乳腺癌侵袭与转移
SHMT2通过结合并上调HAX1促进乳腺癌细胞的侵袭和迁移
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.23.0462SHMT2通过结合并上调HAX1促进乳腺癌 细胞的侵袭和迁移陈前智1，沈娜1，张宁1，陈嫣2SHMT2 Promotes Invasion and Migration of Breast Cancer Cells Through Binding to and Up-regulating HAX1CHEN Qianzhi 1, SHEN Na 1, ZHANG Ning 1, CHEN Yan 21. Department of Breast and Thyroid Surgery, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, China;2. Department of Ultrasound, Union Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, ChinaAbstract: Objective To explore the molecular mechanism of SHMT2 regulating the invasion and migration of breast cancer cells. Methods Bioinformatics analysis was used to verify the role of SHMT2 in breast cancer tissues. Transwell assay was used to detect the changes of invasion and migration abilities of breast cancer cells. Co-immunoprecipitation, knockdown plasmid transfection and Western blot were used to determine the regulatory relationship between different proteins. Results Bioinformatics analysis showed that the expression level of SHMT2 in invasive breast cancer tissues was significantly higher than that in adjacent normal tissues (P <0.001). The 5-year disease-specific survival and overall survival in the SHMT2 high expression group were significantly lower than those in the SHMT2 low expression group (both P <0.001). Transwell assay showed that SHMT2 knockdown significantly reduced the invasion ability (t =5.375, P =0.0058) and migration ability (t =6.274, P =0.0033) of MCF7 cells. Western blot showed that SHMT2 could combine to HAX1, and knockdown of SHMT2 reduced the protein level of HAX1. Transwell assay showed that the inhibitory effect of SHMT2 knockdown on the migration of MCF7 cells could be reversed by overexpression of HAX1 (t =6.274, P =0.0033; t =8.041, P =0.0013), while SHMT2 inhibitor (SHIN1, 10 nmol/L) significantly inhibited the migration of MCF7 cells induced by SHMT2 overexpression (t =10.16, P =0.0005; t =8.741, P =0.0009). Conclusion SHMT2 was closely related to the poor prognosis of breast cancer, and was a key factor in the invasion and migration of breast cancer cells. The mechanism was that SHMT2 increased the invasion and migration ability of breast cancer cells by binding to and up-regulating HAX1. It was verified that SHMT2 inhibitor could significantly reduce the migration ability of breast cancer cells. This study explored the therapeutic potential of SHMT2 inhibitor in metastatic breast cancer, and found potential intervention targets for its clinical treatment.Key words: Breast cancer; SHMT2; SHMT2 inhibitor; HAX1; Invasion; Migration Funding: Natural Science Foundation of Hubei (No. 2021CFB108)Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：目的 探讨SHMT2调控乳腺癌细胞侵袭和迁移的分子机制。
LRP6通过Wnt-β-catenin信号通路促进乳腺癌增殖、侵袭及转移
LRP6通过Wnt-β-catenin信号通路促进乳腺癌增殖、侵袭及转移LRP6通过Wnt/β-catenin信号通路促进乳腺癌增殖、侵袭及转移摘要：LRP6作为一种重要的Wnt共受体，参与了Wnt/β-catenin信号通路的正常生物学效应的调节，同时在许多癌症中发挥作用。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展与多种因素相关。
LRP6作为乳腺癌发展的重要分子，其特定的表达模式和功能机制已引起越来越多的关注和研究。
本文将综述LRP6对Wnt/β-catenin信号通路介导的乳腺癌发生和发展所发挥的作用，分别从肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和干细胞特性四个方面进行探讨。
关键词：LRP6；Wnt/β-catenin信号通路；乳腺癌；增殖；侵袭；转移；干细胞引言：Wnt/β-catenin信号通路是细胞内基本信号传导系统之一，其对于胚胎发育、组织修复以及成人机体中多种细胞过程的调节具有非常重要的作用。
LRP6（Low-density-lipoprotein Receptor-Related Protein 6）作为一种重要的Wnt共受体，参与了Wnt/β-catenin信号通路的正常生物学效应的调节。
LRP6在肿瘤中发挥作用的研究表明，与多种癌症相关的Wnt/β-catenin信号通路的激活往往伴随着LRP6 的过度表达。
其中乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生发展与多种因素相关。
LRP6作为乳腺癌发展的重要分子，其特定的表达模式和功能机制已引起越来越多的关注和研究。
本文旨在阐明LRP6对Wnt/β-catenin信号通路介导的乳腺癌发生和发展所发挥的作用，分别从肿瘤细胞增殖、侵袭、转移和干细胞特性四个方面进行探讨。
一、LRP6在乳腺癌细胞中的表达模式在正常的人体组织中，LRP6的表达量通常较低。
然而在多种癌症中，包括乳腺癌在内，LRP6的表达显著上调。
在对40例原发性乳腺癌的组织病理学研究中发现，有87.5%的乳腺癌病人表现出LRP6过度表达的情况，其中高级别癌症的表达率更高（1）。
乳腺癌干细胞影响乳腺癌侵袭、转移的机制
１ ．乳腺 癌 干细 胞概 述
１ ． １乳 腺 癌干 细胞 的发 现 ２ ０ ０ ３ 年 Ａｌ Ｈａ ｊ ｊ 等… 利 用 人 类 乳 腺 癌 细 胞 接 种 免 疫 缺 陷动 物 模 型首 次 在 实体 瘤 中 证 实 了乳 腺 癌 干 细 胞 的存 在 。他 们 筛 选 Ｃ Ｄ ４ ４ ，Ｃ Ｄ ２ ４ 作为 乳 腺癌 细胞 的表 面标 志 ， 利 用流 式 细 胞仪 从 ｌ 例 原发 病 灶， ｎ ８ 例 癌 性 胸 水 中分 离出 不同表 型 的癌 细胞 ，接 种于 免 疫 缺 陷（ Ｎ ＯＤ ／ Ｓ Ｃ Ｉ Ｄ） ｔ ］ ， 鼠体 内 ，发 现 注射 表 型为Ｃ Ｄ ４ ４ －或 Ｃ Ｄ ２ ４ ＋ 细 胞的 小 鼠体 内很 少 有肿 瘤 形成 ，而 具有 Ｃ Ｄ ４ ４ ＋ Ｃ Ｄ ２ ４ ／ ｌ ｏ ｗ 标志的１ ０ ０ 个 乳 腺癌 细 胞 就可 以 在 小 鼠体 内 形 成肿 瘤 ，并 且新 形成 的 肿瘤 与原发 肿瘤 组 织 病理 学 特征 相似 。 １ ． ２乳 腺癌 干细 胞的 起源 乳 腺 癌 干 细 胞 究 竟 起 源 于 何 种 细 胞 至 今 仍 无定 论 ，人们 普遍 认 为其 起源 于正 常干 细胞 ，因为 正 常干 细 胞存 在 被激 活 的 自我 更 新 机 制 ，获 得 较 少 突 变 即有 可 能 发 生 癌 变 ；而且干细胞生存周期长，容易积累致瘤 性 基 因突 变 。也 有 学者 认 为 乳腺 癌 干 细 胞 是 已经 分化 的细 胞在 致癌 因子 作用 下去 分 化 重新 获 得干 细胞 特性 而形 成 的 。另外一 种 学 说 认 为 ，肿 瘤 干 细胞 可 能是 非 肿瘤 干 细 胞 经 由上 皮 间 质转 换 （ Ｅ ＭＴ ） 而 来 。Ｍａ ｎ ｉ 等 首 先证明Ｅ ＭＴ和 乳 腺 癌干 细胞 具 有 相 关 性 ， 他 们 发 现 诱 导 乳 腺癌 细 胞 Ｅ ＭＴ 可 以 使 乳 腺 上 皮细 胞获 得 干细 胞特 性 ，表 现 为Ｅ ＭＴ 细 胞 中Ｃ Ｄ ４ ４ ＋ Ｃ Ｄ ２ ４ ／ ｌ ｏ ｗ样 细胞 数及 体外 培 养 乳 腺 微 球 形 成 大 量 增加 ，表 明Ｅ ＭＴ 可 以 产生Ｃ Ｓ Ｃ 样 细 胞 ，体 内试 验 也 同样 支 持上 述 结论 。 １ ． ３乳 腺癌 干细 胞 的表 面标 志
SNHG1miR-361-3pMMP-1轴调控乳腺癌细胞迁移和侵袭的机制
SNHG1/miR⁃361⁃3p/MMP⁃1轴调控乳腺癌细胞迁移和侵袭的机制马文飚，夏蕾，石博，马晓英，乜茹（青海省人民医院乳甲科，青海西宁810007）【摘要】目的探讨lncRNA SNHG1（核仁小分子RNA 宿主基因1）对乳腺癌细胞侵袭及转移能力的影响，并探索潜在机制。
方法利用划痕实验和Transwell 实验检测SNHG1和miR⁃361⁃3p 对乳腺癌细胞迁移和侵袭能力的影响，利用双荧光素酶报告基因实验检测SNHG1是否可结合miR⁃361⁃3p ，miR⁃361⁃3p 是否能够结合基质金属蛋白酶1（MMP⁃1），利用实时荧光定量PCR 和蛋白免疫印记实验检测SNHG1与miR⁃361⁃3p 以及MMP⁃1表达的关系。
结果抑制SNHG1和增加miR⁃361⁃3p 的表达后，细胞迁移和侵袭能力均降低（P <0.01）。
双荧光素酶报告基因实验结果显示SNHG1能够吸附miR⁃361⁃3p （P <0.01），miR⁃361⁃3p 可结合MMP⁃1（P <0.01）。
PCR 结果显示SNHG1低表达使得miR⁃361⁃3p 的表达增加（P <0.01），蛋白免疫印记实验结果显示抑制SNHG1的表达可降低MMP⁃1的表达（P <0.01）。
结论SNHG1/mir⁃361⁃3p/MMP⁃1轴调控乳腺癌细胞迁移和侵袭。
【关键词】乳腺癌；核仁小分子RNA 宿主基因1；miR⁃361⁃3p ；基质金属蛋白酶1；迁移；侵袭Study on the mechanism of SNHG1/miR⁃361⁃3p/MMP⁃1to regulate the migration and invasion of breast cancer cellsMA Wen⁃biao,XIA Lei,SHI Bo,MA Xiao⁃ying,MIE Ru.Department of Breast Nail,Qinghai Provincial People's Hospi⁃tal,Xining,Qinghai,810007,ChinaCorresponding author ：SHI Bo ，E⁃mail ：*************【Abstract 】ObjectiveTo investigate the effects of LncRNA SNHG1on the invasion and metastasis of breast cancercells and explore the underlying mechanisms.MethodsWound healing assays and Transwell assay were used to detect theeffect of SNHG1and miR⁃361⁃3p on the migration and invasion of breast cancer cells.The dual luciferase reporter gene as⁃say was used to detect whether SNHG1can bind to miR⁃361⁃3p and whether miR⁃361⁃3p can bind to MMP⁃1.Real⁃time PCR and Western blot were performed to detect the relationship between SNHG1and miR⁃361⁃3p ，and MMP⁃1.Results After inhibiting the expression of SNHG1and promoting the expression of miR⁃361⁃3p ，cell migration and invasion ability were decreased （P <0.01）.Dual luciferase reporter gene assay showed that SNHG1could directly bind with miR⁃361⁃3p （P <0.01），and miR⁃361⁃3p can bind to MMP⁃1.Real⁃time PCR revealed that knockdown SNHG1could promote the expressionof miR⁃361⁃3p （P <0.01）.Western blot showed that inhibition of SNHG1reduces MMP⁃1（P <0.01）.Conclusion The SN⁃HG1/mir⁃361⁃3p/MMP⁃1axis regulates breast cancer cell migration and invasion.【Key words 】Breast cancer ；Small nucleolar RNA host gene 1（SNHG1）；miR⁃361⁃3p ；MMP⁃1；Migration ；Invasion通信作者：石博，E⁃mail ：*************·论著·在全球范围内，乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤，早期诊断及有效的治疗策略提升了乳腺癌的生存率，但其复发率和转移率仍居高不下［1］。
乳腺癌的病理类型
乳腺癌的病理类型乳腺癌的病理类型一、导言乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈逐年增加的趋势。
了解乳腺癌的病理类型对于诊断、治疗和预后评估具有重要的意义。
本文将详细介绍乳腺癌的各种病理类型以及其特征。
二、乳腺癌的基本概念乳腺癌是由乳腺组织中的恶性细胞形成的肿瘤，具有侵袭性和转移性。
乳腺癌的形态学特点和分子表型的差异导致了其病理类型的多样性。
三、常见的乳腺癌病理类型1.导管内癌（ductal carcinoma in situ，DCIS）导管内癌是乳腺导管中的癌前病变，是乳腺癌最早期的病理类型之一。
其特点是癌细胞限于乳腺导管内，未侵犯基底膜。
2.浸润性导管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）浸润性导管癌是最常见的乳腺癌病理类型，占乳腺癌的大部分比例。
其特点是癌细胞从乳腺导管扩散到周围组织，具有侵袭性和转移性。
3.浸润性小叶癌（invasive lobular carcinoma，ILC）浸润性小叶癌是乳腺癌的另一种常见病理类型，占乳腺癌的一定比例。
其特点是癌细胞侵犯乳腺小叶，形成单个或多个病灶。
4.黏液癌（mucinous carcinoma）黏液癌是乳腺癌的一种特殊类型，其特点是肿瘤细胞分泌大量黏液，形成黏液团块。
5.乳头状癌（papillary carcinoma）乳头状癌是乳腺癌中较为罕见的病理类型，其特点是肿瘤细胞形成乳头状结构。
6.移行癌（metaplastic carcinoma）移行癌是一种乳腺癌的少见类型，其特点是肿瘤细胞具有上皮细胞和非上皮细胞特征。
7.乳腺癌伴内分泌异常（breast adenocarcinoma with endocrine differentiation）乳腺癌伴内分泌异常是一种罕见的乳腺癌病理类型，肿瘤细胞具有内分泌细胞特征。
四、附件本文档涉及的附件包括相关的研究论文、病理报告和图表等。
详细内容请参考附件部分。
乳腺癌分期标准最新版(一)2024
乳腺癌分期标准最新版（一）引言概述：乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其分期标准的制定对于患者的诊断、治疗和预后评估至关重要。
本文旨在介绍乳腺癌分期标准的最新版（一），以便医护人员和患者更好地理解和应用。
正文：一、临床分期1. 肿瘤大小：采用肿瘤的最大直径作为分期的重要参数，一般分为T1、T2、T3、T4四个阶段。
2. 分期淋巴结转移：淋巴结转移是乳腺癌预后的重要指标，根据转移的数量和位置，分为N0、N1、N2、N3四个阶段。
3. 肿瘤扩散程度：通过评估肿瘤是否侵犯附近组织和器官，确定分期的T阶段。
4. 阴性标志物：某些特定标志物的检测结果，如HER2、ER和PR等，对乳腺癌的分期和治疗选择具有重要意义。
5. 临床分期评估：根据上述参数的综合评估，确定乳腺癌的临床分期，如I期、II期、III期、IV期等。
二、病理分期1. 肿瘤大小和侵袭范围：通过病理学观察和测量，确定乳腺癌的大小和侵袭范围，从而确定病理分期的T阶段。
2. 淋巴结转移情况：通过淋巴结活检和病理学检查，确定淋巴结转移的数量和位置，从而确定病理分期的N阶段。
3. 转移至远处器官：通过影像学检查和组织学检查，确定是否有远处器官的转移，从而确定病理分期的M阶段。
4. 病理分期评估：根据上述参数的综合评估，确定乳腺癌的病理分期，如IA期、IB期、IIA期、IIB期等。
三、分期标准变化1. 基于新的研究证据：乳腺癌分期标准的变化是基于对乳腺癌的研究进展和新的临床证据的不断更新和调整。
2. 提高分期准确性：新的分期标准引入了更多的临床和病理参数，以提高分期的准确性和预后评估的准确性。
3. 基于个体化治疗：新的分期标准更加重视个体化治疗的重要性，可以更好地指导患者的个体化治疗方案的选择。
四、分期标准应用1. 诊断和预后评估：分期标准是乳腺癌诊断和预后评估的重要依据，能够帮助医生和患者了解乳腺癌的病情和预后。
2. 治疗方案制定：分期标准可以指导乳腺癌患者的个体化治疗方案的制定，包括手术、化疗、放疗等的选择和顺序。
黄芩素对人乳腺癌细胞系MDA-MB-231_侵袭、迁移、上皮间充质转化的调控作用及其机制
黄芩素对人乳腺癌细胞系MDA -MB -231侵袭、迁移、上皮间充质转化的调控作用及其机制陈林1，2，梁秋果1，2，吉杨丹1，2，王恒1，21 黔南民族医学高等专科学校基础医学部，贵州都匀558013；2 黔南州天然产物与组分功效重点实验室摘要：目的 观察黄岑素对人乳腺癌细胞系MDA -MB -231的侵袭、迁移及上皮间充质转化（EMT ）的调控作用，探讨其可能作用机制。
方法 取对数生长期MDA -MB -231细胞分为一组、二组、三组及对照组，一组、二组、三组分别加入2.5、5、10 μmol /L 的黄岑素，对照组不做任何处理。
培养48 h 时采用划痕修复实验观察四组细胞迁移能力、采用Transwell 侵袭实验观察四组细胞侵袭能力，采用Western Blotting 法检测细胞EMT 标志物波形蛋白（vimentin ）及E -钙黏蛋白（E -cadherin ）、整合素αv 、β3、磷酸化黏着斑激酶（p -FAK ）、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶（整合素p -PI3K ）。
结果 与对照组相比，黄岑素组细胞迁移率降低、侵袭细胞数少，细胞E -cadherin 相对表达量高，vimentin 、整合素αv 、整合素β3、p -FAK 、p -PI3K 蛋白相对表达量低，且呈剂量依赖性（P 均<0.05）。
结论 黄芩素抑制MDA -MB -231细胞的侵袭、迁移及EMT 。
黄岑素可能通过抑制整合素αv 、整合素β3表达，进一步抑制p -FAK 、p -PI3K 蛋白表达，抑制MDA -MB -231的侵袭、迁移及EMT 。
关键词：黄芩素；乳腺癌；细胞侵袭；细胞迁移；上皮间质转化；波形蛋白；E -钙黏蛋白；整合素αv 、整合素β3；黏着斑激酶；磷脂酰肌醇3激酶doi ：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.06.003中图分类号：R965.1 文献标志码：A 文章编号：1002-266X （2024）06-0010-04Regulatory effects of baicalein on invasion ， migration ， and EMT in human breast cancer cell line MDA -MB -231CHEN Lin 1， LIANG Qiuguo ， JI Yangdan ， WANG Heng1 Department of Basic Medicine ， Qiannan Medical College for Nationalities ， Duyun 558013， ChinaAbstract ： Objective To investigate the regulatory effects of baicalein on the invasion ， migration ， and epithelial -mesenchymal transition （EMT ） of human breast cancer cell line MDA -MB -231 and to explore its potential mechanism of action. Methods MDA -MB -231 cells in the logarithmic growth phase were divided into the Group 1， Group 2， Group 3， and Control group. Baicalein was added to cells in the Group 1， Group 2， and Group 3 at concentrations of 2.5， 5， and 10 μmol /L ， respectively ， while cells in the Control group were not treated. After 48 h of incubation ， Scratch repair experi‐ment was used to observe cell migration capacity ， Transwell invasion experiment was performed to assess cell invasion ca‐pacity ， and Western blotting was utilized to detect the expression levels of EMT markers including vimentin and E -cad‐herin ， as well as integrin αv ， integrin β3， phosphorylated focal adhesion kinase （p -FAK ）， and phosphorylated phosphati‐dylinositol -3 kinase （p -PI3K ） proteins. Results Compared with the control group ， the cell migration rate decreased ， the number of invading cells decreased ， the relative expression level of E -cadherin was higher ， and the relative expression levels of vimentin ， integrin αv ， integrin β3， p -FAK ， and p -PI3K protein were lower in the baicalein group ， with a dose -de‐pendant manner （all P <0.05）. Conclusions Baicalein inhibits the invasion ， migration ， and EMT of MDA -MB -231cells. Baicalein may inhibit the expression of integrin αv ， integrin β3， and further inhibit the expression of p -FAK and p -PI3K proteins ， thereby inhibiting the invasion ， migration ， and EMT of MDA -MB -231 cells.Key words ： baicalein; breast carcinoma; cell invasion; cell migration; epithelial -mesenchymal transition; vimentin;基金项目：黔南民族医学高等专科学校校基金（qnyz202013，qnyz202206）；黔南民族医学高等专科学教育教学科研基金项目（qnyzjx202205）；黔南民族医学高等专科学校大学生科技创新项目（qnyz202201）。
乳腺癌组织学分级和病理分期
乳腺癌组织学分级和病理分期乳腺癌是一种常见的恶性肿瘤，根据乳腺癌的组织学分级和病理分期，可以更好地评估患者的病情和预后。
本文将详细介绍乳腺癌组织学分级和病理分期的相关内容，帮助读者更好地了解和应对乳腺癌。
一、乳腺癌组织学分级乳腺癌组织学分级是根据肿瘤细胞在镜下的形态特征进行评估的一种系统方法。
常用的乳腺癌组织学分级系统有Elston-Ellis分级法和Nottingham组织学分级法。
Elston-Ellis分级法主要根据乳腺癌细胞核大小和异型性（细胞核在形状和大小上与正常细胞相比的异常程度）来划分乳腺癌为三个等级：Ⅰ级（低分级）、Ⅱ级（中分级）和Ⅲ级（高分级）。
其中，Ⅰ级乳腺癌细胞核大小相对较小、异型性较低，预后相对较好；Ⅲ级乳腺癌细胞核大小较大、异型性明显，预后较差。
Nottingham组织学分级法综合考虑了乳腺癌的核分裂数目、核异型性和管状结构形成情况。
根据得分来进行分级，总分越高，分级越高，预后越差。
乳腺癌组织学分级的目的是通过评估肿瘤的组织学特征，初步了解肿瘤的恶性程度和患者的预后状况，从而有针对性地制定治疗方案和预测患者的生存期。
二、乳腺癌病理分期乳腺癌病理分期是根据乳腺癌的扩散程度和转移情况进行分期的。
目前最常用的乳腺癌病理分期系统是TNM分期系统。
TNM分期系统将乳腺癌的病理分期分为以下几个阶段：1. T期（原发肿瘤）：根据原发肿瘤的大小和侵袭情况进行分期。
T0代表没有原发肿瘤，T1代表肿瘤直径小于2厘米，T2代表肿瘤直径大于2厘米但小于5厘米，T3代表肿瘤直径大于5厘米，T4代表肿瘤侵犯胸壁或侵犯皮肤。
2. N期（淋巴结转移）：根据淋巴结的受累情况进行分期。
N0代表没有淋巴结转移，N1代表腋窝淋巴结转移，N2代表腋窝淋巴结转移和锁骨上淋巴结转移，N3代表腋窝淋巴结转移、锁骨上淋巴结转移和锁骨下淋巴结转移。
3. M期（远处转移）：根据是否存在远处器官的转移情况进行分期。
M0代表没有远处转移，M1代表有远处转移。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
血管源性和套叠式血管生成
Nature Reviews Molecular Cell Biology 2007, 8, 464-478
VEGF与血管新生
Nature Reviews Drug
激酶活化，TK 磷酸化
激活其下游信号通路
Mukesh K. Nyati, et al. Nature Review 2006; 6:876–85.
巨噬细胞通过EGFR Y1086, c-Src, Erk1/2和Akt磷 酸化和小GTP酶活性刺激胃和结肠直肠癌侵袭
Oncogene (2014) 33, 2123–2133
转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战
– 从确诊转移性疾病起的中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年
膜外区
跨膜区
TK
膜内区
➢EGFR的配体 表皮生长因子（EGF ） 转化生长因子α（TGFα） ➢EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相 关信号通路中关键因子的活性或细胞定位异 常，均会引起肿瘤、糖尿病、免疫缺陷及心 血管疾病的发生。
EGFR信号通路及放疗与化疗作用
配体与受体结合
受体二聚体化
内在的蛋白
体内自分泌HBEGF表达促进乳腺癌内渗、转移和巨噬细胞 依赖的侵袭 入侵体内
Oncogene (2014) 33, 3784–3793
蛋白质酪氨酸磷酸酶DEP-1 / PTPRJ促进 乳腺癌细胞侵袭和转移
DEP-1 / PTPRJ是一种酪氨 酸磷酸酶受体蛋白，具有抗 增殖和抑瘤功能。 许多确定的基质是生长因子 受体,DEP-1删除和/或突变发 生在人类癌症也包括乳腺癌。 然而,在内皮细胞中，DEP-1 也被确定为Src激活和发挥侵 袭功能的一个启动子,表明它 可能调解乳腺癌侵袭性,就像 其他Src家族激酶一样。
① 肿瘤细胞同质型粘附降低，从原发灶脱 离；
② 肿瘤细胞与细胞外基质（ECM）发生 异质型粘附增加；
③ ECM降解，肿瘤细胞与ECM中大分子 作用，分泌蛋白降解酶类降解ECM成 分，形成肿瘤细胞移动的通道，并以此 为诱导血管生成的基础；
④ 肿瘤细胞运动性增强，在粘附降解的过 程中移动、穿透ECM，并穿透血管壁 的基底膜进入循环；
血管生成——肿瘤转移关键步骤
VEGF家族及其配体和受体
肿 瘤
癌基因活化和/或 抑癌基因失活
肿瘤 生长
新缺氧血来自HIF-1管VEGF
生
成
内皮细胞活化增殖 血管通透性
触
发
纤维蛋白胶原渗出
机
血管生成
制
肿瘤持续生长
血管新生过程与因子调控
Normal
Tumor
肿瘤微脉管系统效率低下,混乱且容易泄漏
芽生式血管生成
Oncogene (2015), 1–12
EGRF抑制药物
酪氨酸激酶（TK）抑制剂能竞争性地与ATP结合位点结 合从而阻断配体激活表皮生长因子受体（EGFR）,小分子 结构使其能轻松地进入细胞内。 曲妥珠单克隆抗体是一种重组DNA衍生的人源化单克隆 抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER2） 的细胞外部位。此抗体属IgGl型，含人的框架区，及能与 HER2结合的鼠抗-p185HER2抗体的互补决定区。
乳腺癌的侵袭和转移途径
Sharon F McGee et al. EMBO Rep. 2006;7:1084-1088
乳腺癌的转移途径模型
乳腺癌平行转移模型
二、乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制
乳腺癌侵袭与转移的相关分子机制
促进侵袭与转移因素
EGFR家族
Her-1/-2/-3/-4
P53基因
VEGF
⑤ 在循环中运行，逃避免疫系统识别与破 坏；
⑥ 到达继发部位后，在有新生血管形成的 前提下增殖，形成转移灶。
乳腺癌的转移途径
1、直接浸润：可浸润皮肤、胸大肌、胸筋膜等组织 2、淋巴转移途径：乳头、乳晕、乳房外侧约60%-70%向同 侧腋窝转移。乳腺内侧病灶约有30%左右发生内乳淋巴结转 移。 3、血运途径转移：可经淋巴途径进入血液循环，最常见的 转移部位在肺、骨、肝
Nature Reviews Neuroscience ,2006,7, 797-809 Parvesh Chaudhry, and Eric Asselin Endocr Relat Cancer 2009;16:363-380
2
转移性乳腺癌 (MBC)
在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是 仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌
培训资料--乳腺癌侵袭与转移(9)
前言
乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤 全世界每年有120万妇女发生乳腺癌，50万死于乳腺癌。 北美、北欧高发，4倍于亚、非、拉美，日本上升较快 我国上海发病率最高 乳腺癌多发女性，男性少见 20岁以前少见、20岁以后发病率迅速上升，多发40～60岁，
尤其以更年期和绝经期前后的妇女多见。
Discovery 2007, 6, 273
6
缺氧诱导血管生成
Nature Medicine 2005，11, 925 - 927
实验室已有工作
微流控芯片上氧诱导细胞迁移实时监测细胞代谢物
Xuexia Lin, et al. Sci. Rep. 2015， 2015, 5:9643.
抗癌药物紫杉醇及代谢物关系
MMP
MMP-2/-9
E-钙黏素 KiSS-1 抑制侵袭与转移的因素
表皮生长因子受体（EGFR）家族
➢表皮生长因子受体(EGFR)是一种酪氨酸激酶受体(RTK)，位于第7号染 色体，由28个外显子组成，编码1186个氨基酸，其糖蛋白分子量约 170kDa。 ➢EGFR家族有 4个结构相似的受体分子: ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、 ErbB3(HER3)、ErbB4(HER4)，同属于受体酪氨酸激酶(RTKS)。
乳腺癌发病的高危因素
1、月经初潮年龄：初潮年龄早于13岁、绝经年龄大于
55岁 2、生育年龄：第一胎足月产龄迟于35岁、40岁未孕 3、哺乳可降低发病率，哺乳时间长短和发病率呈负相关 4、产次：产次和发病率呈负相关 5、家族史：3－8倍于正常人群 6、其他：肥胖与饮食，电离辐射，药物等
一、肿瘤细胞转移的基本过程