制药工程基本原理和设备

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2. 过饱和
达到固液相平衡时的溶液称为饱和溶液。 溶液中含有超过饱和量的溶质称为过饱和溶液 （在无扰动、无刺激的条件下降温即可形成）。 过饱和度：
S C C*
C-过饱和溶液的浓度; C*-饱和浓度。
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3. 结晶溶解相平衡图
三区特征： ➢ 稳定区：绝无结晶的可
能（原因：溶液未达到 饱和）； ➢ 介稳区：溶液过饱和， 但无扰动、无刺激下无 结晶； ➢ 不稳区：肯定要有结晶 析出；
1. 槽式结晶器：属于冷却结 晶器 有螺旋搅拌物料，停留 时间分布好，槽上有活动 顶盖，便于清洁。
缺点：传热面积小，劳动强 度大，过饱和度难控制。
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2.结晶罐：冷却结晶器
➢ 间歇操作，冷却速度易 于控制，结晶时间可调 节，搅拌速度可调；
➢ 缺点：生产能力低，过 饱和度不易控制。
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3.奥斯陆结晶器
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二、结晶操作的特点
1. 结晶为同类分子或离子进行规则排列的过程， 因此结晶具有高选择性；
2. 结晶后，大部分杂质留在母液中，经过滤、洗 涤得纯度高的晶体；
3. 结晶成本低，设备简单，操作方便，因此应用 广泛。广泛应用于氨基酸、有机酸、抗生素、 维生素、核酸等产品的精制。
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三、结晶基本理论
1. 溶解过程、溶解度及其主要影响因素 ① 溶解过程
可溶性固体由于分子运动在溶质和固体的溶剂 间进行两种分子扩散：一是分子从固体表面扩散到 液体内部；二是从液体内部扩散到固体表面；开始 阶段分子向液体内部扩散速率大于从液体内部扩散 到固体的速率，表观上处于溶解状态；当两者速率 相等时即固液达到平衡状态，表观上固体不再溶解， 但实质上处于动态平衡，溶解和结晶在同时进行， 只不过速率相同而已。
①冷却式分级结晶器
②蒸发式结晶器
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③真空结晶器
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七、 重结晶
重结晶利用待重结晶物质，在不同温度下溶解度 的不同，分离提纯待结晶物质的过程。一般是使 待重结晶物质在较高的温度（接近溶剂沸点）下 溶于合适的溶剂里；趁热过滤以除去不溶物质和 有色杂质（加活性炭煮沸脱色)；将滤液冷却，使 晶体从过饱和溶液里析出，而可溶性杂质仍留在 溶液中；然后进行減压过滤，把晶体从母液中分 离出来；洗涤晶体除去吸咐在晶体表面上的母液。
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2. 结晶的控制
③ 结晶成核和结晶生长的控制 对于不加结晶的冷却结晶,溶液易于自发成核, 同时释放出结晶热,结晶热使溶液温度上升,这 时需要继续冷却,冷却又产生更多的核,以致使 得结晶成核和结晶成长难以控制,因此,往往采 取加入晶种,并缓慢冷却的结晶过程,实现结晶 程序的控制。
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六、常用结晶设备
第二部分 结晶
一、概念 二、结晶操作的特点 三、结晶基本理论 四、晶核生成和晶体生长理论 五、结晶溶液的形成及结晶控制 六、常用结晶设备 七、重结晶
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一、概念
结晶是固体物质以晶体状态从蒸汽、溶液或熔融 物中析出的过程。 固体状态： 1.结晶：析出速度慢，析出粒子排列有规则； 2.无定形：（沉淀）析出速度快，排列无规则；
r1 r2
C2
C2
，C1 C2 。
② 过饱和度越大，颗粒直径越小；
若 r2 ，则
C2 C*
，
ln
S
ln
C C*
2M 1 RT r
。
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四、晶核生成和晶体生长理论
结晶基本现象 结晶过程中，过饱和度越大，结晶速率越大， 结晶颗粒数目多且小，而过饱和度不很大时， 颗粒少而大，因此认为结晶分为晶核生成和 晶体生长两个阶段。
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B．PH值 大多数药物和大分子有机分子，如：蛋白质、
氨基酸等，在其等电点处的溶解度最小，等电点 PI=4-6，调节PH值与等电点PI相等可使其溶解度 最小。 C. 离子强度
对于有机药物溶液，加入盐的量改变离子强度， 也改变了溶质和溶剂间的能量平衡，也会降低药 物在溶液中的溶解度。 D. 压力 压力对气体物质的溶解度有较大的影响。
解度超过饱和溶解度时结晶析出。
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2. 结晶的控制
① 操作方式的控制 一般,结晶是通过降低温度的方式实现的.但是 降温结晶只能析出部分的物质,难以析出大部 分溶质,因此操作过程中,一般控制蒸除溶剂并 辅以降温.
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2. 结晶的控制
② 过饱和度的控制 并非所有的操作都要求产生大粒度颗粒，如：
难溶药物，为利于人体吸收和利用，要求小粒度， 因此在操作过程中应当根据目标产物所要达到的 要求进行控制。此时，过饱和度大是有利的。 是不是过饱和度越大越好呢? 非!过饱和度太大也会导致原料液的粘度过大，粘 度过大也会使目标产物难以析出，所以过饱和度 要控制一定的度。
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4. 晶体物质溶解度与其颗粒半径的关系
Kelvin公式：
ln C1 2M ( 1 1 ) C2 RT r1 r2
r1, r2 -颗粒半径；C1,C2 -对应的溶质颗粒的溶解度；
-颗粒与液体的界面张力；ρ-固体颗粒的密度；
结论：
① 半径小的颗粒溶解度大；
若 r2 r1
，则 1 1 0 ，ln C1 0 ， C1 1
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1. 晶核生成
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2. 晶体生长（符合扩散理论）
溶质子
扩散晶体表面静止液层 扩散晶体表面
嵌入晶面、晶体
实现晶体生长 并产生结晶热
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3. 晶核生成与晶体生长的关系
当S较大时，晶核生成速度增加，晶体 生长速度也增加，但晶核生成速度增加 急剧，必然导致数量多，粒径小。如果 延长结晶时间；晶核数量会减少，晶体 粒径会增大。 原因:小粒度晶体比表面积大，所以被 溶解的可能性就大，溶解之后，在动态 平衡中由于大粒度晶体比表面积小，被 溶解的溶质就会结晶在大粒度晶体上 。
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② 溶解度：一定条件下，100g溶剂溶解的溶质的量。
③ 影响溶解度的因素 A. 温度 ➢ a. 一般情况下，温度上
升，溶解度上升，只是 上升的幅度不同而已。
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b. 先增大后减小
Na2SO4：开始在水中以 结晶水合物的形式存在， 之后为Na2SO4。
c. 溶解度随温度升高而降低 Ca（OH）2 少量的有机物——如螺旋 霉素。
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五、结晶溶液的形成及结晶控制
1. 结晶液的形成方法 ① 冷却结晶：降低温度，降低溶质的溶解度实现
结晶； ② 蒸发结晶：减少溶剂，使溶液达到过饱和而实
现结晶； ③ 真空绝热冷却结晶：冷却和蒸发溶剂的结合； ④ 加压结晶：对蒸气结晶而言； ⑤ 盐析结晶：利用盐改变溶质和溶剂的能量平衡，
降低溶解度的方法； ⑥ 化学结晶：加入反应剂产生新物质，新物质溶