DNA甲基化和肿瘤的关系
DNA甲基化与肿瘤的侵袭和转移
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１２ ・ ３
国际检 验医学杂志 ２０ 年 ２月第 ３ 卷 第 ２期 ０９ Ｏ
Ｉｔ ａ ｄＦｂｕｒ ０ ， ｏ ３ ，ｏ２ ｎ ＬｂＭｅ，ｅｒａｙ２ ９Ｖ １ ０Ｎ ． Ｊ ０ ．
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综 述
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ＤＮＡ 甲基 化 与肿瘤 的侵 袭和 转 移
董林 综述 沈 佐 君 审校
【 要性 ， 是 肿 瘤 致 死 的 主 要 原 因 。近 年来 对 肿 瘤 侵 袭 摘 也 和转 移 的机 制 作 了 大量 的研 究 ， 发现 ＤＮ 的 甲基 化 在 肿 瘤 侵 袭 和 转 移 中发 挥 重 要 的 作 用 。Ｄ Ａ 甲 Ａ Ｎ 基化 是 表 观 遗 传 学 分 子 机制 之 一 ， 与基 因表 达 的调 控 。 在 肿 瘤 侵 袭 和 转 移 过 程 中 ， ＮＡ 甲基 化 可 参 Ｄ 以通 过 调 节 肿 瘤 转 移相 关 基 因 的表 达 从 而 影 响 肿瘤 的侵 袭 和转 移 。
dna甲基化例子
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有很多DNA甲基化的例子，以下是其中的一些：1. 癌症：DNA甲基化在癌症的发展中起着重要的作用。
在肿瘤细胞中，DNA甲基化的异常可以导致基因的失活，从而促进癌症的进展。
2. 基因调控：DNA甲基化可以影响基因的表达。
在某些基因上，DNA甲基化可以阻止转录因子结合到DNA上，从而使基因无法被转录，因此导致该基因的失活。
3. 遗传变异：DNA甲基化也可以是一个遗传变异的来源。
甲基化位点的变化可能会作为个体间的遗传标记，对个体特征和疾病易感性产生影响。
4. 表观遗传学：DNA甲基化是表观遗传学的一个重要组成部分。
它可以通过调节基因的表达，影响个体表型的形成和发展。
5. 环境因素：环境因素可以影响DNA的甲基化状态。
例如，饮食、化学物质和暴露在毒素中都可以影响DNA的甲基化模式，从而对个体的健康产生影响。
这些只是DNA甲基化的一些例子，实际上，DNA甲基化在基因组中的作用非常广泛，并且仍然是广泛的研究领域。
DNA甲基化在肿瘤发生中的作用
DNA甲基化在肿瘤发生中的作用肿瘤是人类健康的头等大事，它是由基因突变和表观遗传学变化引起的遗传疾病。
DNA甲基化是一种常见的表观遗传学变化，它是指DNA分子在胞内繁殖时，通过在在五碳脱氧核糖核苷酸的C5位加上一个甲基基团而产生的一种修饰，它在正常组织中具有调控基因表达，维护基因稳定性，参与细胞分化和应答外源性刺激等多种功能。
但是，在肿瘤发生中，DNA甲基化的模式发生改变，造成癌基因的高度表达或肿瘤抑制基因的沉默，这种表观遗传学的改变往往会引起肿瘤的发生和发展。
因此，深入了解DNA甲基化在肿瘤发生中的作用，对于治疗肿瘤有着重要的意义。
DNA甲基化的机制DNA甲基化是一种简单的化学修饰，它是由甲基转移酶催化丙烷基单元(C1)从S-腺苷甲硫氨酸(AdoMet)转移到细胞内DNA链合成过程中的胞嘧啶(Cyt)的C5核苷酸上。
DNA甲基转移酶(DNMT)是DNA甲基化的关键酶，它包括DNMT1, DNMT3a和DNMT3b三个亚型。
DNMT1是在细胞分裂期间能够保证分子和细胞的遗传稳定性，通过识别和甲基化前一代细胞从父本获得的甲基化DNA，维持其在细胞分裂后的遗传稳定性。
DNMT3a/b通过识别新的DNA序列元素来甲基化胞苷。
然而，过度的DNA甲基化也可能触发继承性的表观遗传学改变，从而引起肿瘤的发生。
DNA甲基化对于肿瘤的发生和发展，具有重要的作用。
它可以通过多种方式参与调节肿瘤细胞的基因表达和功能。
首先，DNA甲基化可以引起癌的基因高度表达，包括促细胞分裂和生长的基因和转录激活因子。
例如，在结肠直肠癌和胃癌中，印迹基因CDKN2A的启动子区域的甲基化状态的改变被认为是这些肿瘤的重要驱动因素。
此外，在癌症中经常出现的促细胞分裂和生长信号通路基因的DNA甲基化也是引起癌症的重要机制之一。
其次，DNA甲基化还可压制肿瘤抑制基因的表达。
肿瘤抑制基因损失或其功能异常的情况下，细胞将失去对癌症的抵抗能力。
例如，在人类胃癌和乳腺癌中，肿瘤抑制基因BRCA1的基因沉默与BRCA1启动子区域的甲基化增加有关联。
DNA甲基化与肿瘤发生的关系
DNA甲基化与肿瘤发生的关系在现代生物学领域，DNA甲基化是一个非常热门的话题。
它是指DNA分子中的甲基基团与某些特定的碱基结合形成的化学修饰，起到了调控基因表达及细胞分化的作用。
然而，当这种甲基化出现异常的时候，就可能会像导致一系列疾病，尤其是癌症的发生。
那么，DNA甲基化与肿瘤的关系到底是什么呢？本文将对相关知识进行探究。
回顾DNA甲基化的基本特点，其是在DNA链上甲基化修饰的一种常见方式，主要是在CpG二核苷酸中的C基上连接甲基，形成5-甲基脱氧胞嘧啶（5-mdC）。
而DNA甲基化的具体机理，主要包括甲基转移酶（MTases）、DNA甲基化酶（DNMTs）和DNA去甲基化酶（DMEs）等关键酶的参与。
DNMT1是在DNA复制中起到维持每个细胞的甲基化模式的作用，而DNMT3A和DNMT3B则起到新甲基化的作用。
DMEs则是DNA去甲基化的关键酶，可帮助身体清除已经甲基化的基因序列。
近年来，许多研究表明，DNA甲基化在肿瘤发生过程中扮演了重要角色。
主要是因为DNA甲基化的改变可以导致一系列基因的失控，从而影响基因表达和调节细胞生长及分化等多种生物过程。
比如，临床上已经证明，许多肿瘤细胞的DNA甲基化水平明显高于正常细胞。
这是因为在肿瘤细胞中，很多正常调控基因的甲基化表现出了异常，并导致它们长时间处于开启或闭合状态，继而催生恶性细胞的出现。
此外，一些关键的甲基化修饰酶也可能会在肿瘤中出现突变或失调，进一步加剧了DNA甲基化与肿瘤的关联。
更具体来说，目前已经发现了不少关于DNA甲基化与肿瘤之间相互作用的实验结果。
例如，有些研究发现肺癌细胞中，DNMT1的过量表达导致正常肺细胞的增殖被快速抑制，从而进一步推断出其对肿瘤细胞的生长和分裂也会产生类似的抑制作用。
而其他一些研究则发现，正常阴茎疣组织DNA甲基化的比例要低于疣状血管瘤组织，这一差异可能是肿瘤发生的重要标记之一，有望帮助临床提前诊断相关疾病。
DNA甲基化及其在肿瘤中的作用
DNA甲基化及其在肿瘤中的作用DNA甲基化是一种重要的表观遗传修饰，可以在遗传物质DNA中引入甲基基团，从而改变DNA的物理化学性质和功能。
这一修饰过程通过DNA甲基转移酶将甲基基团转移到DNA分子的胸腺嘧啶（C）上，形成5-甲基胸腺嘧啶（5-mC）。
在哺乳动物中，5-mC是最常见的DNA甲基化形式。
DNA甲基化在许多细胞生物学过程中发挥着重要的作用，如胚胎发育、基因表达调控、染色体组装和维护、细胞分化和成熟等。
同时，DNA甲基化也与许多疾病有关，尤其是肿瘤。
已经发现，许多肿瘤的发生、发展和治疗都与DNA甲基化水平的异常有关。
DNA甲基化的异常和肿瘤发生DNA甲基化异常的主要表现是DNA甲基化水平的改变和DNA甲基转移酶的表达、活性和局部化的异常。
在肿瘤中，DNA甲基化异常通常表现为全基因组的DNA甲基化水平降低和癌基因的启动子区域（CpG岛）的异常甲基化。
DNA甲基化水平的降低可以导致基因组的不稳定性和失调，从而增加染色体畸变和染色体重排的发生率。
而CpG岛的异常甲基化则可以导致基因的转录沉默或过度表达，从而增加癌基因的活性和减少肿瘤抑制基因的表达。
最近的研究发现，非编码RNA和环境因素也会影响DNA甲基化的异常，从而增加肿瘤的发生风险。
例如，许多微小RNA和长链非编码RNA可以通过调节DNA甲基转移酶和DNA脱甲基酶的表达和活性来调控DNA甲基化的水平，从而调节肿瘤相关基因的表达和肿瘤的发生和发展。
同时，一些环境因素，如化学物质、烟草和食品中的添加剂等，也可以直接影响DNA甲基化的异常和肿瘤的发生。
DNA甲基化在肿瘤治疗中的作用DNA甲基化不仅与肿瘤的发生和发展密切相关，还是肿瘤治疗的重要靶点。
目前已经研究出了一些能够影响DNA甲基化的药物，如DNA甲基转移酶抑制剂和DNA脱甲基酶抑制剂等。
DNA甲基转移酶抑制剂可以抑制DNA甲基化的过程，从而增加肿瘤细胞中CpG岛的甲基化水平，导致癌基因的沉默，减少肿瘤的活性。
DNA甲基化和肿瘤的关系研究
DNA甲基化和肿瘤的关系研究随着现代医学的不断进步，越来越多的科学家开始关注DNA甲基化和肿瘤之间的关系。
DNA甲基化是指DNA分子上一种化学修饰现象，即在CpG位点上的C基因上连接了一个甲基基团。
在正常情况下，DNA甲基化对基因的调控、表达和维持染色体结构发挥重要作用，但是在肿瘤细胞中，DNA甲基化异常会导致基因的失调和表达异常，从而参与了肿瘤的发展和进展。
肿瘤细胞的基因组中大量的甲基化位点发生了甲基化改变，并且这些位点的甲基化状态会影响肿瘤的分化、生长和转移。
其中，DNA甲基转移酶(DNMTs)和DNA甲基化标记(MeDs)在肿瘤中占据了重要位置。
生命科学家们在这些关键基因的研究中发现了许多DNA甲基化和肿瘤之间的深刻联系。
首先，许多肿瘤患者的DNA甲基化状况是不正常的。
近年来，大量的临床研究表明，DNA甲基化变化与肿瘤之间存在着密切的关系。
例如，DNA甲基转移酶(DNMT3A)过度表达与急性髓性白血病等癌症有高度相关。
DNMT3A诱导的生长抑制和凋亡已被证明，在浆细胞病、恶性淋巴瘤等恶性肿瘤中发挥了重要作用。
其次，DNA甲基化在肿瘤发展的过程中发挥着重要的作用。
以结肠癌为例，许多关键基因的DNA甲基化发生了明显的变化，导致失控的细胞增殖和突变。
例如，DNA甲基转移酶(DNMT1)可以导致WT1、p16INK4a等基因的甲基化改变，并通过这些基因的表达受到调控。
这些基因在结肠癌的肿瘤细胞中的表达明显下调或缺失导致肿瘤细胞的生长和转移，因此，它们已被证明是DNA甲基化在肿瘤中发挥重要作用的一部分。
最后，基于肿瘤患者调节甲基化的有效性不断得到证明，针对特定DNA甲基化目标的治疗方法在临床中被认为是有前途的治疗手段。
因此，寻找基于DNA甲基化调节的新型肿瘤治疗方法被认为是医学科学家们的研究方向。
近年来，许多研究表明DNA甲基化调节剂可以通过阻止DNMT等酶的活性，来恢复受到抑制的基因的表达，抑制肿瘤细胞的生长和转移。
DNA甲基化与疾病的关系研究
DNA甲基化与疾病的关系研究近年来，国内外科学家们对DNA甲基化与疾病的关系进行了深入的研究。
DNA甲基化是一种含有甲基团的化学修饰方法，这种化学修饰会发生在基因上，对基因的转录和翻译产生影响，从而对生物体的表型产生影响。
DNA甲基化和人类疾病的关系DNA甲基化已经被证明与许多人类疾病有关。
许多疾病都伴随着基因的异常甲基化，这种异常甲基化还涉及到一些重要的生物过程，如细胞分化、细胞凋亡、DNA修复和RNA转录等。
1. 常见疾病中的DNA甲基化肺癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌等多种癌症都存在DNA甲基化异常的情况。
除了癌症外，糖尿病、心脏病、精神疾病等也在DNA甲基化异常的范畴内。
2. DNA甲基化与肿瘤的关系大量的实验证实了DNA甲基化与肿瘤的关系。
DNA甲基化可以促进肿瘤细胞的生长和转移。
特别是在转移过程中，DNA甲基化造成了基因转录的变化和基因拷贝数的变化，从而导致转移的形成。
DNA甲基化与疾病的识别1. DNA甲基化的实验方法目前有许多种实验方法可以检测DNA甲基化，其中比较常见的是甲基化特异性PCR和琼脂糖凝胶电泳等。
这些方法可以精确地分析甲基化的位置、密度和类型。
2. DNA甲基化的临床诊断与治疗甲基化的变化可以作为疾病的标记，对甲基化异常的基因进行检测可以使得疾病的早期诊断更加准确。
除了早期诊断，甲基化治疗也是一个颇有发展前景的领域，特别是针对癌症方面的甲基化治疗。
DNA甲基化技术的研究现状目前，国内外很多实验室都正在研制针对DNA甲基化的新技术。
例如，DNA甲基化检测技术已经发展到了微观水平，可以甚至检测到单个甲基化模式的存在。
这不仅有助于早期诊断，也有望推动甲基化治疗技术的发展。
结语DNA甲基化与疾病的关系是一项难度极大的课题。
虽然目前对于这个问题的研究还有很长的路要走，但是我们相信，未来的某一天，DNA甲基化治疗技术能够真正地造福人类。
DNA甲基化与肿瘤发生的关系
DNA甲基化与肿瘤发生的关系DNA甲基化是一种基因调控方式，可以影响细胞分化、增殖和死亡等生命过程。
在正常细胞中，这种修饰方式是高度有序的，并且被严格控制着。
然而，在肿瘤细胞中，这种修饰方式常常失控，导致大量的基因异常表达，从而促进肿瘤的发生和发展。
本文将介绍DNA甲基化与肿瘤发生的关系。
DNA甲基化及其调控机制DNA甲基化是一种加入甲基基团（CH3）到DNA分子上的化学修饰方式。
这种修饰通常发生在胞嘧啶(pyrimidine)的C5位，形成5-甲基胞嘧啶。
这种修饰方式可以阻止某些转录因子进入DNA 序列，从而抑制基因表达。
在正常细胞中，DNA甲基化是由甲基转移酶（DNMT）家族的酶催化完成的。
这些酶包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B等。
其中，DNMT1负责在DNA复制过程中维持同源性甲基化，而DNMT3A和DNMT3B则负责在分化和发育过程中对基因进行新的甲基化。
除了DNMT家族的酶外，DNA甲基化的调控还涉及到许多其他的分子和机制。
例如，DNA甲基化可以通过一种叫做"DNA甲基化航标"（methylation tag）的方式进行识别和解读。
DNA航标可以反向招募识别分子，如MTF2、Kaiso和ZBTB4等，形成特定的蛋白-DNA复合物。
这些复合物可以导致染色质的紧致性和基因的转录沉默。
DNA甲基化与肿瘤发生的关系DNA甲基化异常已经被广泛认为是肿瘤发生和发展的一个重要原因。
研究表明，在肿瘤细胞中，许多基因的甲基化状态发生了明显的改变，导致它们的表达异常。
这些基因包括肿瘤抑制基因（TSG）、DNA修复基因、代谢酶基因等。
这些基因的表达异常可以导致各种细胞信号通路的紊乱，从而促进肿瘤的生长、转移和耐药。
同时，一些研究发现，DNA甲基化异常与特定类型的肿瘤有着密切的关系。
例如，乳腺癌、结直肠癌和胃癌等肿瘤与DNA甲基化缺失有关。
而肺癌、前列腺癌和黑色素瘤则与DNA甲基化增加相关。
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DNA 甲基化与肿瘤一、DNA甲基化与基因表达5-甲基胞嘧啶是天然存在的修饰碱基，甲基化的 mCpG ，在DNA 双链中对称出现。
哺乳类动物基因组约60 %的表达基因5′端启动子存在未被甲基化的CpG岛,而启动子区域外的CpG岛大都为 mCpG。
正常情况下，非活化的X染色体、印迹基因等的启动子区域的CpG岛为甲基化状态，而看家基因的 CpG岛则是去甲基化状态。
DNA 甲基化状态与基因表达呈负相关。
其调控作用主要在转录水平抑制基因表达。
DNA甲基化的检测方法经过亚硫酸盐处理后的DNA中胞嘧啶（C）转变为胸腺嘧啶（T）,但是甲基化的中的CpG二核苷酸C 未转变为T，而无甲基化的CpG二核苷酸则发生这种转变，由此可以推断DNA是否发生甲基化。
TATAGGGCGAATTGGGCCCTCTAGATGCATGCTCGAGCGG CCGCCAGTGTGATGGATATCTGCAGAATTGCCCTTTAGTAT TGTTTGGTGAAATGGTACGTGTTTATAATTTTAGTTATTTAG GAGGTTGAGGTAGGAGGATTTTTTGAGTTTAGGAGTTTAA GTTTAGTTTGGGTAATATAGTTTAGTGGTTATATTAAAAAA AGTAAAATAGTCGGGCGCGGTGGTTTACGTTTGTAATTTTA GTATTTTGGGAGGTCGAGGCGGGTGGATTACGAGGTTAGG AGGTTGAGATTATTTTAAGGGCAATDNA 甲基化抑制基因转录的分子机制①DNA 双螺旋结构的大沟为DNA 与多种转录因子的作用部位，mCpG的甲基化胞嘧啶突入大沟，抑制转录因子的结合而抑制转录。
②mCpG 激活阻遏蛋白因子，如DMAP1、TSG101、 Mi2等，通过阻遏蛋白因子的作用抑制转录。
③DNA甲基化与组蛋白乙酰化的研究发现，组蛋白H3、H4 的赖氨酸去乙酰化后带负电荷,与带正电荷的DNA 结合更紧密,不利于转录过程中的聚合物解聚，从而抑制基因转录。
甲基化的CpG 结合蛋白(MeCPs) 与DNA 的mCpG结合,并与组氨酸去乙酰化酶(HDAC) 形成复合物共同抑制转录。
二、DNA甲基化与肿瘤以往的研究认为癌基因激活、抑癌基因失活主要是基因突变、缺失导致的DNA 序列改变。
在肿瘤研究中，检测到许多肿瘤的重要基因并未发生突变、缺失，基因表达的异常主要通过DNA 甲基化实现。
癌基因的去甲基化和抑癌基因的甲基化状态，可导致癌基因激活、抑癌基因的失活。
癌基因的低甲基化和抑癌基因的高甲基化改变是肿瘤细胞的一个重要特征。
DNA 甲基化状态的改变导致基因结构和功能的异常，与肿瘤发生的关系是近年来研究的热点。
DNA甲基化的异常与基因突变、缺失等基因组异常也有密切的关系甲基化异常可能通过以下途径导致的基因不稳定:①DNA甲基化使基因突变率升高,5-甲基胞嘧啶可自发脱氨形成胸腺嘧啶,这一频率高于胞嘧啶转变为尿嘧啶的频率,并常导致C →T 突变。
p53、Rb、c-H-ras-1基因中均发现该类型突变。
②启动子甲基化使一些重要的基因渐成失活,倾向基因不稳定。
③肿瘤的一个重要特征是DNA启动子局部甲基化增强的同时,基因组总甲基化水平却低于正常细胞。
基因组总甲基化水平低也是基因不稳定的原因之一。
三、乳腺癌中基因的甲基化1. ER基因 ER的表达与否是乳腺癌激素治疗的一个肿瘤标记物。
ER基因启动子和1号外显子上分布有CpG岛。
乳腺癌中ER失表达是经常性事件,约1/3的乳腺癌患者初诊时ER表达阴性；相当一部分的乳腺癌患者随着肿瘤病情的进展, ER由阳性变成阴性。
基因组的改变, 在ER基因失表达中作用不大。
近来的研究认为, ER基因的甲基化异常是其失活的主要机制。
应用Southern印迹杂交及MS-PCR法研究,显示在正常乳腺组织和ER表达阳性的肿瘤细胞株,如MCF-7、T47-D、ZR75-1 均未检测到启动子的高甲基化,而在原发性乳腺癌和许多ER阴性的乳腺癌细胞株MDA-MB-231、MDA-MB435、MDA-MB-468、Hs578t 中,近50 %的ER启动子高甲基化。
可见,DNA甲基化在乳腺癌的ER基因失活中起着十分重要的作用。
一系列乳腺癌细胞株中DNA甲基转移酶1(DNMT1) 的活性水平检测结果显示, ER阴性的乳腺癌细胞株和ER阳性的比较， DNMT1的表达水平无论RNA 水平或是蛋白水平都显著升高。
ER阴性的乳腺癌DNMT1在整个细胞周期都表达,ER阳性的细胞株则DNMT1多数出现于S 期。
2.PR 基因PR 基因1号外显子上分布有CpG岛。
该基因编码两种同源性的蛋白质hPRa和hPRb。
二者的区别在于 N-末端序列和生物活性。
hPRb的转录需要ER激活, 而hPRa不必。
Southern印迹杂交及MS-PCR法分析PR表达阴性的原发性乳腺癌及乳腺癌细胞株,约40%的PR基因启动子甲基化。
应用DNMT1抑制剂5-aza-Dc和雌激素作用于PR阴性的乳腺癌细胞株MSA-MB-231, PR基因启动子部分去甲基化且基因重新表达。
3. BRCA1基因 BRCA1 基因于1994年最早报道, 为具有遗传倾向的乳腺癌、卵巢癌的易感基因,在乳腺癌中最主要的改变形式为等位基因杂合型缺失和突变。
目前的研究认为, 在约50%的遗传性乳腺癌中，BRCA1基因的可遗传性突变是主要的分子机制。
散发性乳腺癌病例中,BRCA1基因突变罕见。
DNA甲基化机制可以合理地解释散发性乳腺癌的BRCA1基因转录与翻译水平异常。
应用Southern印迹和甲基化敏感特异单链构象分析法(MS-SSCA法)分析散发性乳腺癌中BRCA1 基因启动子甲基化情况,11～24.2%的病例的BRCA1基因启动子高度甲基化。
在散发型乳腺癌中,甲基化改变是 BRCA1基因失表达的重要机制之一。
4.上皮钙黏附蛋白( E-cadherin)黏附分子的异常，使细胞和细胞间失去黏附作用，在肿瘤的转移和侵润中起关键作用。
E-cadherin是一种重要的钙依赖性的黏附分子, 该蛋白在上皮细胞之间起着黏附及维持组织结构完整性的作用。
正常上皮中该蛋白在细胞边缘区呈强阳性表达,而在大多数肿瘤中表达异常。
该蛋白的表达与肿瘤的浸润、转移呈负相关。
基因的突变、缺失可以解释部分E-cadherin失表达, 但是在约50%的原发性乳腺癌和乳腺癌细胞株MDAMB-435中未检测到基因的突变、缺失,应用MS-PCR 法却发现E-cadherin基因5′端CpG的高甲基化现象, 表明E-cadherin基因启动子甲基化与该基因失活密切相关。
乳腺原位导管癌中E-cadherin启动子30% 甲基化,而转移病灶上升到60% ,提示E-cadherin基因的甲基化情况与肿瘤的恶性程度相关。
研究显示口部鳞癌淋巴结转移细胞系的E-cadherin 的低表达和甲基化有关。
5.P16INK4a/CDKN2A/MTSDNA 甲基化在抑癌基因失活中起着重要的作用。
P16INK4a 编码的蛋白是细胞周期依赖性激酶4 的抑制物(CDKI4) ,通过Rb蛋白的磷酸化/去磷酸化作用调节细胞G1 →S 期的转化。
该基因转录产物是P16INK4a与P19ARF 两种蛋白。
P16INK4a失活存在于大多数肿瘤中,但是乳腺癌中纯合性缺失、点突变极低，分别为1.9%和1.0%。
有20%～30%的原发性乳腺癌及乳腺癌细胞株T47-D、HMECs、ZR75-1检测到5′端启动子和1号外显子的甲基化情况。
在40例浸润性导管癌占30%发生P16INK4a基因甲基化，与肿瘤分级、淋巴结转移有关。
6.候选抑癌基因脾酪氨酸激酶syk启动子甲基化与乳腺癌发生和转移的关系在细胞的信号传导途径中,酪氨酸激酶起着很重要的作用。
syk在造血细胞上广泛表达, 作为信号传导过程中一个影响因子而被广泛研究。
B 细胞抗原受体 (BcR)激活以后,依赖syk 的信号传导途径调节 B 细胞的克隆表达, 分化和凋亡。
磷脂酶C(PLC)-γ 2 和磷脂酰肌醇3 激酶(PI3-K) 是syk 的关键靶位。
B 细胞内 PLC-γ 2 syk的磷酸化导致ERK 和JNK激酶活性的下降, 相反,通过syk 介导Akt 激活可致PI3-K磷酸化。
国外研究认为syk,在T 细胞分化成熟过程中也起着很重要的作用采用。
syk 也可使微管的α -微管蛋白亚基磷酸化,α -微管蛋白亚基磷酸化有调节微管细胞骨架的功能,而微管细胞骨架是作为信号复合物装配的基础。
RT-PCR和MS-PCR检测了40例乳腺癌组织癌旁组织及 15 例乳腺纤维瘤组织中syk基因 mRNA 的表达及syk 基因启动子甲基化情况。
syk mRNA 在乳腺正常组织中可检测到,而在乳腺癌组织中检测率很低,两组差异有显著意义,这表明syk mRNA 的表达缺失可能与乳腺癌的发生有关。
同时，有淋巴结转移的乳腺癌组织的 syk mRNA 的检出率显著低于无淋巴结转移组,这表明 syk mRNA 的表达缺失可能与乳腺癌的转移有关。
研究发现，转染了野生型syk 的乳腺癌细胞株有抑制乳腺癌生长和转移的作用。
Okamura 等认为Syk 基因的表达是p53 依赖性的。
在肿瘤生成过程中，p53 的功能丧失会导致syk 的活性下降,从而使肿瘤易于生成和转移。
Carter 等认为syk 与HER2/ neu 是一对功能相反的抑癌/癌基因，HER2/ neu 的过度表达可诱导血管内皮细胞的收缩，从而使肿瘤细胞易于穿过血管屏障发生转移，而syk 可抑制HER2/ neu 的收缩血管内皮细胞作用，从而抑制肿瘤的转移。
Mahabeleshwar 等研究认为，syk通过抑制磷脂酰肌醇3 (PI-3) 激酶的活性，从而抑制肿瘤细胞的分裂和核因子NF-κ B 调节的尿激酶型－纤溶酶激活物(u-PA) 的激活分泌,而 u-PA 的激活分泌与多种恶性肿瘤的发生、发展及转移相关。
7. 乳腺癌Nm23-H1 转移抑制基因 Nm23-H1基因的启动子有2个 CpG 岛。
DNA 甲基化抑制剂 5-Aza-CdR，使 11个乳腺癌细胞系中5个细胞系的Nm23H1 表达升高，其中3个有转移能力。
Nm23-H1表达升高的同时细胞系体外转移能力下降。
8. hDAB2IP（人DOC-2/DAB2 interactive protein ）hDAB2IP 肿瘤抑制基因是 Ras GTPase活化家族的新成员。
乳腺癌、前列腺癌中，hDAB2IP 甲基化率高，与表达负相关，甲基化状态在hDAB2IP 基因失活中起关键作用。
5-aza-2-deoxycytidine处理后，基因表达恢复。
hDAB2IP 的启动子区分成m2a 和 m2b。