抗衰老Klotho基因的功能及与人类疾病的关系
2020035-“掌握凡人寿命”的基因——Klotho
“掌握凡人寿命”的基因——Klotho希腊神话中有命运三女神，她们掌管着人类的命运，克洛托（C l o t h o）负责纺织生命线，拉克西斯负责丈量、维护生命线，阿特洛波斯负责剪断生命线。
其中克洛托又被称作命运的守护神，是一位公正却富有同情心的神灵。
于是当科学家们发现了一种“掌握着人的生命线”的基因的时候就为它赋予了女神的名字——K l o t h o。
拥有如此浪漫名字的K l o t h o基因究竟是如何影响我们的寿命呢？今天就慢慢与君道来。
Klotho基因简介K l o t h o基因的发现可以说是一个意外。
当初科学家们本来是想要验证N a+-H+交换的增加会引起高血压的假说，从而开始制作N a+-H+交换体转基因小鼠。
结果在这个过程中却因为基因组的随机整合，转基因破坏了整合位点周围的内源性小鼠基因，而意外收获了一种类似人类衰老表型的小鼠，这种小鼠就被命名为K l o t h o小鼠。
后来这个被破坏的基因被鉴定出来并命名为K l o t h o[1-2]。
研究发现，拥有K l o t h o缺陷的小鼠在5-8周龄就会表现出早衰、肌肉和脂肪质量损失、胸腺过早退化、皮肤变薄、步态异常、不育、动脉硬化、骨质疏松、肺气肿、认知障碍、听力障碍、运动神经元变性等现象[2]，这些小鼠的寿命可缩短80%。
而过表达K l o t h o后能够延长雄鼠30.8%、雌鼠19.0%的寿命[3]。
此等少了不行，多则有益的基因，说它掌握着生命线的长度，还真是形象呢。
那它是怎么做到的呢？我们先从它的结构来看看吧。
Klotho的结构K l o t h o基因位于人类第13条染色体（13q12）上，全长50k b，由5个外显子组成。
通过选择性剪接，K l o t h o可以产生两种蛋白，一种为膜蛋白（主要在肾脏、胎盘、小肠和前列腺中表达），一种为循环蛋白（主要在大脑、海马、胎盘、肾脏、前列腺和小肠等组织中表达）。
其中膜蛋白形式也可以通过水解作用产生循环形式的蛋白。
klotho正常参考值范围
klotho正常参考值范围Klotho是一种由KL基因编码的蛋白质，在人体中起着重要的生理功能。
正常参考值范围是指在健康人群中，Klotho蛋白质的含量应该处于一个正常范围内。
本文将详细介绍Klotho的功能、参考值范围以及与健康的关系。
Klotho蛋白质最早是在小鼠中发现的，随后研究人员发现人体也存在这种蛋白质。
Klotho蛋白质主要存在于肾脏、脑部和血液中，它在人体中的作用十分广泛。
首先，Klotho蛋白质与细胞信号传导有关，可以调节细胞的生长和分化，对维持细胞的正常功能起着重要作用。
此外，Klotho蛋白质还可以抑制氧化应激和炎症反应，减轻细胞受损程度，有助于维持机体的健康状态。
Klotho蛋白质的正常参考值范围可以通过测定血液中的Klotho蛋白质含量来确定。
目前，临床上常用的方法是采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)来测定血液中的Klotho蛋白质水平。
根据大量的研究数据，成年人的血液中Klotho蛋白质的正常参考值范围应该在300-1200pg/mL之间。
这个范围是通过对大量健康人群进行研究得出的，可以作为评估个体Klotho蛋白质水平的参考标准。
Klotho蛋白质的水平与人体的健康状况密切相关。
研究表明，Klotho蛋白质的水平与衰老过程和多种疾病的发生密切相关。
例如，一些研究发现，血液中Klotho蛋白质的水平与心血管疾病的发生和发展有关。
低水平的Klotho蛋白质可能增加动脉硬化、高血压和心脏病等心血管疾病的风险。
此外，一些研究还发现，Klotho蛋白质的水平与肾脏疾病、骨质疏松等其他疾病的风险也有关联。
然而，需要注意的是，Klotho蛋白质的参考值范围只是一个参考标准，不能单纯依靠这个数值来判断个体的健康状况。
因为Klotho蛋白质的水平在不同个体之间可能存在差异，受到多种因素的影响，如年龄、性别、遗传等。
因此，除了Klotho蛋白质的水平，还需要综合考虑其他因素来评估个体的健康状况。
Klotho基因功能研究进展
体内 Ｄ Ａ氧化损 伤 的生物标 记 ） 分泌 量发现 ， Ｎ 的 Ｅ ｍ Ｉ８鼠尿 中 ８一Ｏ ｄ Ｆ ＫＡ ｈＧ分 泌 量 仅 为野 生 型 小 鼠 的一半 ， 示 Ｋ 的 高 表 达 能 降低 体 内 Ｄ Ａ 的 氧 化 提 １ Ｎ
损伤 ； 在服 用致死 剂 量 的百草 枯 （ 除草 剂 ， 产 生过 可 氧化物 ） Ｅ ｍＫＡ８鼠 的寿命 长 于野 生 型小 鼠 ； 后 Ｆ Ｉ 在
第３ ｌ卷
第 ２期
青 海 医 学 院 学 报
Ｊ ＲＮ ＮＧＨ ＤＩ Ａ ＯＬ Ｅ Ｅ ＯＵ ＡＬ ＯＦ ＱＩ ＡＩＭＥ Ｃ Ｌ Ｃ Ｌ Ｇ
Ｖｏ ． １ Ｎｏ ２ １３ ．
２ ０ ０１
２ ０正 ０１
Ｋｏ ｏ 因功 能 研 究 进 展 ｌｈ 基 ｔ
郜 茜
（ 海大 学 附属 医院 消化科 ） 青
功 能实 现 的 ， 本文 就这 方 面研究 作一 综述 。
１ Ｋ 的一般 生 物学特 点 １
观 察发现 ， 过氧 化氢 （ ： 诱 导 的氧化 应 激状 态 在 ＨＯ）
Ｋ 基 因 １９ ｌ ９７年 由 Ｋ ｒ ｕｏ—Ｏ等 ¨ 首 先 从 表 现 为 衰 老 的模 型 小 鼠 中克 隆成 功 ， 随后 发 现 人 和 大 鼠 中 也存 在 ｌ （ 因 ， 它 们 之 间 具 有 较 高 的 同 源 性 １基 且 （３ ） ｌ 因在 人 和小 鼠 中均 定 位 于第 ｌ 染 ８ ％ 。Ｋ 基 ３号 色 体 （３ １ ）基 因全 长 ５ ｂ 包含 ５个 外显 子 ， １ｑ２ ， Ｏｋ ， 可
活性 氧簇 （ ｅｃｖ ｘｇｎｓｅｉ ， Ｏ ） 缺 Ｒ ａｔｅｏｙｅ ｐｃ ｓ Ｒ Ｓ 在 ｉ ｅ
血、 中毒 、 疫 等 因素介 导 的组 织损 伤 中 的作 用 日益 免 引起人 们 的重视 ， 氧化 应 激 是 缺 血 再灌 注 引 起 急性 肾损伤 的一 个 重 要 原 因 Ｊ 。动 物 实 验 和 体 外 实 验 都 证实 了 Ｒ Ｓ 组 织损伤 中 的作 用 ， 把清 除 氧 自 Ｏ 在 并 由基作 为治 疗 的重要 方法 之一 。有研 究 表 明动 物在
Klotho基因多态性与衰老的相关性研究
Klotho基因多态性与衰老的相关性研究[摘要] 目的研究klotho基因多态性与中国汉族人群衰老的关系。
方法在482例（klotho基因（mim：604824）位于染色体13q12，包含5个外显子，跨越近50 kb的基因组dna，是一个衰老抑制基因[5]。
过表达klotho小鼠寿命延长；当敲除klotho后，小鼠（klotho-/-）表现出诸多衰老相关的表型，如寿命缩短、不育、动脉粥样硬化、皮肤萎缩、肺气肿、步态障碍、异位钙化、骨质减少/骨质疏松症、肺气肿、脑垂体异常和异常的钙代谢[6]。
在人群为基础的相关性研究中，klotho基因也相关于一些衰老的表型如骨质减少/骨质疏松，动脉硬化和钙异常[2]。
意大利的chianti研究发现klotho浓度是社区居住的老年人死亡率的独立预测因子[7]。
klotho基因和衰老相关通路insulin/igf-1信号通路相关，它可能通过对于氧化应激的抵抗而实现延迟衰老的功能[8]。
klotho作为一个辅因子增加klotho纤维母细胞生长因子（fgfr）复合体结合到fgf23的结合力[9]。
klotho基因的以kl-vs（f352v（rs9536314）和（c370s（rs9527025））位点为代表性的一些snp位点受到广泛研究。
在意大利中北部，对总共1089名（669名女性和420名男性）从19～109岁无血缘关系的个体进行的研究，将研究对象划分为3个年龄段-年轻组、老年组和百岁老人组。
比较klotho基因kl-vs等位基因频率，klotho的杂合子基因型在老人与青年对照组相比有显著的增加，而百岁老人和青年组之间无明显差异[10]。
在英国982名白种健康女性的研究发现klotho基因的4个snp位点-395 g–a，1110 g–a，1818 c–t，2298 c–t和白细胞端粒长度不相关[11]。
在韩国的的心血管病患者中观察klotho g-395a 和c1818t不同的多态表型对衰老的影响。
β-klotho基因
β-klotho基因
在老年痴呆症的影响
β-klotho 基因是一种编码蛋白质的基因，主要参与调节糖代谢和脂质代谢等多种生理过程。
研究发现，β-klotho 基因在很多疾病的发病机制中起到重要作用，包括老年痴呆症。
老年痴呆症是一种宫廷性神经退行性疾病，会导致智能衰退。
研究表明，在老年痴呆症中，β-klotho基因的表达下降，相关蛋白质也被抑制。
此外，研究还发现，老年痴呆症患者体内糖代谢失调、血浆脂蛋白水平异常，这些都可能与β-klotho基因表达水平下降有关。
因此，β-klotho基因对老年痴呆症的影响有很大。
一方面，它的表达水平下降可能使某些体内信号通路受到抑制，导致神经元功能减退；另一方面，它的表达水平下降可能导致糖代谢和脂质代谢失调，从而引起神经系统病变。
抗衰老蛋白Klotho_对急性肾损伤中氧化应激反应的抑制作用研究进展
抗衰老蛋白Klotho对急性肾损伤中氧化应激反应的抑制作用研究进展高丽梅1，2，张紫怡1，2，覃志成11 山西医科大学第五临床医学院肾内科，太原030000；2 山西省肾脏病重点实验室摘要：Klotho是近年来发现的一种抗衰老基因，主要表达于肾脏，具有抗氧化、抗凋亡、抗炎等多重生物学效应。
急性肾损伤（AKI）是临床常见疾病，发病急且致死率高，极易进展为慢性肾脏病，甚至走向肾衰竭。
氧化应激是AKI 发病机制中的重要一环，而Klotho可通过多种信号转导通路减轻氧化应激，保护脏器免受损伤或延缓疾病进展，在不同病因导致AKI发生的过程中均具有肾脏保护作用。
研究显示，Klotho可通过激活叉头转录因子（FoxOs）、核因子红系2相关因子2（Nrf2）、环磷酸腺苷/蛋白激酶A（cAMP/PKA）信号通路、减轻内质网应激、减轻线粒体功能障碍、促进促红细胞生成素受体（EPOR）表达等抑制氧化应激反应，从而减轻AKI。
关键词：Klotho；氧化应激；叉头转录因子、核因子红系2相关因子2、环磷酸腺苷/蛋白激酶A；内质网应激；线粒体功能障碍；急性肾损伤doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.35.027中图分类号：R692 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）35-0108-04急性肾损伤（AKI）是一组以急性肾功能减退为特征的临床综合征，具有高发病率、高病死率，是全球关注的卫生健康问题之一。
研究显示，氧化应激及其全身效应在AKI的发生发展中起着关键作用［1］。
因此，找到一种针对肾细胞氧化应激的调节剂，对预防或控制AKI的发生发展具有重要意义。
Klotho是1997年由KURO-O等［2］研究自发性高血压小鼠模型时发现的一种基因，当该基因缺陷时，实验小鼠会表现出生长缓慢、寿命缩短、血管钙化、骨质疏松等类似人类早衰的特征，其编码的蛋白为Klotho蛋白，分为膜型和分泌型两种。
Klotho与肾脏病研究现状及进展
Klotho与肾脏病研究现状及进展编者按：Klotho是一种新抗衰老基因，主要表达器官是肾脏（主要在肾脏远端小管上皮细胞）、脑部和甲状旁腺，分为膜型和分泌型，具有抗氧化、抗炎、抑制凋亡、抑制肾脏纤维化及抑制血管钙化等多种与肾脏病密切相关的生物学作用，因此，Klotho被认为是新发现的肾脏保护蛋白，本文主要围绕Klotho与糖尿病肾病、肾脏纤维化、慢性肾脏病、急性肾损伤和血管钙化等疾病的研究现状与进展情况，并对Klotho相关研究进行分析展望。
Klotho与糖尿病肾病由肾小管上皮细胞吸收的白蛋白诱导炎症并在促进糖尿病肾病（DKD）进展中起关键作用，尿白蛋白异常排泄已被证明是加速DKD进展的主要驱动因素。
已有研究证实白蛋白处理的HK-2细胞分泌的EV可以影响巨噬细胞的极化，从而促进DKD的发展，研究发现靶向巨噬细胞Klotho可以通过减少炎症来减轻DKD的进展，但是当前Klotho在调节巨噬细胞极化中的作用及其潜在机制尚不清楚。
考虑到尿EV-miR-199a-5p可能反映肾脏的炎症状态，未来通过阻断EV miR-199a-5p从肾小管上皮细胞向巨噬细胞或靶向巨噬细胞Klotho的传播,或成为治疗DKD的新方法。
Klotho与肾脏纤维化长期以来肾脏纤维化一直是国际肾脏病领域极其关注的研究热点，当前肾脏纤维化的诊断依赖肾活检，属创伤性检查，难以多次重复。
因此，寻找生物标志物，对发病过程进行无创而准确的动态监测是临床亟待解决的问题，分析尿液/血液中生物标志物可能是有效诊断肾脏病的新方法。
比如，分泌型Klotho蛋白在血液、尿液和脑脊液中都可以检测到，它在循环系统内作为一种体液因子发挥多种生物学功能，如抑制炎症、抗氧化、调控肾脏内离子通道以及抑制Wnt信号通路、抑制细胞凋亡和衰老等等，且Klotho蛋白表达水平与肾功能密切相关，这也为临床上肾脏疾病的诊断提供了全新的生物标志物。
遏制肾脏纤维化进展是所有人的愿望，急性肾损伤（AKI）后肾脏纤维化是目前学界的研究热点，研究发现，降低肾组织Klotho基因启动子甲基化率上调Klotho蛋白表达可以减轻AKI后肾脏纤维化，为寻找临床治疗新靶点提供新思路。
Klotho基因作用机制的研究现状
Klotho基因作用机制的研究现状甄江涛【摘要】Klotho基因是与衰老有关的基因，编码分泌型和膜型两种蛋白质，在全身多系统表达。
其表达产物可以作为糖苷酶水解TRPC-6发挥心肌保护作用，抑制心肌肥大并减少冠心病的发生；并可以作为循环因子抑制胰岛素样生长因子（IGF）发挥抗衰老作用，抑制转化生长因子（TGF）-β1发挥肾脏保护及抗肿瘤作用；作为FGF-23的共受体而对钙磷代谢产生影响。
Klotho基因表达的调节也非常复杂，但因其各个系统的抗衰老作用，越来越受到人们的关注。
%Klotho gene is associated with aging, encoding two kind of protein: membrane protein and secreted protein. It is expressed in multiple systems. The protein can act as aglycosidase and hydrolyze TRPV-6, in turn to inhibit myocardial hypertrophy and reduce the occurrence of coronary heart disease, it also act as circulating factor, inhibit insulin-like growth factor (IGF) and plays a role of anti-aging protein, inhibit transforming growth factor (TGF)-beta 1 to exert renal-protect anti-tumor effect;It modulate calcium/phosphorus metabolism as a co-receptor of FGF-23. The regulation of Klotho gene expression is very complex, but because of its anti-aging effect in various systems, more and more attention is paid to it.【期刊名称】《继续医学教育》【年(卷),期】2014(000)009【总页数】5页(P50-54)【关键词】Klotho;抗衰老【作者】甄江涛【作者单位】天津医学高等专科学校基础医学部，天津300222【正文语种】中文【中图分类】R34Klotho基因是由日本学者Kuro-o发现的，并被一系列实验证实与衰老相关。
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抗衰老Klotho基因的功能及与人类疾病的
关系
【关键词】 Klotho基因；基因表达；基因变异；衰老性疾病
抗衰老基因Klotho（KL）是1997年研究自发型高血压时发现的与衰老有关的基因〔1〕。
该基因突变小鼠会过早出现与人类衰老相似的多种表现，并使其寿命缩短，而通过转基因使KL过度表达会减轻小鼠的衰老症状，延长寿命。
研究显示KL基因缺陷鼠的寿命仅为野生鼠的5%～6%〔2〕，而其过度表达会使小鼠的寿命延长（雌性和雄性分别延长20%和30%）〔3〕。
但是，KL基因的基础研究与人类衰老性疾病关系的研究较少。
1 KL的生物学特征
人和小鼠的KL基因定位于染色体13q12区域，大鼠定位于12q12区域，在KL基因结构中，其mRNA存在一个可变剪切位点，因而KL 能表达膜型和分泌型两种蛋白。
免疫组化和PT PCR分析表明：KL 基因高表达仅限于肾脏和脑脉络膜〔4〕，但KL蛋白可对其他组织和细胞发挥作用，提示KL蛋白具有激素样作用〔5〕。
2 KL蛋白的功能
2.1 调节体内钙磷水平
体内钙、磷平衡通过3个器官系统的共同作用而维持：消化道、肾脏和骨骼。
KL基因缺陷小鼠在衰老同时，往往伴发高钙血症和高磷酸盐血症，提示KL与钙磷代谢有密切的联系。
成纤维生长因子23（FGF23）是一种来源于骨骼的激素，作用于肾脏，抑制磷的重吸收和维生素D（VD）的生物合成，增加尿磷排泄和抑制血清1,25(OH)2D3的水平〔6〕。
研究证明，肾脏表达的KL蛋白其胞外区可与多种FGF 受体直接结合，在FGF23的信号传导过程中发挥协同受体的作用〔7〕。
KL FGF23信号传导刺激增生并且阻止VD介导的凋亡〔8〕。
因而，KL和FGF23可能以共同的信号通路调节体内的电解质平衡。
KL缺陷大鼠会阻断KL FGF23的信号传导通路，导致体内1,25(OH)2D3产生增多〔1〕，血清1,25(OH)2D3高水平促进钙和磷在小肠的重吸收，导致高钙血和高磷血症〔2〕。
1,25(OH)2D3增多可能是KL突变鼠产生衰老症状的主要原因。
通过饮食控制磷和VD的摄入或剔除1a 水解酶基因〔编码1,25(OH)2D3合成酶〕可以减轻几乎所有的衰老表型，延长寿命〔4〕。
血液中钙水平升高易导致血管和软组织产生异位钙化，这可能是KL缺陷鼠和FGF23敲除鼠出现几乎相同的生理和生化表现的原因。
另一方面，膜型KL蛋白可通过增加肾远曲小管上皮细胞膜瞬时受体电位离子通道5（TRPV5）的表达，提高钙在肾脏的重吸收。
TRPV5是表达于远曲小管上皮细胞的上皮性钙通道(钙通过此通道进行跨细胞重吸收)，参与维持体内钙平衡〔9〕。
KL蛋白的胞外区
（KL 1和2）与糖苷酶家族1糖苷酶具有同源性，已证实KL蛋白具有微弱的葡糖苷酶活性，将重组KL蛋白加入人胚肾细胞(HEK293)细胞（一种表达TRPV5的人肾小管上皮细胞）的培养基中，会增加钙内流和细胞表面TRPV5的表达，说明KL蛋白葡糖苷酸酶活性对激活TRPV5离子通道起重要作用〔4〕。
最近研究指出，人类细胞的KL蛋白胞外区通过水解TRPV5 N聚糖链的末端唾液酸而激活胞浆膜固有的TRPV5〔10〕。
KL水解末端唾液酸使半乳素1结合于TRPV5，减少TRPV5的内化，增加TRPV5在胞膜表面的储留。
KL与TRPV5和钙结合蛋白
D28(VD敏感的细胞内钙转运蛋白)共表达于远曲小管细胞，形成肾单位的特殊区域，使该处的钙进行跨细胞重吸收〔11〕。
KL与TRPV5和钙结合蛋白D28的这种共定位对体内的钙平衡起重要作用。
2.2 抵抗氧化应激
机体代谢产生的活性氧类物质（ROS）是造成细胞损伤的重要原因，该损伤被称为氧化应激。
氧化应激可引起许多生物大分子如DNA、脂类和蛋白质等的损伤，使细胞功能衰退，最终机体表现出衰老特征〔12〕，转KL基因可通过减少超氧化物的生成阻止自发性高血压的进展、减轻造成的肾脏损伤〔13〕。
研究表明，对胰岛素/胰岛素样生长因子1信号传导通路适度抑制是抵抗衰老的机制之一〔14〕。
KL 蛋白对胰岛素/胰岛素样生长因子1的调节包括哺乳动物在细胞和生物水平上对氧化应激的抵抗〔15〕。
因为哺乳动物特异性转录因子。