围区纹状体STATl的磷酸化水平出现持续性增加的现象，再灌注24h该值能够达到峰值，该现象证明缺血性脑损伤可以对sTAT－1的激活起到诱导作用，并参与皮层区和纹状体神经元细胞的整个病理生理过程［10］。

在患者出现脑缺血症状后STAT3激活的方面也发生相关性变化。

脑卒中后STAT3的表达是在胞浆中进行的，而磷酸化的STAT3的表达是在胞核中进行的；缺血再灌注过程中不会引起STAT3蛋白的表达发生相应变化，但P －STAT3的表达会显著增加，随着缺血再灌注的时间增加，一定程度上诱导了缺血区的P－STAT3表达不断增加，再灌注时间24h时该值可能会达到峰值［11］；并且激活程度可能与缺血面积大小密切相关。

Bright JJ等［12］报道，在中枢神经系统紊乱疾病中激活了的JAK－STAT参与了多种炎症病理过程，并可调解这种大脑刺激诱导的炎症通路，适当的调节JAK－STAT信号通路可防止炎症引发的脑损伤［13］。

脑卒中后缺血性脑损伤可激活STAT1、P－STAT3，激活的STAT1、P－STAT3又参与了对脑卒中后的后续损伤，大概包括对神经元损伤、对星形胶质细胞的增生、分化的影响及各种炎症病理过程等，严重影响了脑卒中后的神经功能恢复。

3对脑卒中后JAK－STAT信号干预及调节Nakanishi M等［5］研究已证实脑卒中后JAK－STAT信号被激活，激活后能够促使星型胶质细胞的分化、增殖，即为活化的星形胶质细胞，并参与了损伤反应，加重脑卒中后的进一步损伤。

YKJ Leung 等［16］研究发现AG490能干预及调节JAK－STAT信号转导，从而抑制星形胶质细胞特异性蛋白GFAP 的表达，调控活化的星形胶质细胞在脑外伤性损伤及缺血性损伤的表达，可能机制是通过星形胶质细胞上存在的金属硫蛋白诱导而发挥作用。

而国内相关研究已经证实，对脑卒中患者通过针灸治疗调节及干预JAK－STAT信号转导能够使缺血后神经元的损伤程度明显减轻，对神经元的凋亡现象能够起到一定的抑制效果，对脑缺血和再灌注所引起的损伤现象的促修复作用都比较明显［14］。

其保护机制可能是通过对P53蛋白、Bcl－2蛋白的相关因子的表达产生抑制和提高作用，来对细胞凋亡进行调节。

通过针刺对JAK－STAT家族mRNA转录水平进行有针对性的调控，对下游基因的正常表达进行影响，从而使神经元发生凋亡的概率大大降低，对因脑缺血而引起的损伤现象起到一定的保护作用［15］。

有相关文献报道称，针灸干预可以对JAK－STAT家族成员的mRNA转录水平和与DNA结合的能力起到一定的调节作用。

针灸手法不同，对外周血单核细胞（PBMC）STAT5mRNA和DNA的结合能力的影响效果也可能不同。

4展望通过JAK－STAT信号转导途径在脑卒中后缺血中的作用及调控的相关机制的分析探讨，JAK－STAT信号转导途径与神经系统生理病理有着非常密切的关系，其具体调控机制非常复杂，有待进一步研究，对JAK－STAT信号转导途径进行干预将对神经系统损伤等疾病的诊断治疗和预防有着重要的意义，有待我们进一步研究推广应用。

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