心脑血管疾病药物

化学名:(E)-4-(1-咪唑甲基)肉桂酸
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奥扎格雷的合成
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临床应用

适应症 用于治疗急性血栓性脑梗塞和脑梗塞所伴随的运动障碍，及改善 蛛网膜下腔出血手术后的脑血管痉挛收缩和并发脑缺血症状
不良反应：胃肠道反应和过敏反应，如恶心、呕吐、荨麻疹、皮疹等， 但程度都较轻，经适当处理后得到缓解。 禁忌症： 1 出血性脑梗塞，或大面积脑梗塞深昏迷者。 2 有严重心、肺、肝、肾功能不全，如严重心律不齐、心肌梗塞者。 3 有血液病或有出血倾向者。 4 严重高血压，收缩压超过26.6kpa以上（即200毫米汞柱以上）。
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奥扎格雷理化性质

特征及特性：白色或类白色结晶性粉末；含奥扎 格雷（C13H12N2O2）不少于98.5％；在甲醇中微 溶，在水中极微溶解，在氯仿中几乎不溶，在氢氧 化钠试液中溶解；熔点：221℃～226℃；pH 4.5～ 5.5；；干燥失重: ≤0.5％；炽灼残渣≤0.1％; 重金 属≤10ppm；四氯化碳＜0.0004％；三氯甲烷＜ 0.006
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2、抗凝血药物

低分子肝素是常用的抗凝血药物。传统上抗凝血类 药物常用的是香豆素类，如华法林，其药理机制是 通过抑制凝血因子的激活而阻断血栓的形成，临床 上用于预防静脉血栓、房颤等，是唯一被批准用于 长期抗血栓治疗的药物，但其起效慢，与多种药物 和食物有相互作用且使用不当的话较容易引起出血， 因此其地位渐渐被肝素类药物，尤其是低分子肝素 所取代。
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奥扎格雷药理性质
。药理研究表明，奥扎格雷的作用部位是血
小板与血管内皮细胞，它能强力抑制TXA2 合成酶的活性，从而抑制血小板聚集，同时 提高前列环素PGI2 的浓度，扩张血管，增加 血流量，有效抑制脑血栓的形成，使已形成 的血栓靠血液平衡关系的打破而被自行溶解， 达到治疗脑梗塞之功效
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奥扎格雷分子式


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抗血栓药


抗血栓药物在临床上主要分为抗血小板凝集药物、抗凝血药 物和溶栓酶类药物，其中抗血小板药物兼具治疗和预防作 用，一直是抗血栓药物的主要品类。 IMS数据显示从09年数据看三大类药物当中，抗血小板聚集 药物占了72.5%的市场份额，终端医院采购金额达39.27 亿，同比增19.96%，是抗血栓药物领域的主导品种；抗凝 血药物占19.4%，采购金额为10.11%，同比增30.44%；纤 溶酶类药物仅占8.1%，同比仅10.55%，基本处于边缘境地。
生化药物，目前由于其副作用已经逐渐边缘 化，国际市场上的主流产品是基因重组的纤 溶酶原激活剂 目前纤溶酶类药物市场份额最大的是北京赛 生制药的注射用纤溶酶，商品名“赛百”
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（一）· 抗血小板
1。在抗血小板聚集药物中，主力品种是氯吡
雷 2。在抗血小板药物中占据第二的份额的川芎 嗪 3。第三，四位的是奥扎格雷，西洛他唑
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TMPZ发挥抗血小板效应，可能是通过抑制vWF-介 导的血小板血栓形成过程。此外，通过定量流式细 胞仪检测到P-selectin 表面表达和微粒释放可被 TMPZ抑制。TMP有直接扩血管作用,针对SKCa （small conductance calcium-activated potassium channel ）的K通道特异的阻断剂或 KATP（ATP-sensitive potassium channel ） 可 以阻断TMP的作用。此外，TMP诱导的血管舒张可 被可溶性鸟苷酸环化酶抑制剂逆转。与K通道阻断 剂相似。结果提示TMP诱导血管扩张与SKCa和 KATP 通道开放有关
血栓的形成
血栓是血液里的一些成分发生聚集，形成团块，影响了血液的流动，出 现血栓的原因主要是血液成分的改变、血管内皮受损和血流流动速度的 改变。 1.血液成分改变. 任何原因导致的血小板增加、凝血因子增加、抗凝血 因减少、纤维蛋白溶解酶数量减少等原因可能导致血栓的出现。 常见导致血液成分改变的因素有：年龄的增高、血液循环中出现凝血酶、 内毒素、免疫复合物、纤维蛋白原等；先天性的凝血因子增高或结构异 常，如异常纤维蛋白原血症引起的血栓；人工心脏、人工瓣膜、人工血 管、体外循环时凝血因子被激活，导致血栓形成；促凝物质进入血液循 环如组织损伤、感染、过敏毒素、肿瘤细胞、免疫复合物、内毒素血症、 炎症，都可促使组织因子释入血液循环，导致血栓形成。
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TMPZ(2, 3, 5, 6-tetramethyl-pyrazine)的抗血小板 功能通过诱导抑制细胞内 Ca++ 动员,通过抑制磷酸 二酯酶活性来增强细胞内cAMP（环磷酸腺苷） 同时减少在激活的血小板表面的 GP IIb/IIIa（人血 小板膜糖蛋白 ）的暴露. 在CPB（二硫代二丁基 黄原酸 ），TMPZ 有维护血小板的形态的完整、 以及数量和功能的作用,在高切应力下，血小板血栓 形成被认为是由von Willebrand factor (vWF) 与 血小板受体蛋白GP Iba and GP IIb/IIIa,相互作用发 生的。
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血栓的形成
2.血流速度变慢 .血流速度变慢、淤滞和血凝是血栓形成的重要机制。 (1),心力衰竭、静脉受压、长期卧床易引起下肢静脉血栓形成。 (2),血管因动脉粥样硬化等因素而狭窄、受压而弯曲、血管分叉、瓣 膜等原因导致血流紊乱造成涡流时，血细胞在涡流内留时间长，促进 血栓形成。 (3) ,血液及血浆黏稠度增高：当血液温度从37℃下降至22℃时，其 黏度增高60%-70%，血中纤维蛋白原增高、球蛋白增高、血脂增高， 均使血液黏稠度增高，血栓的形成增加。 3.血管受损 .高血压、高血糖、放射线、一氧化碳中毒、血乳酸增高、 儿茶酚胺增高、病毒、细菌、内毒素、凝血酶、肿瘤坏死因子等以及 免疫复合物、补体激活的产物、白介素等都可能导致。血管受损是引 起血栓的重要原因。血管受损后血管内皮细胞下组织可暴露，引起血 小板黏附、聚集，形成血四甲基吡嗪;2,3,5,6-四甲基吡嗪;川芎嗪
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制备方法：
制备方法：由丁酮与亚硝酸乙酯缩合生成丁
二酮单肟，再经还原、环合而得甲甲基吡嗪。 环合反应产物进行水蒸气蒸馏，馏出物冷却、 结晶、过滤，得四甲基吡嗪粗品。精制时采 用水重结晶和活性炭脱色。制备其盐酸盐时， 可将其在丙酮中滴加含15%-20%氯化氢的乙 醇溶液成盐。
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1.川芎嗪




川芎嗪(1 igustrazine)为伞形科藁本属川芎中的重要化学成 分之一，化学名为四甲基吡嗪。具有降压、扩张血管、溶栓 的作用而被广泛用于心脑血管病变。现在其磷酸盐、盐酸盐 已经作为血管扩张药成为上市药物。 川芎嗪的相对分子质量为138．20，为无色针晶，溶点80— 82‘C，沸点190℃，密度1.0809／cm3，具特殊芳香气味， 有吸湿性，易升华，易溶于热水、石油醚，溶于氯仿，稀盐 酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。 川芎嗪可从川芎中提取分离，但提取过程繁琐、耗时、收率 低，且需耗费大量的有机溶剂，生产成本高。 由于川芎嗪的分子结构简单，而且具有优良的药理活性。使 它的合成成为可能。
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一· 、抗血小板
1。在抗血小板聚集药物中，占据市场份额第一位的是氯吡咯 雷：信立泰公司
2。在抗血小板药物中川芎嗪占据第二的份额:贵州拜特制药 （原名贵州益佰兴业）
3。抗血小板药物市场份额第三位的是奥扎格雷：销售额最大 的辽宁丹东亿，其次是海南碧凯药业，第三是山东华鲁药业。 4。抗血小板药物中西洛他唑：是个值得注意的品种。该药销 售额最大的是浙江大冢，国内厂家有实际销售约10家，规模甚 小，均是百万级别。
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在低分子肝素领域，英国的葛兰素史克的低分子肝 素钙占据龙头地位。 排名第二的为美国的辉瑞公司的达肝素钠。

第三位的为法国的赛诺菲-安万特公司的依诺肝 素钠。因此在低分子肝素领域基本上被外资药企所 主导，这在相当多稍有技术含量的化药中都是类似 的格局。
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三、纤溶酶类
此类药物中的第一代是链激酶和尿激酶类等
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临床应用

用于闭塞性脑血管疾病，如脑供血不足、 脑血栓形成、脑栓塞及其他缺血性心血管疾 病，如冠心病的胸闷、心绞痛、心肌梗塞、 缺血性中风、血栓闭塞性脉管炎等症。
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2.奥扎格雷

缺血性脑血管病是严重威协人类生命健康的疾病之一，其高发 病率、高病死率、高致残率对人类生命健康构成了重大的威胁， 约80％的存活者遗留有不同程度的神经功能碍。 尤其近几年来，随着人民生活质量及医疗水平的逐步提高，生 活节奏的不断加快，饮食习惯的改变，其发病率也逐年上升， 并有年轻化的趋势。缺血性脑血管病的临床治疗常用方法为溶 栓、抗凝、抗血小板聚集等，其中抗凝治疗是目前一种重要的 方法，但由于抗凝药物普遍存在出血等副作用，无法长期使用， 故临床运用受到限制。奥扎格雷钠作为新型的抗凝药物，具有 安全、疗效确切、使用方便的l晦床特点，是一种高选择性的 TXA2合成酶抑制剂，能够抑制血小板聚集，临床已广泛用于 缺血性脑血管病的治疗
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川芎嗪合成路线
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[药理作用]

[药理作用] 有对抗肾上腺素和氯化钾引起家兔离 体动脉收缩的作用。能明显增加冠脉流量,降低动脉 压及冠脉阻力。可通过血脑屏障,家兔静注可观察到 肠系膜微循环血流速度和微血管开放数目增加, 故 有增进微循环的作用。能抑制ADP诱导的家兔体外 血小板聚集, 当1mg/ml时, 其抑制率可达94.3％。 大鼠静脉注射 60mg/kg时, 对静脉分路血栓有抑制 作用, 而对家兔耳缘静脉中由凝血引起的血栓则无 抑制作用,因此, 川芎嗪可能通过抑制血小板聚集而 阻止动脉血栓的形成。
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血栓的危害

血栓形成，大多数一发病就会出现严重症状，如脑梗塞的偏瘫 失语；心肌梗塞的剧烈心前区绞痛肺梗塞引起的剧烈胸痛、呼 吸困难、咯血等症状；如下肢形成血栓则会引发两腿疼痛，或 出现冰凉感和间歇性跛行等。极严重的心、脑梗塞和肺梗塞还 可引发猝死。但有时也可无明显症状，如常见的下肢深静脉血 栓形成，仅有小腿酸胀不适，很多患者以为是劳累或着凉，不 以为然，因而容易错过最佳治疗时机。尤为遗憾的是，很多医 生对此也容易误诊，待到出现典型的下肢水肿时，不仅会给治 疗带来困难，也容易留下后遗症。