硕士论文--不饱和5(4H)-恶唑酮中间体在肽合成中的应用

恶唑类化合物地合成方法综述

第一章：噁唑类化合物的合成方法综述1.引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为N的五元环体系叫唑,数目很多。

根据杂原子在环中位置不同,有可分为1，2-唑和1，3-唑。

五元环中杂原子为N、O的化合物是噁唑类化合物，其种类较多，有噁唑(1)、噁唑啉(2)、噁唑烷(3)、噁唑酮、苯并噁唑(4)等。

111OO OONN NNH1234N OnO N5[1]噁唑类化合物是一类重要的杂环化合物，一些具有噁唑环的化合物具有生物活性。

例如2-氨基噁唑具有杀真菌、抗菌、抗病毒作用[2]。

同时它们在中间体、药物合成中也具有广泛的用途[3，4，5]。

分子结构中含有噁唑环的聚苯并噁唑（5）是耐高温的高聚物[6]。

噁唑（1）是1，3位含有O、N原子的五元环,为有像吡啶一样气味且易溶于水的液体，是非常稳定的化合物，它在热的强酸中很稳定，不发生自身氧化反应，不参与任何的正常的生物化学过程。

其二氢和四氢杂环化合物叫做噁唑啉或4,5－二氢唑啉（2）和噁唑烷或四氢噁唑啉（3）。

虽然噁唑环这个名称还是Hantzsch在1887[1]年确定的，但一向没有人作过大量深入的研究，因为这个环系不常见于天然产物中，而且制备也相当困难。

直到青霉素的出现，才推动了噁唑的研究。

青霉素本身虽没有噁唑环，但它最初是疑为是属于这个环系的。

青霉素实际含有一个噻唑环，而噁唑是噻唑的氧的类似物。

因为青霉素是一个很重要的药品，研究的范围也由噻唑推广到了噁唑。

下面我们就将噁唑类化合物的合成方法进行综述。

2.合成方法噁唑类化合物可由提供N，O原子的化合物来合成。

第1页共37页2.1.Cornforth 法合成噁唑环1947年由Cornforth 等人首次合成第一个含有噁唑环的化合物[7] 。

其过程如下：HCN + (CH 3)2CHOH + HCl H2N=CHOCH(CH 3)2ClE tO 2CCH 2NH2EtO 2CCH 2-N=CHOCH(CH 3)2EtO 2C C NHC(OEt) 3HC CHOCH(CH ) 3 2KOEtA cOH加热O KHOOCEtO 2CN N水解喹啉NCuO, 加热O OO据此设计合成噁唑-4-羧酸乙酯的路线如下[7] 。

多肽合成方法

多肽合成中肽键形成的基本原理一个肽键的形成（生成一个二肽），从表面上看是一个简单的化学过程，它指两个氨基酸组分通过肽键（酰胺键）连接，同时脱去水。

在温和反应条件下，肽键的形成是通过活化一个氨基酸（A）的羧基部分，第二个氨基酸（B）则亲核进攻活化的羧基部分而形成二肽（A－B）。

如果羧基组分（A）的氨基未保护，肽键的形成则不可控制，可能开有成线性肽和环肽等副产物，与目标化合物A－B混在一起。

所以，在多肽合成过程中，对不参与肽键形成的所有官能团必须以暂时可逆的方式加以保护。

因此，多肽合成－即每一个肽键的形成，包括三个步聚：第一步，需要制备部分保护的氨基酸，氨基酸的两性离子结构不再存在；第二步，为形成肽键的两步反应，N－保护氨基酸的羧基必须先活化为活性中间体，随后形成肽键。

这一耦合反应既可作为一步反应进行，也可作为两个连续的反应进行。

第三步，对保护基进行选择性脱除或全脱除。

尽管全部脱除要等到肽链全部组装完成后才能进行，但为了继??? 续肽合成，选择性脱除保护基也是必需的。

由于10个氨基酸（Ser、Thr、Tyr、Asp、Glu、Lys、Arg、His、Sec和Cys）含有需要选择性保护的侧链官能团，使肽合成变得更加复杂。

因为对选择性的要求不同，所以必须区分临时性和半永久性保护基。

临时性保护基用于下一步要反应氨基酸的氨基或羧基官能团的暂时保护，在不干扰已经形成的肽键或氨基酸侧链的半永久性保护基才脱除，有时也在合成过程中脱除。

在理想状态下，羧基组分的活化和随后的肽键形成（耦合反应）应为快速反应，没有消旋或副产物形成，并应用等摩尔反应物以获得高产率。

但遗憾的是，还没有一种能满足这些要求的化学耦合方法相比，适用于实际合成的方法很少。

在肽合成过程中，参与多种反应的官能团常常与一个手性中心相连（甘氨酸是唯一的例外），存在发生的消旋的潜在危险。

多肽合成循环的最后一步，保护基要全部脱除。

除了在二肽的合成中需要全脱保护以外，选择性脱除保护基对于肽链延长具有非常重要的意义。

Davidson恶唑合成反应

Davidson恶唑合成反应α-羟基酮先和酰氯反应生成α-羟酰基酮，接着与乙酸铵或氨脱水关环生成恶唑的反应。

除了中间体3，氰醇酯也可以进行此反应。

反应机理反应操作2-Methyl-4,5-diphenyloxazole (4). A mixture acetylbenzoin 3 (6.35 g), ammonium acetate (10 g), and HOAc (25 mL) was refluxed for 1 h. The reaction mixture was treated with water (100 mL) and extracted with PhH (3 25 mL). Workup and vacuum distillation afforded 4.8 g (82%) of 4 as a viscous oil, bp 210–213 C/18 mm.【Davidson D, J Org Chem, 1937, 2, 328】相关文献1 Davidson D J Org Chem 19372 3282 Willey RH Chem Rev 1945 37 4013 Theiling S Chem Ber 1953 86 964 Cornforth JW J Chem Soc 1953 935 Budevich M Chem Ber 1954 87 7006 Rangnekar DW Dyes Pigments 1989 10 697 Whitney SE J Org Chem 1991 56 30588 Beletskii EV Russ J Org Chem 2009 45 1229相关反应Fischer恶唑合成Meyers恶唑啉合成法van Leusen噁唑合成反应Bredereck噁唑合成法(Bredereck Oxazole Synthesis)Claisen异恶唑合成康福斯重排反应(Cornforth Rearrangement)编译自：Organic Syntheses Based On Name Reactions, 3RdEd, A. Hassner, Page 116.。

一种恶唑烷酮药物中间体的制备方法及应用[发明专利]

专利名称：一种噁唑烷酮药物中间体的制备方法及应用专利类型：发明专利
发明人：赵胜贤,叶素斌,张俊梅
申请号：CN201711106629.4
申请日：20171110
公开号：CN107827907A
公开日：
20180323
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种噁唑烷酮药物中间体I的制备方法及应用。

本发明提供的准备方法可以缩短药物的合成步骤，产品的杂质少，纯度高。

该中间体可以应用于噁唑烷酮类抗凝药物及抗菌药物的合成,在抗凝药物中间体的合成中采用了廉价易得的催化剂，避免了有毒膦配体的使用，反应可以在温和的条件下进行。

申请人：浙江普洛得邦制药有限公司
地址：322118 浙江省金华市东阳市江南二路519号
国籍：CN
代理机构：杭州之江专利事务所(普通合伙)
代理人：张勋斌
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农药制造中的新型恶唑类技术研究

应用领域：新型噁唑类农药的应用领域将不断拓展，包括农作物、蔬菜、水果、花卉等。
法规政策：随着法规政策的不断完善，新型噁唑类农药的生产、销售和使用将更加规范。
技术创新对市场发展的推动作用
新型噁唑类农药的市场前景广阔，预计未来几年内市场需求将持续增长。
新型噁唑类农药的研发和应用，提高了农业生产效率，降低了生产成本。
技术进步：新型噁唑类农药在环保、高效、低毒等方面具有优势，市场前景广阔
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汇报人：
噁唑类农药对蜜蜂等授粉昆虫的生理影响
噁唑类农药对蜜蜂等授粉昆虫的行为影响
长期使用对生态系统的潜在影响
影响人类健康：可能通过食物链进入人体，影响人类健康
影响土壤和水质：可能污染土壤和水质，影响生态系统的健康
影响食物链：可能破坏食物链的平衡，影响生态系统的稳定性
影响生物多样性：可能导致某些物种灭绝或减少
01
反应温度：控制反应温度，防止反应过热或过冷
04
02
03
反应时间：控制反应时间，防止反应时间过长或过短
反应压力：控制反应压力，防止反应压力过高或过低
反应物浓度：控制反应物浓度，防止反应物浓度过高或过低
05
催化剂选择：选择合适的催化剂，提高反应效率和选择性
06
反应条件：控制反应条件，防止反应条件过强或过弱
抗药性：新型噁唑类农药对害虫的抗药性较低，能够长时间保持其生物活性。
环境影响：新型噁唑类农药对环境的影响较小，能够长时间保持其生物活性。
新型噁唑类农药的环境影响
在土壤中的降解和残留
降解速度：新型噁唑类农药在土壤中的降解速度
降解途径：新型噁唑类农药在土壤中的降解途径
残留影响：新型噁唑类农药在土壤中的残留对环境的影响

具有药物活性的恶唑及噻唑酮类衍生物的不对称构建

具有药物活性的恶唑及噻唑酮类衍生物的不对称构建有机与药物化学的一个重要目标就是设计,合成以及生产具有药用价值的小分子化合物。

随着过去二十年的发展,手性药物的应用越来越得到人们的重视,目前市场上由非消旋的,单一手性体构成的药物所占份额在不断增加。

而作为同属于具有两个杂原子的五元杂环化合物,恶唑酮和噻唑酮类化合物具有很大的药用价值。

目前已经在许多具有药物活性的天然化合物或者小分子中都发现了它们的存在,表现出广泛的诸如抗菌,抗病毒,抗癌,抗惊厥等活性。

因此,我们以近十年来飞速发展的有机不对称催化为基础,尝试开发了一些高效的不对称合成体系,利用简单制备的有机催化试剂,合成了一系列在制备小分子治疗肽中具有广泛应用的非天然氨基酸。

此外,我们还以噻唑酮为模块,合成了一些具有良好抗癌活性的手性噻唑酮类衍生物,通过对它们的结构和活性关系进行的对比和优化,我们发展出了一系列的抗癌先导化合物。

本论文分主要分为五个部分：第一部分中,我们对近年来用不对称催化方法来构建手性恶唑以及噻唑酮衍生物的应用进行了总结。

第二部分内容是我们利用金鸡纳碱衍生的有机催化剂构建了一个不对称合成体系,使用恶唑酮和N-苯磺酰亚胺为底物合成了一系列的新的手性α-双取代α,β-二胺氨基酸,这些非天然氨基酸可以应用于构建小分子治疗肽中。

第三部分是我们使用噻唑酮和N-苯磺酰亚胺通过一步Mannich反应高选择性的合成了一系列的2-乙硫基噻唑酮衍生物。

这些手性化合物在随后的体外癌细胞测试中显示出了良好的抗癌活性。

第四部分主要是讲在前期研究抗癌化合物的基础上,我们又建立了一个Michael反应体系,使用硫脲催化剂来合成新的手性噻唑酮衍生物。

通过该体系,我们高光学选择性的合成了一批新的具有良好抗癌活性的手性噻唑酮衍生物作为抗癌先导化合物。

最后一部分我们对以上的工作做了一个总结。

环肽的合成方法研究论文

环肽的合成方法研究论文多肽药物在治疗上的重要性，越来越引起广大药学工作者的重视。

根据肽链的构成可将多肽分为同聚肽（Homomeric）和杂聚肽（Heteromeric）两大类，前者完全由氨基酸组成，后者是由氨基酸部分和非氨基酸部分组成的，如糖肽。

根据肽键的结构又分为直链肽和环肽。

其中直链肽的研究最为广泛和深入，尤其在直链肽的合成技术方面无论是液相法还是固相法都已成熟。

虽然许多直链肽体外具有很好的生物活性和稳定性，但是进入体内后活性很快消失。

因为体内环境复杂，存在各种各样的酶。

直链肽在酶的作用下很快降解，导致活性丧失[1-2]。

另外，直链肽在液相里的构象柔性使得不大容易符合受体的构象要求。

这些不利因素造成多肽药物仍有许多问题有待解决。

为了得到生物活性优秀半衰期长，受体选择性高的多肽，文献报道过很多多肽改造的方法，其中包括将直链肽改造成环肽[3-8]。

这种大环分子具有明确的固定构象[9]，能够与受体很好地契合，加上分子内不存在游离的氨端和羧端使得对氨肽酶和羧肽酶的敏感性大大降低[10-12]。

一般地说，环肽的代谢稳定性和生物利用度远远高于直链肽[13]。

鉴于环肽的诸多优点，近年来对多肽研究的热点已转移到环肽的合成和生物评价上。

根据环肽的环合方式又分为首尾相连环肽（Head-to-tail）、侧链和侧链相连环肽(Sidechain-to-sidechain)[14]、侧链和端基相连环肽（Sidechain-to-end）[15]、含二硫桥的环肽（Disufide-bridge）[16-18]、以及含有其他桥连结构的环肽[19-23]。

从合成方法上讲，首尾相连的环肽的合成难度最大。

因为环肽的前体-直链肽的肽键具有很强的p键特征，分子更偏爱形成反式构象，呈舒展状态，造成属于反应中心的端基的羧基和氨基在空间上距离较远，不利于发生分子内缩合反应，有利于分子间缩合。

首尾相连的环肽通常是N端和C端游离的直链肽在稀溶液中（10-3~10-4M）由羧基和氨基形成酰氨键来合成。

恶唑类化合物的合成方法综述之欧阳家百创编

第一章：噁唑类化合物的合成方法综述欧阳家百（2021.03.07）1.引言：含有两个杂原子且其中一个杂原子为N的五元环体系叫唑,数目很多。