含马兜铃酸中药致肾损害特征的研究现状
浅析中草药致肾损害的现状与对策
一种中药成分可导致相应的肾损害， 因此中草药引起肾损害真 正机制尚需要进一步证实。然而， 前景是看好的， 眼下我们在临 床实践中， 既不能忽视中药在肾疾病治疗中的巨大作用， 又要十 分谨慎中草药的合理应用， 正确认识， 扬长避短， 提高中药安全 性， 把中草药肾损害降低到最低限度。
参考文献 １ 黄 丹 琳 ， 易 著 文．中 草 药 肾 毒 性［Ｊ］．中 国 中 西 医 结 合 肾 病 杂 志 ， ２０００， １
２．３ 肾小管疾病和肾小球肾炎 中草药肾损害还可以表现 为肾小管疾病， 肾小球肾炎［９］。
３ 中草药肾损害的发病原因 ３．１ 误用有毒药物 可致肾损害的中药近百种， 大致分为 三类： ①植物： 如雷公藤、山慈姑、木通、防 己 、益 母 草 、天 麻 、使 君 子 、马 钱 子 等 ； ②动 物 ： 如 鱼 胆 、海 马 、斑 蝥 、蜈 蚣 、蜂 毒 、水 蛭 等 ； ③矿 物 质 ： 如 雄 黄 、朱 砂 、胆 矾 、砒 霜 等［１０］。 其 中 近 半 数 的 药 物 在 《中国药典》中都没有标明其毒 性 。 根 据 我 们 临 床 观 察 以 及 有 关 国内外文献显示， 中草药肾损害的发病原因主要是和有毒的中 草药药性关联， 错把有毒的草药当作无毒药物误用了， 发生中 毒； 或对中药的毒性认识不足轻易品尝， 造成中毒， 如国内吞服 鱼胆中毒的病例屡见发生［２］。如 果 对 中 草 药 毒 性 失 去 应 有 回 避 ， 那么肾损害就不足为奇了。 ３．２ 不规范用药 ①用药超量。众多的报道中有的个例报 道很难说是药物本身的肾毒性， 如益母草的常用量一般是 １０￣１５ ｇ， 大 剂 量 可 用 ３０ ｇ， 如 用 ２００ ｇ 益 母 草 煎 剂 治 疗 女 性 闭 经 患者， 则引起多脏器出血， 导致肾衰竭死亡［１１］。②积蓄中毒。有些 排泄缓慢的药物， 长期服用可导致肾 损 害 ， 如 马 钱 子 、朱 砂 、鸦 胆 子 等 长 期 服 用 皆 可 引 起 体 内 蓄 积 作 用［１２］。 一 些 中 草 药 尽 管 单 次 剂量并不大， 但作为慢性病的治疗、病后调养或保健， 往往需 要长期服用， 因此， 引起慢性肾中毒机会更多［１３］。③煎服不当， 在煎服过程中， 部分中草药有特殊的煎煮时间要求， 如附子需 久煎， 随煎煮时间延长副作用随之减少， 而山豆根则随煎煮加长 毒副作用增强［１４］； 用铝锅、铁锅等煎药器具不当， 也可增加毒性。 ３．３ 药源污染 如生蜂蜜， 蜜源来自雷公藤等有毒植物的 花， 则可致毒。中药种植过程中使用农药过多， 亦可污染药物［１４］。 ３．４ 药 物 的 误 用 Ｃｈｅｎ 等 在 其 研 究 报 告 中 指 出 ， 在 比 利 时等先后报道的“中草药肾病”的患者中可能是由于误将木防 己 为 汉 防 己 使 用 所 致［１５］。 关 木 通 为 马 兜 铃 科 缠 绕 藤 本 植 物 木 通 马兜铃的干燥藤茎， 产于东北三省及陕甘等北方地区， 与产于 云贵川的毛茛科属川木通统称为木通， 川木通不含马兜铃酸， 至今尚未发现有肾毒作 用 。 自 ２０ 世 纪 ６０ 年 代 起 国 内 即 不 断 有
马兜铃酸肾病研究进展
目前ＡＡＮ发病机制仍不十分清楚，急性ＡＡＮ常在短期 大剂量用药后发生，其病理表现为急性肾小管坏死（ａｃｕｔｅ ｔｕｂｕｌａｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ，ＡＴｅ）；慢性ＡＮＮ常在长期小剂量用药后发 生。其病理表现为寡细胞性肾间质纤维化，肾间质纤维化是 各种肾脏疾病进展到终末期肾衰竭的共同途径。此病病理 机制有多种观点和假说，近年来较多的研究支持细胞毒学说 及肾缺血假说。 ２．１ 细胞毒学说 （１）肾小管上皮细胞坏死或凋亡。黎磊
万方数据
为肾小管上皮细胞重度变性、坏死、崩解，部分肾小管仅残留 裸露基膜或断裂，肾间质水肿，偶见少量淋巴及单核细胞散 在浸润，肾小球无明显病变，小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧 光阴性。电镜显示肾小管上皮细胞微绒毛脱落。线粒体肿胀 及线粒体嵴消失，部分细胞器崩解，基膜裸露，肾间质水肿， 肾小球基本正常。此病变多发生在短期（甚至１次）大量服 用ＡＡ中药后。ｌＩ缶床表现主要为少尿或非少尿性急性肾衰 竭（ＡＢＦ），可伴有肾性糖尿。还有肾外表现，如恶心、呕吐、 血小板减少、肝功能损害及神经系统异常（视听力障碍、震 颤）等。除上述表现外，部分患者有蛋白尿及低蛋白血症，其 病理检查光镜下肾小球系膜增生，电镜见脏层上皮细胞部分 融合，此患者很可能同时伴发肾小球病变。 ３．２慢性马兜铃酸肾病”ｏ钆弘刀。 慢性ＡＡＮ的主要病理 表现为分布不均的寡细胞性肾间质纤维化。光镜：肾间质呈 多灶或大片状纤维化，偶有少量散在或小灶状淋巴及单核细 胞浸润，肾小管呈多灶状或大片状萎缩或消失，肾小球无明 显病变或呈缺血性皱缩、硬化，小动脉管壁增厚，管腔狭窄， 管周毛细血管损害。免疫荧光阴性。电镜：肾间质病变区有 大量的胶原纤维，肾小管基膜增厚、分层，部分肾小球基膜缺 血性皱缩、硬化。此类患者多因持续或间断小剂量服用含 ＡＡ药物后出现症状，主要为慢性肾小管一问质。肾病表现。 尿检验呈肾性糖尿及轻度蛋白尿，低比重及低渗透压尿，肾 功能呈进行损害，但进展速度不一，部分患者进展快，０．５一 １年进入终末期肾衰竭。部分患者隐袭进展，ｌＯ年以上才进 入慢性。肾衰竭。常伴贫血及轻、中度高血压。Ｂ超常发现肾 脏缩小，肾实质厚度变薄较其他非ＡＡＮ慢性肾小管间质肾 病患者较早出现，且部分患者双肾大小可不对称（长径相差 ｌ ｃｍ以上）。当慢性ＡＡＮ患者若出现明显的均一红细胞血 尿，即应高度怀疑泌尿系癌症，而行相应检查。 ３．３ 肾小管功能障碍性马兜铃酸肾病［５。６’玩圳 此型ＡＡＮ 病理改变轻，主要为肾小管变性及萎缩。光镜：肾小管上皮 细胞变性；部分崩解脱落，部分萎缩和管腔扩张，肾间质无明 显病变，有时可见轻度水肿或轻度灶状纤维化，肾小球正常， 小动脉内皮细胞肿胀。免疫荧光阴性。电镜：肾小管刷状缘 部分脱落，上皮细胞线粒体肿胀，部分细胞器崩解及脱落，肾
马兜铃酸毒性研究进展及风险因素分析
马兜铃酸毒性研究进展及风险因素分析马兜铃酸（aristolochic acids，AA）的肾毒性和致突变性，以及其对泌尿系统上尿路移行上皮的致癌性已广为人知。
2003年以来，药品监管部门先后取消了青木香、关木通、广防己等含AA药材的质量标准，并对其他含AA的药材如朱砂莲、马兜铃、寻骨风等采取了加强监管、修订说明书或质量标准等措施，以控制其安全性风险。
近年来，国内外对AA的研究内容主要包括AA毒性的作用机制及临床表现、早期诊断及治疗方法。
该文对使用含AA药品的风险因素做了简要的归纳与评述，并提出了预防及控制AA毒性发生的措施及建议。
标签：马兜铃酸；毒性；不良反应；风险因素马兜铃酸（aristolochic acids，AA）是一类结构类似的硝基菲类羧酸化合物，存在于马兜铃属和细辛属植物中，其中含量相对较多的有马兜铃酸I（AAI）和马兜铃酸Ⅱ（AAⅡ）。
AA的肾毒性、致癌及致突变作用早在2003年前即有较多文献报道。
由于使用含AA药物有导致马兜铃酸肾病（aristolochic acid nephropathy，AAN）及上尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UUC）等严重不良反应的风险，近年来国内外对AA毒性的作用机制、早期诊断及治疗方法等开展了较多研究，并取得了一定的进展。
1 10余年来AA文献报道情况以“马兜铃酸”在中国知网CNKI数据库进行关键词检索，2003年以后文献数占收入文献数的81.71%；以“aristolochic acids”在Pubmed数据库进行主题词（MeSH Terms）检索，2003年以后文献数占收入文献数的68.19%，见图1。
2 AA毒性研究进展2.1 毒性剂量一项Meta分析研究了AA导致终末期肾病（end-stage renal disease，ESRD）和UUC的风险，计算得到的AA导致ESRD的阈剂量可信限下限（benchmark dose lower confidence limit，BMDL）为0.42 g（累积量），AA导致癌症的合并OR（odds ratio）为5.97（95%可信区间CI，2.78～12.84），使用含AA的药物或食用混有马兜铃科植物种子的食物，可增加ESRD和UUC的风险[1]。
马兜铃酸体内代谢及致毒过程研究进展
导肿瘤生成，说明AAs的肾损伤和致癌作用是分离 致AAN和上尿路上皮癌消化道中的结肠腺癌和肝细
的。人肾小管上皮细胞AAs积累可通过促进线粒体的 胞癌。
通透性转变直接引发肾损伤。AAs代谢中间产物马兜
1.1马兜铃酸I依赖性肾损伤
收稿日期:2018-12-13
AAI对肾小管上皮细胞的损伤，主要呈现淋巴细 胞的浸润，大量间质细胞纤维化，肾小管萎缩，病变特
病和上皮恶性肿瘤统称为马兜铃酸肾病(aristolochic
国家都禁止含有AAs的产品，但AAs在世界各地的传
acid nephropathy, ANN),满足以下标准中的两条以上 统草药治疗中仍然存在。其主要毒性成分马兜铃酸I
均属AAN患者:①肾脏组织学显示间质纤维化与皮质 (Aristolochic acid I,AAI)可直接损ห้องสมุดไป่ตู้肾小管上皮细胞,
AAI作为为基因毒性的致癌物，其作用与生成 DNA加合物发肿瘤相关基因的突变和活化有关。研 究发现经AAI诱导的大鼠和小鼠体内的DNA加和物 以dA-AAI为主.它会引起AT—TA特征型突变。这类 基因突变高频率发生于经AA诱导的大鼠肿瘤组织的 61位密码子的腺瞟吟基因上,是啮齿动物的AAI致癌 过程中的关键病变。同样.AT-TA的基因突变发生 于AAN患者的肿瘤抑制基因P53 (Tumor suppressor gene P53, TP53)和在无限增殖Hupki(人类TP53敲入) 成纤维细胞中冋。在AAN患者的肾小管上皮细胞中 可以通过定量AAI-DNA加和物来反应AAI的暴露 量。上述DNA加和物(图1),尤其是dA-AAI已分别在 马兜铃酸肾病和巴尔干地方性肾病患者泌尿道上皮组 织中检测到|7'8|o目前AAI-DNA加合物已成为检测 AAN的标志物删。在台湾等马兜铃植物应用较广的 地区，发现AA的暴露量与台湾泌尿上皮癌的发生率 呈正相关冋。
马兜铃酸毒理分析进展
马兜铃酸毒理分析进展作者：陈娅娟吴俏银叶惠兰周宏兵宋粉云关键字：毒理研究摘要含有马兜铃酸的中草药引起尿毒症一事在国内外引起关注，其主要表现为“急进性肾间质性纤维化”，病情多为不可逆性。
本文对马兜铃酸的国内外毒理研究进展，包括临床表现、病理表现、发病机制等作了综述，并介绍了防治马兜铃酸肾病的方法。
关键词马兜铃酸；马兜铃酸肾病；关木通；广防己1993年，比利时公开披露了该国一些妇女因服含广防己的减肥丸导致肾病的不幸事件［1］。
经调查发现大约10 000名服该药的妇女中至少有110人罹患了晚期肾衰竭，其中66人进行了肾移植，部分病人还发现了尿道癌症，且称此肾病为“中草药肾病”(但国内学者认为此称不妥，应称为“马兜铃酸肾病”为好)。
1999年英国《刺血针》杂志又报道了2名妇女因服了含关木通的草药茶治疗湿疹导致晚期肾衰竭事件［2］。
这两起事件在国际上引起了轩然大波，美国FDA、英国MCA 和比利时政府等采取了严厉措施，对中草药和中成药进行强烈抵制。
在国内，我国各版药典及有关资料显示，虽然早在1964年《江苏中医》就已报道了关木通导致急性肾衰竭事件，并在此后时有发生，但1995年以前各版(包括1995年版)药典对两药毒性均无提示。
2000年版药典在注明关木通有毒的同时，告诫此药“不可多服、久服”。
这“不能多服”尚可理解，即不能超过药典规定的日剂量3～6 g，而这“不能久服”就不知多长时间为“久”了。
像这种含混不清的非专业用语出现在药典中，不仅不严谨，且难以操作。
据北京中日友好医院肾内科主任谌贻璞教授说，从1998年10月至今，该医院已经收治了近70例“马兜铃酸肾病”病人［3］。
鉴于“马兜铃酸肾病”的个案报道日渐增多，由某些中药如关木通及广防己等引起的肾脏损害已日益受到人们的重视。
如1999年，裘奇等学者在国内首次建立了关木通中马兜铃酸所致大鼠急性肾损伤的动物模型，并观察了中毒时大鼠肾功能指标的变化［4］；2001年，马红梅等人的实验研究证实了关木通主要毒性成分马兜铃酸及其鼠血清对体外细胞模型的毒性影响，并进一步采用高效液相色谱法检测马兜铃酸鼠血清中马兜铃酸及其代谢产物的含量［5］；2001年，国家药品监督管理局药品审评中心组织了“关于马兜铃酸科中药毒性”的咨询会。
马兜铃酸
马兜铃酸－I对大鼠慢性肾损害作用的研究一、立题依据马兜铃酸－I (aristolochic acid，AA－I)是马兜铃属植物的主要成分，国内外都广泛使用马兜铃属植物入药，常用于抗风湿、利胆、利水和妇科疾病的治疗，如关木通、广防己、青木香等。
从20世纪60年代开始陆续有文献报道过量服用中药关木通(Aristolochia manshu-fiensis Kom，AMK)引起急性或慢性肾功能衰竭1，而关木通中的主要肾毒性物质是马兜铃酸－I，因此近年来马兜铃酸的肾毒性作用、致突变性和致癌性引起了国内外广泛的关注，其中肾毒性作用为研究热点。
在本实验中，我们通过建立马兜铃酸－I肾损害大鼠模型，探究马兜铃酸－I对大鼠的慢性肾毒性反应，对于今后指导临床用药具有重要意义。
二、实验原理马兜铃酸－I具有毒性蓄积作用，其引起的相关性肾损害主要表现为肾小管间质病变，后期可导致间质纤维化的形成2。
随着小管间质纤维化渐渐导致肾小球硬化、荒废，最后达到终末期尿毒症，这一过程急缓与马兜铃酸服用剂量明显有正相关。
因此，按马兜铃酸－I 使用剂量和服用时间的不同，马兜铃酸肾病（Aristolochic Acid Nephropathy,AAN）可分为3种类型：1.急性马兜铃酸肾病其为短期大剂量服用含马兜铃酸药物引起, 死亡率高。
临床表现为少尿或非少尿性急性肾功能衰竭, 伴肾性糖尿及低渗透压尿, 尿酶升高, 尿常规显示蛋白尿伴少量红、白细胞及管型。
且常有肾外表现, 如消化道症状表现恶心、呕吐, 血液系统表现贫血、血小板减少, 肝功能损害及神经系统异常等。
病理表现为急性肾小管坏死, 肾间质水肿。
急性肾功能的发病机制少尿2.慢性马兜铃酸肾病为持续小剂量服用含马兜铃酸药物引起, 也可由重症急性马兜铃酸肾病不愈发展而来。
表现为首先出现夜尿多, 而后逐渐出现各种肾功能衰竭症状。
尿化验常出现肾性糖尿, 低渗透压尿, 轻微蛋白尿, 少量红、白细胞及管型, 肾功能呈进行性损害。
中药伤肾
药也是药，是药就有三分毒。
中药如果使用不当，同样可以引起诸多问题，其中以肝脏、肾脏损害居多。
崇尚自然，回归自然是当今的一种时尚，传统的中医中药学也越来越受到世人的瞩目。
以原生药为主的中草药，在医学领域被广泛地用来治疗或辅助治疗多种疾病，并取得良好的疗效。
但随着中草药在医学领域的不断应用，有关中草药引起肾损害的报道陆续出现，已引起国内外学者的广泛注意。
水能载舟，也能覆舟，是对中药双重作用的很好概括。
民间和有关媒介宣传对中药的用药安全及其产生的不良反应存在着片面的理解和错误的认识，如“中药药性平和，无毒副作用”、“纯中药制剂，绝无副作用”、“中药有病治病，无病健身”等。
因此，进一步了解和认识中草药的肾毒性，掌握其防治措施很有必要。
现代大量临床研究中也发现一批长期或过量应用可产生不同程度肾毒性的中药，目前有68种。
这不能不引起我们密切关注与高度警惕。
根据其来源的不同这类长期或过量应用可引起肾毒性的中药具体可分为三类，常用的药品有：1.植物类中药如木通、厚朴、防己、泽泻、柴胡、草乌、芫花、甘遂、巴豆、芦荟、苦参、雷公藤、益母草、使君子、苦楝皮、苍耳子、牵牛子、马兜铃、天花粉、荆芥、大青叶、山慈菇、千里光、夹竹桃、补骨脂、胖大海、土贝母、千年健、钩藤、昆明山海棠、曼陀罗花、望江子、铁脚威灵仙等。
2.动物类中药如鱼胆、蛇胆、斑蝥、蜈蚣、海马、红娘子等。
3.矿物类中药含砷类(如雄黄、砒霜、砒石、红矾)；含汞类(朱砂、轻粉、升汞)；含铅类(铅丹)和明矾等。
上述中药长期或过量应用将可能会导致肾损害，具体可以表现为恶心、呕吐、腰痛、腹痛及多尿、少尿或血尿、蛋白尿、水肿等症状，更甚者可昏迷，甚至死亡。
有相关统计称，在214例因雷公藤服用不当引起的肾毒性患者中有64人死亡；7例因服用木通不当引起的严重肾毒性患者于服药后7～10日死亡。
另有患者在服用100ml以草乌泡制的药酒1小时后即出现血尿与昏迷，虽经医生全力抢救，仍于2小时后死亡。
马兜铃酸,赫赫有名的肾脏杀手
马兜铃酸,赫赫有名的肾脏杀手马兜铃酸，赫赫有名的肾脏杀手，它创造了一个医学名词“中草药肾病”。
它造成的肾损伤无法恢复，它对敏感患者只需极小剂量就可导致肾衰竭。
含该成分药材在欧美全面禁用。
含马兜铃酸的龙胆泻肝丸制造了十万例以上肾衰竭。
目前，36种含有马兜铃酸的治疗咳嗽胃疼为主的中成药依然在合法出售。
清单如下：喘息灵胶囊、肺安片、复方蛇胆川贝散、鸡鸣丸、鸡苏丸、京制咳嗽痰喘丸、七十味松石丸、青果止嗽丸、润肺化痰丸（鸡鸣丸）、十三味疏肝胶囊、胃福颗粒、消咳平喘口服液、新碧桃仙片、止嗽化痰胶囊、止嗽化痰颗粒、止嗽化痰丸（部颁标准10册）、止嗽化痰丸（药典2000版一部）、止嗽青果片、和胃降逆胶囊、香藤胶囊、杜仲壮骨胶囊、杜仲壮骨丸、风湿宁药酒、复方风湿药酒、复方拳参片、祛风除湿药酒、三蛇药酒、伤湿镇痛膏、少林正骨精（酊剂）、神农药酒、益肾蠲痹丸、金朱止泻片、朱砂莲胶囊、保胃胶囊、复方胃痛胶囊、九龙解毒胶囊马兜铃酸用途：可用于支气管炎、鼻窦炎、扁桃体炎、肾盂肾炎、肾炎、前列腺炎等感染性疾病以及疖病、痤疮等，多与抗生素等配合使用以加速痊瘉。
此外尚可用于肿瘤病人因化疗或放疗引起的白细胞数下降。
马兜铃酸药理：1. 抗肿瘤: 多次腹腔注射, 可抑制大鼠腹水型癌的生长, 但对小鼠肉瘤-180、大鼠肉瘤-45、肉瘤-M-1及大鼠癌-RS-1无效, 对小鼠肉瘤-37、肉瘤-AK的生长亦有一定抑制作用[7,8]。
2. 免疫作用: 有增强吞噬功能和提高细胞免疫的作用[6,9,10]。
3. 其它:0.1-1% 溶液滴入兔眼结膜囊或皮下注射均无刺激作用。
静脉注射1-10mg/kg时, 可使麻醉猫升高血压, 心率无变化; 40mg/kg 则猫心跳先停, 后停呼吸, 最后死亡。
对离体兔耳及肾的血管有一定收缩作用, 能兴奋离体兔肠、在位兔肠及在位猫子宫。
小鼠静脉或腹腔注射30到50mg时, 可使直肠温度降低2-2.5°C, 持续24小时[11]。