咪唑立宾对难治性原发性肾病综合征疗效观察_张苗
咪唑立宾对难治性原发性肾病综合征疗效观察
ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ ｄａ ｔ ａ ｗａ ｓ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｈ ｅ ３ｒ ｄ ｍｏ ｎ ｔ ｈ ａ ｎ ｄ ６ ｔ ｈ ｍｏ ｎ ｔ ｈ． Ｒｅ ｓ ｕｌ ｔ ｓ：Ｔ ｈｅ ｐ ｒ ｏ ｔ ｅ ｉ ｎ ｕ ｒ ｉ ａ ｏ ｆ ｔ ｈ ｅ ｐ ａ ｔ ｉ ｅ ｎ ｔ ｓ ｄ ｅ ｃ ｒ ｅ ａ ｓ ｅ ｄ ｗｈ ｉ ｌ ｅ
（ １ ． Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆＮ ｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， ｔ ｈ ｅ Ａ ｆ ｉｌ ｆ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ Ｄ ｒ ｕ ｍ Ｔ ｏ ｗ ｅ ｒ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ｆＮ ｏ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｓ ｃ ｈ ｏ ｏ ｌ ， Ｎ ａ ｎ ｉ ｆ ｎ ｇ ２ １ ０ ０ ０ ８ ， Ｃ ｈ ｉ ｎ ａ ； ２ ． Ｄ ｅ ｐ ａ ｒ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｆＮ ｏ ｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｌ ｏ ｇ ｙ ， Ｆ ｒ ｉ ｓ ｔ Ａ ｆ ｉ ｆ ｌ ｉ ａ ｔ ｅ ｄ Ｈ ｏ ｓ ｐ ｉ ｔ ａ ｌ ， Ｎ ａ ｎ ｉ ｆ ｎ ｇ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｎ ａ ｎ ｊ ｉ ｎ ｇ ２ １ ０ ０ ０ ８ ， Ｃ ｈ ］ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ：Ｔ ｏ ｏ ｂ ｓ ｅ ｒ ｖ ｅ ｔ ｈ ｅ ｅ ｉｃ ｆ ａ ｃ ｙ ａ ｎ ｄ ｓ ａ ｆ ｅ ｔ ｙ ｏ ｆ ｍ ｉ ｚ ｏ ｒ ｉ ｂ ｉ ｎ ｅ（ ＭＺ Ｒ） ｉ ｎ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｏ ｆ ｒ ｅ ｆ ｒ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｙ
东 南大 学 学
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Ｊ Ｓ ｏ ｕ ｔ ｈ ｅａ ｅ ａｓ ｓ ｔ Ｕｎ ｉ ｖ
左旋咪唑对频复发型成人肾病综合征58例免疫功能的影响
Ｔ ｈ ｅ １ ７ ４ Ｃ ｌ ｉ ｎ ｉ ｃ ａ ｌ Ｉ ｎ ｓ ｔ ｉ ｔ ｕ ｔ ｅ ｏ ｆＡ ｕ ’ ｈ ｕ ｉ Ｍｅ ｄ ｉ ｃ ａ ｌ Ｕ ｎ ｉ ｖ ｅ ｒ ｓ ｉ ｔ ｙ ， Ｘ ｉ ａ ｍ ｅ ｎ （ ３ ６ １ ０ ０ ３ ）
Ａ Ｂ Ｓ Ｔ Ｒ ＡＣ Ｔ Ｏｂ ｊ ｅ ｃ ｔ ｉ ｖ ｅ ： Ｉ ｎ ｖ ｅ ｓ ｔ ｉ ｇ ａ ｔ ｅ ｔ ｈ ｅ ｉ ｎ ｌ ｆ ｕ ｅ ｎ ｃ ｅ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｔ ｈ ｅ ｒ ａ ｐ ｅ ｕ ｔ ｉ ｃ ｅ ｆ ｉ ｆ ｃ ａ ｃ ｙ ｏ ｆ ｌ ｅ ｖ ａ ｍ ｉ ｓ ｏ ｌ ｅ ｏ ｎ ｒ ｆ ｅ ｑ ｕ ｅ ｎ ｔ ｒ ｅ ｌ ａ ｐ ｓ ｅ ｓ ｎ ｅ ｐ ｈ ｒ ｏ ｐ ａ ｔ ｈ ｙ
Ｊ ａ ｎ ．２ ０ １ ３ ｔ ｏ Ｊ ａ ｎ ．２ ０ １ ４ ｆ ｏ ｒ ｔ ｈ ｅ ｒ ｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ．Ｔ ｈ ｅ ｙ ｗ ｅ ｒ ｅ ｄ ｉ ｖ ｉ ｄ ｅ ｄ ｉ ｎ ｔ ｏ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｍ ｅ ｎ ｔ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ （ ｏ ｄ ｄ ，ｕ ｓ ｉ ｎ ｇ ｌ ｅ ｖ ａ ｍ ｉ ｓ ｏ ｌ ｅ ） ａ ｎ ｄ ｃ ｏ ｎ ｔ ｒ ｏ ｌ ｇ ｒ ｏ ｕ ｐ （ ｅ ｖ ｅ ｎ ，
统计 学意义（ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） 。（ ２ ） 经治疗后 ， 两组 患者尿 蛋 白定 量均较 入组 时减 少（ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） ， 且 治疗组 减 少程 度较 对照 组大。
（ ３ ） 两组患者缓解率均差异 无统 计 学意 义 （ Ｐ＞０ ． ０ ５ ） ， 但 治 疗组 完全缓 解 者 多于对 照组 ， 两者 差异 具 有统 计 学意 义 （ Ｐ＜ Ｏ ． ｏ ５ ） 。（ ４ ） 在 两个观察点治疗组复发率均低 于对照组 ， 差异有统计学意义 （ Ｐ＜ ０ ． ０ ５ ） 。结论 ： 在 出现免 疫功能下降的频 复发 型成人 肾病综合征成人患者 中， 加 用左旋咪 唑可调节 患者免疫功能 ， 有助 于提 高患者完全缓解率及减 少复发率等作 用。 ［ 关键词 ］ 左旋咪唑 频复发型 肾病综合征
咪唑立宾对难治性肾病综合征的疗效观察 临床验证调查表
年月日～
□连日 □隔日 年 月 日 □其他（ ）
年月日～
□连日 □隔日 年 月 日 □其他（ ）
5
【临床症状・临床检验值】
检
验 项
检验时间
目
用药开始时
医院 标准值 年 月
1个月 2个月 3个月 4个月 6个月 9个月 12个月 月日 月日 月日 月日 月日 月日 月日
一 般 所 见
身高(cm) 体重(kg） 血压(收缩期 mmHg) 血压(舒张期 mmHg） 浮肿（0:无 1:轻度 2:高度）
年月日～
□连日 □隔日 年 月 日 □其他（ ）
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年月日～年月日
□连日 □隔日 □其他（ ）
年月日～
□连日 □隔日 年 月 日 □其他（ ）
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□连日 □隔日 年 月 日 □其他（ ）
□激素抵抗型（SRNS） □其他免疫抑制剂依赖或抵抗型
现病
原发性肾小球肾炎的发病时间： 史 肾病综合征的诊断时间：
年
月 左右 □ 不明
年
月 左右 □ 不明
(肾活检的病理组织学分类)
肾活检 实施日
组织分类
□无 □有→
□ 微小变化型
□ 灶状肾小球硬化型
□ 系膜增殖型
□IgA 肾病
年 □IgA 肾病以外 月 日 □膜 性
1日尿量（mL/d)
尿 24h尿蛋白(g/d)
检 蛋白（定性）
尿中红细胞数 *1
肾 肌酐清除率（mL/min)
功 Ccr（μmol/L)
咪唑立宾冲击疗法可降低儿童激素依赖性肾病综合征的复发率_王敏丽
患者50例，孕周分布30－42周，其中孕37周以下者8例，孕37周及以上者42例，平均年龄（26．5ʃ2．3）岁；同时，取同期在我院实施人工破膜的50例产妇作为对照组，以上两组患者年龄、孕龄及孕次等一般资料无统计学差异（P ＞0．05）。
1．2胎膜早破诊断标准临产前孕妇诉有大量阴道流液，用阴道窥器见阴道后穹隆有积液或见羊水自宫颈流出，石蕊试纸测试羊水偏碱性，或阴道液干燥片检查有羊齿状结晶［1］。
1．3对照组方法选取单胎头位、骨盆外测量正常、无明显头盆不称、胎头已衔接、宫颈Bishop 评分≥7、宫颈口开大≥3cm 、无妊娠合并症的早期行人工破膜的孕产妇50例。
破膜后立即听取胎心，严密监测产程并观察羊水性状，期间出现胎儿宫内窘迫、羊水严重污染或产程进展不良者应急诊行剖宫产术。
1．4观察指标观察以上两组患者分娩方式及新生儿窒息情况。
依据《实用新生儿学》第3版标准［2］，将新生儿出生1min Apgar 评分≤7分诊断为窒息。
其中4－7分为轻度窒息，0－3分为重度窒息。
1．5统计学方法使用SPSS13．0统计软件进行统计分析，计数资料对比采用X 2检验。
以P ＜0．05为差异有统计学意义。
2结果胎膜早破组患者剖宫产率（30%）及新生儿窒息率（22%）均明显高于早期人工破膜组（分别为6%和12%），且差异有统计学意义（P ＜0．05）。
剖宫产原因：胎膜早破组中6例因头盆不称手术，8例因宫内感染、羊水污染致宫缩不协调而手术，另有1例因其他原因手术。
人工破膜组中剖宫产原因均为胎儿窘迫，详细结果，见表1。
表1两组分娩方式与新生儿评分比较组别例数分娩方式新生儿评分阴道分娩剖宫产0－34－78－10胎膜早破组5035154739人工破膜组5047315443讨论胎膜早破是围生期常见的并发症，是多种内外因素共同作用的结果。
其常见病因包括生殖道感染、羊膜腔内压力增高、宫内压力不均、宫颈内口松弛、营养失衡等等，其中感染是其最重要的病因［3］。
咪唑立宾冲击疗法可降低儿童激素依赖性肾病综合征的复发率
咪唑立宾冲击疗法可降低儿童激素依赖性肾病综合征的复发率【摘要】目的评估单剂量口服咪唑立宾（mizoribine，mzb）冲击治疗对经常复发的激素依赖型肾病综合征（steroid-dependent nephritic syndrome，fr-sdns）的疗效。
方法将根据临床表现和实验室检查筛选的48例fr-sdns患者随机分成两组，安慰剂组给予泼尼松（psl）和淀粉药片，mzb组给予psl和mzb；主要观察mzb冲击治疗12个月后psl日需剂量、复发频次、血肌酐、尿酸（ua）和免疫球蛋白g（igg）的变化，评估mzb的安全性和有效性。
结果治疗后mzb组复发率明显低于安慰剂组（p<0.01），且mzb组肌酐清除率及igg水平明显高于安慰剂组（p<0.05），血清ua明显低于安慰剂组（p<0.05）。
结论单剂量口服mzb冲击疗法可使一些fr-sdns儿童患者的复发率减少，且mzb 治疗fr-sdns的峰浓度可能为3.8-4.0μg/ml。
【关键词】咪唑立宾；频繁复发性肾病综合征；激素依赖性doi：10.3969/j.issn.1004-7484（x）.2012.08.133 文章编号：1004-7484（2012）-08-2522-02咪唑立宾（mizoribine，mzb）选择性抑制肌苷单磷酸脱氢酶和鸟苷酸合成酶，导致细胞周期的s期dna合成的抑制，从而阻止t 细胞和b细胞的分裂和增殖。
mzb治疗儿童肾病综合征（nephrotic syndrome，ns）的疗效和安全性已被临床试验证明[1]。
kawasaki 等人[2]研究发现，在没有给予其他免疫抑制剂的患者中，每周两次使用单剂量口服mzb治疗频繁复发的ns是有效的。
然而，mzb治疗fr-sdns的有效剂量和给予方法（即单剂量或分2次剂量）尚不十分清楚。
因此，我们对每周两次单剂量口服mzb，血药浓度峰值3-5μg/ml冲击治疗fr-sdns的疗效进行了评估。
咪唑立宾对难治性原发性肾病综合征疗效观察
咪唑立宾对难治性原发性肾病综合征疗效观察张苗;朱微;刘佳;邢昌赢【期刊名称】《东南大学学报（医学版）》【年(卷),期】2013(032)002【摘要】Objective: To observe the efficacy and safety of mizoribine ( MZR ) in treatment of refractory nephropathy syndrome. Methods: Eleven patients with refractory nephropathy syndrome were treated by MZR. The clinical data was observed in the 3rd month and 6th month. Results: The proteinuria of the patients decreased while serum albumin increased significantly( P ＜ 0. 05 ) after the patients received MZR treatment, and serious side effect was not observed. Conclusion: MZR is an effective and safe drug in the treatment of refractory nephropathy syndrome.%目的:观察咪唑立宾(MZR)治疗难治性原发性肾病综合征的疗效及安全性.方法:11例难治性原发性肾病综合征患者予MZR 150 mg,每日1次或分3次口服,疗程6个月;同时口服泼尼松0.8 ～1.0 mg·kg-1·d-1,并逐渐减量.治疗前及治疗后3、6个月测定患者24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、血常规、尿常规和肝肾功能,观察记录不良反应.结果:经治疗,患者24 h尿蛋白定量下降,血清白蛋白水平上升(P＜0.05),治疗前后肾功能无明显变化,未发现明显不良反应.结论:MZR治疗难治性原发性肾病综合征有效,也无明显副作用.【总页数】3页(P210-212)【作者】张苗;朱微;刘佳;邢昌赢【作者单位】南京大学医学院附属鼓楼医院,肾脏科,江苏,南京,210008;南京大学医学院附属鼓楼医院,肾脏科,江苏,南京,210008;南京医科大学第一附属医院,肾脏内科,江苏,南京,210008;南京医科大学第一附属医院,肾脏内科,江苏,南京,210008【正文语种】中文【中图分类】R692;R979.5【相关文献】1.甲泼尼龙冲击治疗难治性轻系膜增生性原发性肾病综合征疗效观察 [J], 王明军2.中西医结合治疗难治性原发性肾病综合征40例疗效观察 [J], 李万法3.自拟五脏通补散治疗难治性原发性肾病综合征疗效观察 [J], 陈南官;周智文;廖颖文;李建汉;陈家前;孔繁周;李海岳;吴子承;黄学健4.大剂量环磷酰胺冲击治疗成人难治性原发性肾病综合征疗效观察 [J], 任忠;刘向东;马道顺5.宁肾颗粒治疗小儿难治性原发性肾病综合征疗效观察 [J], 赵林;李安源;王志学;齐芳华因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
咪唑立宾在肾脏病中的应用
ＡＭ Ｐ
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图 １ 咪唑 立 宾 的作 用机 制 不 意 图
此 外 ， Ｒ 可 以 与 存 在 于 肾 脏 及 神 经 系 统 的 ＭＺ 途径 和补救合 成途径 。从 头合成 途径包 括 由 ５ 一磷酸 １ —３ ４ —３蛋 白结 合 ， 变 １ 改 ４—３ —３蛋 白的构象 ， 而 进 核糖 合成 ５ 一磷 酸核糖 焦磷 酸 （ Ｒ Ｐ ， Ｐ Ｐ Ｐ Ｐ ） 由 Ｒ Ｐ合成 与糖 皮质激 素受 体结 合 ， 增加 糖 皮质 激 素受 体 的转 录 次黄 嘌呤核 苷酸 （ＭＰ） Ｉ Ｉ ，ＭＰ在 Ｉ ＭＰ脱 氢酶 的作用下 活 性 ， 挥 生 物 学 作 用［ 发 。ＭＺ 的 血 清 浓 度 为 Ｒ 形成 黄苷酸 （ ＭＰ ， ＭＰ在 Ｇ Ｘ ）Ｘ ＭＰ合成 酶 的作用 下合 ２ ｇ ｍｌ ６ｔ ／ 时有 细胞 毒性 ， 是 ＭＺ 的 血 清 浓 度 为 ￣ 但 Ｒ 成 ＧＭＰ 。而 补 救 合 成途 径 ， 胞 可 利 用 核 酸 分 解 释 细 ２６ｔ ／ 时 没有细 胞毒性 ， 时 和 糖 皮 质 激 素 合 用 ． ｇ ｍｌ ￣ 这 放的鸟嘌呤和糖直接合成 Ｇ 。ＭＺ ＭＰ Ｒ进入机体 内， 可 以增强激 素 的作用 。 通过细胞 内、 的 浓度 差 而 向细 胞 内移 动 ， 人 细 胞 外 进 我们 的 研 究 发现 ， Ｒ通 过上 调 ｐ７ｋｐ ＭＺ ２ ｉｌ的蛋 后 ， 腺苷激 酶 的作 用 下磷 酸 化 ， 成有 活 性 的 ＭＺ 在 形 Ｒ 白表 达 ， 效抑制 系膜 细胞增 殖 ， 用时 相在 Ｇｌ Ｓ期 有 作 ／ ５ 一单磷 酸 化物 （ Ｒ一５ Ｐ ， 以竞 争 性地 抑 ＭＺ ）可 转化 ， 阻止 细胞从 Ｇ 期 进人 Ｓ期 。 即 ｌ 制Ｉ ＭＰ脱氢 酶 和 Ｇ ＭＰ合 成 酶 ， 而 抑 制 ＧＭＰ的从 从
泼尼松联合咪唑立宾治疗儿童频复发型原发肾病综合征的疗效和安全性
Ｅｆｉ ｃａｃｙ ａｎｄ ｓａｆｅｔｙ ｏｆ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ｃｏｍ ｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｉｍ ｉｄａｚｏｌｉｂｉｎ ｏｎ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐｒｉｍ ａｒｙ ｎｅｐｈｒｏｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅ ｉｎ ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｙｕａｎ Ｈｏｎｇ，Ｚｈｕ Ｗｅｎｑｉｎｇ，ＺｈａＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｆｒｏｍ Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１５ ｔｏ Ｊａｎｕａｒ ｙ ２０１６ ｗｅｒｅ ｒａｎｄｏｍｌｙ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ（２８ ｃａｓｅｓ）ａｎｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｇｒｏｕｐ（２８ ｃａｓｅｓ）．Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｉｎ ｃｏｎｔｒｏｌ ｇｒｏｕｐ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｐｒｅｄｎｉｓｏｎｅ ａｌｏｎｅ，ａｎｄ ｐａｔｉｅｎｔｓ
袁红 朱文 清 张先 明 杜 小换 ２１５０００ 江 苏苏州 ，苏 州大 学附属 儿童 医院药剂科 通信 作者 ：袁 红 ，Ｅｍａｉｌ：ｘｙｇａｏｙａｎｈｏｎｇ＠ １６３．ＣＯＢ
Ｄ０Ｉ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４—４７５６．２０１８．１９．０２７
【摘要 】 目的 探 究泼尼松联 合咪唑立宾治疗儿 童频复发 型原发 肾病 综合征 的疗效和安 全性。方法 选取 ２０１５年 ２月至 ２０１６年 １月苏州大学附属 儿童 医院收 治的频 复发 型原发 肾病 综合 征 患儿 ５６例 ，随机分 成对 照组 （ｎ＝２８）和观察组（ｎ＝２８）。对照组单纯采用泼尼松治 疗，观 察组采 用泼尼松联 合咪唑 立宾治疗 ，观察 两组缓 解情 况、血清 白蛋 白、２４ ｈ尿蛋 白、胆 固醇 、三酰甘 油及 不 良反 应发生情况。结果 在缓解情 况上 ，观 察组完全缓 解率优 于对 照组 （ ＝７．７９１，Ｐ＜０．０５），两组总有效率比较差异有统计 学意义（ｘ ＝ｌ１．２００，Ｐ＜０．０５）；观察组血清 白蛋 白 水 平 高 于 对 照 组 （ｔ＝６．３８８，Ｐ＜０．０５），２４ ｈ尿 蛋 白水 平低 于 对 照 组 （ｔ：４．２５４，Ｐ＜０．０５），胆 固醇 、三 酰 甘 油 水 平 高 于对 照组 （ｔ＝２．０１９、２．７６６，Ｐ ＜０．０５）；两 组 不 良反 应 发 生 率 比较 差 异 未 见 统 计 学 意 义 （Ｐ＞０．０５）。 结 论 泼 尼 松 联合咪唑 立宾治疗儿童频 复发型原发 肾病综合征临床效果较好 ，可 以有效缓解患儿病情 ，提 高患儿生活质量 。
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东南大学学报（医学版）J Southeast Univ （Med Sci Edi ）2013，Apr ；32（2）：210-212［收稿日期］2012-12-04［修回日期］2012-12-25［作者简介］张苗（1958-），男，浙江东阳人，主任医师，教授。
E -mail ：915733488@qq．com［通信作者］邢昌赢E -mail ：574360937@qq．com［引文格式］张苗，朱微，刘佳，等．咪唑立宾对难治性原发性肾病综合征疗效观察［J ］．东南大学学报：医学版，2013，32（2）：210-212．·论著·咪唑立宾对难治性原发性肾病综合征疗效观察张苗1，朱微1，刘佳2，邢昌赢2（1．南京大学医学院附属鼓楼医院肾脏科，江苏南京210008；2．南京医科大学第一附属医院肾脏内科，江苏南京210008）［摘要］目的：观察咪唑立宾（MZR ）治疗难治性原发性肾病综合征的疗效及安全性。
方法：11例难治性原发性肾病综合征患者予MZR 150mg ，每日1次或分3次口服，疗程6个月；同时口服泼尼松0.8 1.0mg ·kg －1·d －1，并逐渐减量。
治疗前及治疗后3、6个月测定患者24h 尿蛋白定量、血清白蛋白、血常规、尿常规和肝肾功能，观察记录不良反应。
结果：经治疗，患者24h 尿蛋白定量下降，血清白蛋白水平上升（P ＜0.05），治疗前后肾功能无明显变化，未发现明显不良反应。
结论：MZR 治疗难治性原发性肾病综合征有效，也无明显副作用。
［关键词］咪唑立宾；难治性肾病综合征；糖皮质激素［中图分类号］R692；R979．5［文献标识码］A［文章编号］1671-6264（2013）02-0210-03doi ：10．3969/j．issn．1671-6264．2013．02．019Effect of mizoribine on refractory nephropathy syndromeZHANG Miao 1，ZHU Wei 1，LIU Jia 2，XING Chang -ying 2（1．Department of Nephrology ，the Affiliated Drum Tower Hospital of Nanjing University Medical School ，Nanjing 210008，China ；2．Department of Nephrology ，Frist Affiliated Hospital ，Nanjing Medical University ，Nanjing 210008，China ）［Abstract ］Objective ：To observe the efficacy and safety of mizoribine （MZR ）in treatment of refractory nephropathy syndrome．Methods ：Eleven patients with refractory nephropathy syndrome were treated by MZR．The clinical data was observed in the 3rd month and 6th month．Results ：The proteinuria of the patients decreased while serum albumin increased significantly （P ＜0.05）after the patients received MZR treatment ，and serious side effect was not observed．Conclusion ：MZR is an effective and safe drug in the treatment of refractory nephropathy syndrome．［Key words ］mizoribine ；refractory nephropathy syndrome ；steroids原发性肾病综合征（NS ）最基本特征是大量蛋白尿（≥3.5g ·d －1），首选治疗药物是糖皮质激素，但是部分NS 患者对糖皮质激素呈依赖性（激素治疗有效，但撤药过程中复发2次或以上）或抵抗性（应用糖皮质激素1mg ·kg －1·d －1治疗达12周，无效），被称为难治性NS［1-2］。
咪唑立宾（mizoribine ，MZR ）作为一种免疫抑制剂主要用于器官移植排斥反应，也用于治疗狼疮性肾炎、类风湿性关节炎，近来有用于治疗原发性肾炎的报道。
在此，我们报道应用MZR 治疗难治性原发性NS 的观察结果。
·012·1对象与方法1．1观察对象根据上述诊断标准，2008年6月至2010年7月我们收治难治性原发性NS患者11例，其中男2例，女9例；年龄23 66岁，平均34.3岁。
全部患者接受经皮肾穿刺活检，病理类型为系膜增生性肾炎（MsPGN）2例，膜性肾病（MN）2例，IgA肾病（IgAN）7例。
1．2治疗方法MZR（日本旭化成制药株式会社，商品名：布累迪宁）150mg每日1次或分3次口服，疗程6个月。
口服泼尼松（PSL）0.8 1mg·kg－1·d－1维持8 12周，以后每2周减原剂量的10%，减至30 40mg·d－1，继续服用4 6周后每周减5mg。
高凝患者加用抗凝治疗，血脂升高患者加用降脂药物。
1．3疗效判断标准［3］完全缓解：24h尿蛋白≤0.3g，血清白蛋白≥35g·L－1，血肌酐正常。
部分缓解：24h尿蛋白较基础值减少50%以上且＜3.5g，血清白蛋白≥30g·L－1，血肌酐正常。
无效：尿蛋白定量＞2.1g·L－1或下降未达到50%，NS症状未缓解。
1．4统计学处理数据以xʃs表示，采用t检验进行统计学分析，P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果2．1治疗前后实验室检查结果与治疗前比较，治疗3、6个月患者24h尿蛋白定量均明显降低，血清白蛋白明显升高（P＜0.05）。
血肌酐治疗前后差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。
表1MZR治疗前后实验室检查结果比较（xʃs，n=9）观察指标治疗前治疗3个月治疗6个月24h尿蛋白定量/g 3.36ʃ0.44 2.03ʃ0.92a 1.18ʃ0.80a 血清白蛋白/g·L－127.5ʃ3.7333.0ʃ2.12a34.1ʃ1.80a 血肌酐/μmol·L－199.7ʃ5.9387.3ʃ6.9398.2ʃ7.14血总胆固醇/mmol·L－17.82ʃ1.62 6.54ʃ0.95a7.22ʃ0.53a a与治疗前相比，P＜0.052．2临床缓解率根据完全缓解与部分缓解的病例总和除以病例总数计算得出治疗有效率。
MZR治疗6个月时患者的总有效率为55.6%。
各病理类型的有效率分别为：MsPGN50%，MN50%，IgAN60%。
全部病例中，MZR150mg每日分3次用药的7例患者有效率为42.9%，其余每日1次用药患者的有效率为100%。
2．3激素减量效果本研究中，患者激素使用量与治疗前的（50.0ʃ6.12）mg·d－1相比较，治疗3个月为（38.9ʃ8.21）mg·d－1（P＜0.05），治疗6个月为（20.8ʃ8.01）mg·d－1（P＜0.05），均按计划顺利减量。
2．4不良反应本研究中未发现肝肾功能损害及其他不良反应。
3讨论糖皮质激素是治疗NS的主要药物，病理类型为微小病变型肾病（MCD）或MsPGN的大部分患者对激素敏感，小部分表现为难治性NS。
而病理类型为MN、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、IgAN的患者激素治疗效果往往不理想，为难治性NS。
治疗这类NS患者常常需要糖皮质激素联合应用免疫抑制剂［4］。
MZR是1971年在霉菌Eupenicillum Brefeldianum 培养物中提取的咪唑类核苷，相对分子质量为259.22。
进入机体后，被腺苷激酶磷酸化而变成有活性的磷酸化物。
通过非竞争性抑制肌苷酸脱氢酶与尿苷酸合成酶，从而抑制嘌呤合成过程中的肌苷酸（IMP）、鸟苷酸（GMP）途径，抑制RNA和DNA 合成［5-6］。
近年来，国内相关动物实验报道，MZR通过上调p27Kipl的蛋白表达，有效抑制系膜细胞增生，作用时相在G1/S期转化，即阻止细胞从G1期进入S期［7］。
此外，也有国内报道表明，MZR能明显抑制急性Thy1肾炎大鼠系膜细胞增殖，减少尿蛋白，其对急性Thy1肾炎的治疗作用至少部分是通过下调血小板源生长因子-β的表达实现的［8］。
MZR对尿蛋白的降低作用最初在国外得到了实验验证［9］，据报道，在临床上MZR 对激素抵抗性NS和依赖性NS也是有效的免疫抑制剂［10］。
最近研究发现，MZR的治疗效果与其血药浓度有关，MZR的标准用药方法基本上为每日150mg 分3次用药，在此用药方法时得到的MZR血药浓度Cmax大致为0.6μg·ml－1。
然而，MZR阻碍人体淋巴细胞反应50%时的血药浓度为1.0μg·ml－1［11］，因此每日150mg分3次用药时达不到有效的血药浓度［12］。
另外，关于血药浓度和治疗效果，MZR通过14-3-3蛋白的新作用受到了广泛关注。
有体外研究确认由于MZR和14-3-3蛋白的相互作用，通过糖皮质激素受体的激素增强作用，实现此效果需要2.6μg·ml－1以上的血药浓度［13］。
本研究中，通过MZR 150mg每日1次或分3次用药，患者的蛋白尿均得到·112·张苗，等．咪唑立宾对难治性原发性肾病综合征疗效观察了明显的改善，治疗6个月患者的总有效率为55.6%，此结果显示MZR与口服环磷酰胺（CTX）治疗难治性NS的有效率（59%）大致相同［14］。
从本研究MZR150mg每日1次与分3次用药患者的总有效率以及24h尿蛋白平均减少率的结果看，每日1次用药比分3次用药有效性明显提高。
从病理类型来看，本研究中MZR治疗IgAN患者的有效率为60%，显示了MZR治疗IgAN的可能性，这与最近国内研究报告MZR和氯沙坦治疗IgAN均有降低蛋白尿、稳定肾功能作用［15］的结论是一致的。
在肾功能保护上，MZR对肾间质的纤维化有抑制作用［16-17］。
MZR通过抑制IMPDH而增加细胞内ATP，改善小胞体压力，促使肾小球上皮细胞Nephrin 的生产增强。
此外，也有MZR通过恢复细胞内能量平衡来改善、维持肾小球基底膜形态的报道［18］。