酰胺的合成MA070718ppt课件
酰胺的合成
吴红伟 2010.11.27
常见合成酰胺的方法
➢羧酸与胺的缩合酰化反应 ➢氨或胺与酰卤的酰化反应 ➢氨或胺与酸酐的酰化反应 ➢其他缩合方法 ➢酯交换为酰胺 ➢氰基转化为酰胺
羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸和胺的直接缩合反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是一个 平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中生成的 水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的方法通常 是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟 基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的水及过量的苄 胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:
鎓盐类的缩合剂法（一）
N
N
NN
N -PF6
O
N
HATU
N N
N N
O
N
-PF6
HBPyU
N N
N N
O
N
Cl -PF6
HBTU
N
N
N
N -PF6
O
N
HCTU
N N
N N
O
N
-BF4
TBTU
O NO N N O
-BF4
TSTU
N
N
NN
N
O
N
-PF6
HAPyU
O
N O N -BF4
O
N
TNTU
• 这些试剂性能及应用有一些区别：HATU 是活性最高的碳 鎓盐类缩合剂，但由于它价格昂贵很少用于工业化生产， 而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用到它。 HBTU 相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然 而其利较低的收率是限制用于大量生产的主要原因。 HCTU活性较高，可以代替HATU用于工业化生产，其高 活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt 中间体。 TSTU 和 TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化反应。若将HATU和 HBTU的二甲胺基变为四氢吡咯基可以得到活性比它们更 高的O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二（四氢吡咯基）碳鎓 六氟磷酸盐（HAPyU）、O-（苯并三氮唑-1-基)-二（四 氢吡咯基）碳鎓六氟磷酸盐（HBPyU）,但这些试剂的价 格极其昂贵。
酰胺的合成MA070718ppt课件
NCN DCC
NCN DIC
NC N N .HCl
EDC
碳二亚胺类缩合剂法（一）
使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4N,N-二甲基吡啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑(HOBt)等 等，其主要由于在反应的第一阶段酸对碳二亚胺的加成中间体 其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰 胺，其自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).
N N
NN O PN
N
-PF6
BOP
N
N NN O PN
N
-PF6
PyBOP
N
N
NN N
-PF6
O PN
N
PyAOP
鎓盐类的缩合剂法（二）
在鏻鎓盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂， 一般其他缩合剂缩合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结 果。比如PyBOP可用于将氨基酸与氯化铵缩合得到相应的氨 基酰胺。最近有报道PyAOP的缩合剂具有更强的活性。
三个常用的缩合剂的比较
由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容
易。一般在这一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐
酸盐等缩合，常用的是加2-3当量的N-甲基吗啡啉或二异丙
基乙胺（DIEA, Hunig base）, 缩合时以二氯甲烷为溶剂，
若底物的溶解度不好，可用DMF作反应溶剂，再使用该方法
进行。
O R OH
N
RN
R1 O
N HO
NC O
NH
R2
O NN N
RO
R3R4NH
O R N R3
R4
在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零 下20－30℃下进行，并在此温度下搅拌近一小时后再室 温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。
药明康德酰胺的合成ppt课件
HOCH2COOH
Ph
4
混合酸酐法 (一)
氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而 后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有 吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应； 这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活性酰胺，其 自身会通过重排成相应的稳定的脲的副产物 (Path b).
R1 HN C N O R2 O R X X = Activator Path a R O X R3 R4 NH R O N R4 R3
R O O R1 N C H N R2
R R1 O N C O NH R2
ClCOOC2H5 , TEA, THF, then NH3 (g) -20'C to rt. 65% BnO
O O
CONH2 CH3
5
混合酸酐法 (二)
羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较
高的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以 分离出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅 反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸 甲酯反应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性 能更好。该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到 脲的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有 人发现应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。
20
鎓盐类的缩合剂法（一）
使用碳鎓盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的
转移，一步得到相应的活性酯，以下以HATU的缩合反应 为例，说明其反应机理。
O N N N N O N R 1 NH2 N N N N N N O O R O N O N N N intramolecular general base catalysis enhances reactivity O O R + N N N R HO R
【PPT课件】第十三章 胺和酰胺
CH3CH2-NH3+ Cl－ 或写为 CH3CH2-NH2 · HCl 氯化乙铵（或：乙胺盐酸盐）——伯胺的盐
二、胺的命名 注意氨、胺、铵三个字的区别。 氨（ammonia）： 表示NH3以及由氨衍生的基团。 胺（amine）： 表示 NH3 的烃基衍生物.如 CH3-NH2 。 铵：表示季铵及氨、胺的盐. 结构特点是： N 与4个原子或基团相连，N原子带正电荷。
N H
d+ CH3
139pm 具部分双键性质
147pm
命名：酰基名称＋胺(或某胺)——“某酰(某)胺” 内酰胺用希腊字母标明氨基位置。 O CH3-C—NH2 伯酰胺
CH3 O C NHCH3
O CH3 H—C—N-CH3 叔酰胺
仲酰胺
N,N-二甲基甲酰胺 乙酰胺 N-甲基乙酰胺 acetamide N-methyl acetamide Dimethylformamide DMF
第十章
胺、酰胺和氨基酸
分子中含有碳氮键的有机化合物称为含氮有机化合物. 含氮有机化合物的类型主要有: 硝基化合物 胺 酰胺 腈 氨基酸
含氮杂环 CH3
√ √ √
R—NO2 -NO2 R—NH2 CH3-NH2 R-CO-NH2 CH3-CO-NH2 R—CN CH2=CH-CN R-CH-COOH CH3-CH-COOH NH2 NH2
伯、仲胺与（对甲基）苯磺
酰氯等反应生成磺酰胺称磺酰化反应 。磺酸的SO3H 中-OH被-Cl取代生成磺酰氯,与酰氯类似。 Hinsberg试验：应用磺酰化反应，鉴别或分离3类胺。 RNH2 R2NH R3N O S—Cl O O S—NHR O SO2-NR2 不反应 (结晶) NaOH 溶解 不溶
二、酰胺的化学性质 1、酸碱性 一氨基连一酰基：中性；一氨基连二酰基： 酸性；二氨基连一酰基（如尿素）：碱性。
有机化学基础知识点酰胺的合成方法
有机化学基础知识点酰胺的合成方法酰胺的合成方法酰胺是有机化合物中的一类重要化合物，具有广泛的应用领域。
它由酰氯和胺反应而成，具有许多重要的合成方法。
下面将介绍酰胺的几种常见合成方法。
一、酰胺的直接合成酰胺的直接合成是指通过酰氯和胺反应生成酰胺的方法。
该方法适用于具有较强亲核性的胺。
1.酰氯和胺反应酰氯和胺反应是最常用的酰胺合成方法。
在反应中，酰氯与胺反应生成酰胺，并伴随着生成氯化氢气体的副反应。
例如，苯甲酰氯与甲胺反应生成N-苯甲酰甲胺的化学方程式如下：PhCOCl + CH3NH2 → PhCONHCH3 + HCl2.酰氯和二级胺反应酰氯也可以与二级胺反应生成酰胺。
该反应相比与一级胺反应较为缓慢，但结果得到的产物中含有两个不同的取代基。
例如，苯甲酰氯与乙二胺反应生成N,N'-二甲基-N-苯甲酰甲胺的化学方程式如下：PhCOCl + H2NCH2CH2NH2 → PhCONHCH2CH2NHCH3 + HCl二、酰胺的羧酸酯缩合反应合成酰胺的羧酸酯缩合反应是一种重要的酰胺合成方法。
这种方法通过酰胺化试剂和酯反应形成酰胺。
1.酰胺化试剂的选择常用的酰胺化试剂有：N,N'-二异丙基胺（DIPEA）、三乙胺（TEA）等。
这些试剂可以与羧酸酯反应形成酰胺。
2.酯和酰胺化试剂反应酯与酰胺化试剂反应一般在室温下进行。
反应条件可以进一步优化以提高产率。
例如，乙酸乙酯与二异丙基胺反应生成N-二异丙基乙酸乙酯的化学方程式如下：EtO2CCH3 + 2 DIPEA → EtO2CCH2NEt2 + EtOH + DIPEAH+三、酰胺的胺氨基化反应合成酰胺的胺氨基化反应是一种重要的酰胺合成方法。
这种方法通过胺和胺化试剂反应生成酰胺。
1.胺化试剂的选择常用的胺化试剂有：氨、巯基乙胺（MEA）、三乙胺（TEA）等。
这些试剂可以与胺反应形成酰胺。
2.胺和胺化试剂反应胺和胺化试剂反应需要在适当的反应条件下进行，例如，适宜的温度和反应时间。
酰胺 演示文稿
第三节 重氮化合物与偶氮化合物
• 重氮化合物：原子团-N=N-的一端与烃基相连， 另一端与其他非碳原子或原子团相连的化合 物。
官能团：重氮基
-N=N- 或
+ N N
偶氮化合物：原子团-N=N-的两边都连接烃 基的化合物。
官能N NCl 氯化重氮苯 N NHSO4 + N N 偶氮苯 N N 对氨基偶氮苯
（硝酸脲）
O 2H2N–C–NH2+H2C2O4
O (H2N–C–NH2)2.H2C2O4
尿素
草酸
（草酸脲）
用于提取和鉴别尿素
（三）水解反应：
尿素在酸、碱或尿素酶的催化下水解：
O H2N C NH 2 + HOH
酶
2 NH3 + CO2
CO 2
+ 2NH 4Cl
O H2N C NH2 + H OH + 2HCl H2N O C NH 2 + 2N aO H
硫酸重氮苯
+
NH2
N
N
OH
对羟基偶氮苯
2 NH3
+Na 2CO 3
（4）受热反应：
尿素加热到稍高于它的熔点（150～160℃），
则两分子尿素可脱去一分子氨而生成缩二脲。
O O 150~160℃ H2N–C–NH2 + H-HN–C–NH2 O H2N–C–NH –C–NH2 + NH 3 O
缩二脲
缩二脲反应：
在缩二脲的碱性溶液中，滴加少量稀的 硫酸铜溶液，呈现出紫红色。 O CuSO4 紫红 H2N–C–NH –C–NH2 碱性 色 凡是分子中含有两个或两个以上酰胺键 O H 的化合物如多肽、蛋白质等， ( –C –N–) 都能发生缩二脲反应。 O
有机化学基础知识酰胺的合成和反应
有机化学基础知识酰胺的合成和反应酰胺的合成和反应酰胺是一类重要的有机化合物，在化学合成和工业生产中扮演着重要的角色。
本文将介绍酰胺的合成方法以及常见的反应类型。
一、酰胺的合成方法酰胺的合成主要有以下几种方法：1. 酰氯和胺的反应：酰氯和胺在碱性条件下反应生成酰胺。
这是最简单且常用的合成方法之一。
例如，乙酸氯和氨反应生成乙酰胺。
2. 酯和胺的缩合反应：酯和胺在酸性或碱性条件下反应生成酰胺。
这种方法常用于制备芳香胺酰胺。
例如，苯甲酸酯与苯胺在酸催化下反应生成苯甲酸苯胺酰胺。
3. 酸催化的胺解反应：酸催化下胺或胺盐与酰胺酸酯反应生成酰胺。
这种方法通常适用于制备对称酰胺。
例如，乙酰胺酸乙酯与甲胺反应生成乙酰胺。
4. 胺的氧化反应：某些胺可以通过氧化反应生成相应的酰胺。
这种方法一般需要氧化剂的参与。
例如，二甲胺经过氧化反应可以得到甲酰胺。
以上仅是酰胺合成的几种常见方法，实际应用中还有其他一些方法，如亲核取代反应和冲击波合成等，具体选择合适的方法应根据具体反应物和所需产物来确定。
二、酰胺的反应类型酰胺在化学反应中表现出多样性质，具有一系列重要的反应：1. 水解反应：酰胺可以被水在酸催化下或由酶催化下水解生成相应的酸和胺。
水解反应是酰胺降解的常见途径。
2. 还原反应：酰胺可以被还原剂还原为相应的胺。
还原反应常用于制备胺类化合物。
3. 亲核加成反应：酰胺具有亲核取代的性质，可与电子欠缺的试剂进行加成反应。
例如，酰胺可以与酰基卤化物反应生成酰胺酸盐。
4. 羟胺化反应：酰胺可以与羟胺类化合物反应，发生胺基的亲核取代反应。
例如，酰胺与氨基醇反应生成酰胺-氨基醇类化合物。
5. 缩二胺化反应：酰胺可以与胺发生缩二胺化反应，生成大环化合物。
这种反应对于复杂天然产物的合成具有重要意义。
总结：酰胺的合成方法有酰氯和胺的反应、酯和胺的缩合反应、酸催化的胺解反应和胺的氧化反应等。
酰胺具有水解、还原、亲核加成、羟胺化和缩二胺化等多种反应类型。
有机化学中的酰胺的合成方法
有机化学中的酰胺的合成方法酰胺作为一类重要的有机化合物，在化学合成和生物化学中都有广泛的应用。
酰胺的合成方法繁多，下面将介绍其中几种常见的酰胺合成方法。
一、酰胺的酸催化缩合反应酰胺最常见的合成方法之一是酸催化缩合反应。
该反应的反应物通常是酸酐和胺，反应中的酸起到催化作用，促使酰胺的形成。
例如，乙酸酐和甲胺反应可以生成甲酰胺。
二、酰胺的酰胺化反应酰胺化反应是通过酰氯与胺反应得到酰胺的合成方法。
在该反应中，酰氯可以选择性地与胺反应，生成相应的酰胺。
例如，乙酰氯与甲胺反应可以得到甲酰胺。
三、酰胺的亲核加成反应酰胺的亲核加成反应是通过亲核试剂与酰胺的羰基碳发生加成反应生成酰胺。
常见的亲核试剂包括胺、醇、硫醇等。
例如，酮与胺反应可以得到相应的酰胺。
四、酰胺的还原反应酰胺的还原反应是将酰胺中的羰基团还原成烷基团，生成相应的胺。
通常使用还原剂如亚磷酸酯、碱金属等进行还原反应。
例如，N-甲基甲酰胺可以通过亚磷酸酯还原为甲胺。
五、酰胺的胺解反应酰胺的胺解反应是通过胺的作用将酰胺中的酰基与胺基发生断裂生成胺。
通常在碱性条件下进行，碱可以促使胺解反应的进行。
例如，乙酰胺在氢氧化钠溶液中发生胺解反应生成乙胺。
需要注意的是，酰胺的合成方法多种多样，不同的反应条件和反应物选择会影响反应的效率和产物的选择。
在实际合成中，需要根据具体的需求和实验条件选择最适合的合成方法。
总结：酰胺作为重要的有机化合物，在有机合成中具有广泛的应用。
通过酸催化缩合反应、酰胺化反应、亲核加成反应、还原反应和胺解反应等合成方法，可以有效地得到目标酰胺。
在实际应用中，根据具体需要和实验条件选择合适的合成方法，能够提高合成效率和产物纯度。
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BocHN
ClCOOEt, NEt3
NH3 (gas)
Ph
CHCl3, -20~5oC, 1.5h
rt, 30min Ph
NH2
COOH
91%
O
O OH
NMM, DMF BocHN
r.t.
OO OO
C5H11NH2 33%
BocHN
O N C5H11 H
O
BnO
O
COOH ClCOOC2H5, TEA, THF, then NH3 (g)
目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就 是其反应后的生成的脲是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI 与HOBt合用（注意: 这一反应HOBt一般是缺不了的，否则有可 能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电 子基团，反应会停留在活性酯这一步（这一活性酯的质谱信号较 强，可通过MS或LC-MS检测到）。
TBSO
23OC, 3 hr 93%
HO
N(OMe)Me
O
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8
2020/5/11
9
题外引伸-那些酰胺活性高
N R
O
N N
R O
N N
R O
O N
N O
N N
R O
G O
HN R
O
N N
R O
GO S
HN O R
O
2020/5/11
11
2020/5/11
12
2020/5/11
O
M eO Tf(2eq.)
NN NN
C H 3N O 2, 10oC
O
N N N N -O Tf2 C B M IT
混合酸酐法 (二)
O
NN
N
N
O
RCOOH
CDI CH2Cl2, 0oC, 30min
R
NH2 N N rt, overnight
O O
O R=
O
O N HTBSOຫໍສະໝຸດ HOOHO
1. CDI, CH2Cl2 2. HN(OMe)Me. HCl
O
CH3
-20'C to rt.
BnO
O
65%
CONH2 CH3
混合酸酐法 (二)
羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高 的酰基咪唑，许多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离 出来。但一般来说其不用分离，反应液直接与胺一锅反应制 备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反应 得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。 该类反应由于CDI或CBMIT会和过量的胺反应得到脲的副 产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有人发现 应用CDI合成Weinreb 酰胺是一个较好的方法。
O B z
8 5 %
T H P O
O N H 2 N B n
O B z
三个常用的缩合剂的比较
用EDC缩合法合成酰胺
O OH
+ Br
NH2 EDC, HOBt, DCM
N
0OC to rt.
H
99%
O N H
Br NH
Ph H2N
R OO
N O
S
EDC, HOBT, NMM
DMF
BocHN
rt., 18 hr 78%
鎓盐类的缩合剂法（一）
N
N
NN
N -PF6
O
N
HATU
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三个常用的缩合剂的比较
用DCC缩合法合成酰 胺
H O 2 C
OO S
C O 2 B u -t C O 2 H+H 2 N C O 2 B u -t
H O 2 C
C O 2 H
C O 2 B u -t
D C C
R
O
H N
C O 2 B u -t
H N R
OO S
O R =1
C O 2 B u -t
9 0 o C O
H O C H 2 C O O H + P h C H 2 N H 2
H O C H 2 C N H C H 2 P h
混合酸酐法 (一)
氯甲酸酯法:主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐,而 后再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有 吸电子基团，有时会停留在混合酸酐这一步。但加热可以促使其反应； 这一反应也可用于无取代酰胺的合成。
2020/5/11
1
常见合成酰胺的方法
➢ 羧酸与胺的缩合酰化反应 ➢ 氨或胺与酰卤的酰化反应 ➢ 氨或胺与酸酐的酰化反应 ➢ 其他缩合方法 ➢ 酯交换为酰胺 ➢ 氰基转化为酰胺
第一部分:羧酸与胺的缩合酰化反应
羧酸和胺的直接缩合反应
羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法: 这一反应是 一个平衡反应，采用过量的反应物之一或除去反应中 生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。 除去水的 方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。 例如将a-羟基乙酸及苄胺于90℃共热，并蒸出生成的 水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺:
13
三个常用的缩合剂的比较
在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般 DCC和DMAP合用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另 一产物二环己基脲在一般的有机相溶解度很小但又都有一些微溶 ，因此通过一些常用的纯化方法，重结晶，柱层析等等很难将其 除得很彻底；由于二环己基脲在乙醚中的溶解度相对要比其他溶 剂小， 因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉 大部分的二环己基脲后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙 基脲在有一般的有机溶剂中溶解度较好，因此一般在组合化学的 固相合成中用的较多。
D M F ,2 5 O C ,2 3h r O
6 0 %
H N R
O N H R
C O 2 B u -t
用DIC缩合法合成酰胺
T H P O
H N
i) F m o c -P h e -O H , H O B t, D IC , D M F , rt. ii)2 0 % p ip e rid in e ,C H 2 C l2
Ph O
N H
R OO
N O
S
R = (CH2)6NHBoc
鎓盐类的缩合剂法（一）
碳鎓盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于 酰胺的缩合反应，从盐的种类来分，主要有两类： 一类是碳鎓盐，目前常用的为O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-二 （二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HATU）、O-（苯并三氮唑-1基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐 （HBTU）、O-(5-氯苯 并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓六氟磷酸盐（HCTU）、 O-（苯并三氮唑-1-基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（ TBTU）、O-(N-丁二酰亚胺基)-二（二甲胺基）碳鎓四氟硼酸 盐（TSTU）、O-(N-endo-5-降莰烯-2,3-二碳二酰亚胺)-二 （二甲胺基）碳鎓四氟硼酸盐（TNTU）等。