第四章、药物化学结构与生物活性的ppt课件
合集下载
2024年度-全新药物化学ppt课件
23
跨界合作在创新药物研发中作用
1 2
跨界合作推动技术创新
通过与其他领域（如生物技术、人工智能等）的 合作，引入新技术和方法，加速药物研发进程。
拓展药物研发资源
跨界合作可以共享资源，包括技术平台、数据信 息和专业人才，提高研发效率和成功率。
促进产学研用紧密结合
3
跨界合作有助于加强企业、高校和科研机构之间 的合作，推动产学研用紧密结合，加快创新药物 研发成果的转化和应用。
构效关系研究
通过分析药物结构与其生物活性之间 的关系，揭示药物产生药效的构效规 律，为新药设计和研发提供理论支持 。
10
CHAPTER 03
新型合成策略在药物制备中应用
11
绿色合成方法
原子经济性
通过设计高效、高选择性 的反应路径，减少副产物 生成，提高原料利用率。
环保溶剂
采用无毒或低毒、可生物 降解的溶剂，如离子液体 、超临界二氧化碳等。
从单一方法向多元化、综合性方法发 展，注重多学科交叉融合，提高药物 发现的效率和成功率。
现代药物设计方法
基于计算机辅助药物设计（CADD） 、基因编辑技术、高通量筛选技术等 现代科技手段的药物设计方法。
5
2024年药物化学领域前沿动态
靶向药物研究
针对特定靶点进行药物设计和合成，提高药物的疗效和降低副作用。
安全性评价方法的局限性
分析现有安全性评价方法的不足，如 动物模型与人类反应的差异等。
个体化用药的挑战
阐述如何实现针对不同患者的个体化 用药，以提高疗效和降低毒性风险。
未来发展趋势
展望药物代谢和安全性评价领域未来 的发展方向，如基于人工智能的预测 模型、新型生物标志物等。
22
跨界合作在创新药物研发中作用
1 2
跨界合作推动技术创新
通过与其他领域（如生物技术、人工智能等）的 合作，引入新技术和方法，加速药物研发进程。
拓展药物研发资源
跨界合作可以共享资源，包括技术平台、数据信 息和专业人才，提高研发效率和成功率。
促进产学研用紧密结合
3
跨界合作有助于加强企业、高校和科研机构之间 的合作，推动产学研用紧密结合，加快创新药物 研发成果的转化和应用。
构效关系研究
通过分析药物结构与其生物活性之间 的关系，揭示药物产生药效的构效规 律，为新药设计和研发提供理论支持 。
10
CHAPTER 03
新型合成策略在药物制备中应用
11
绿色合成方法
原子经济性
通过设计高效、高选择性 的反应路径，减少副产物 生成，提高原料利用率。
环保溶剂
采用无毒或低毒、可生物 降解的溶剂，如离子液体 、超临界二氧化碳等。
从单一方法向多元化、综合性方法发 展，注重多学科交叉融合，提高药物 发现的效率和成功率。
现代药物设计方法
基于计算机辅助药物设计（CADD） 、基因编辑技术、高通量筛选技术等 现代科技手段的药物设计方法。
5
2024年药物化学领域前沿动态
靶向药物研究
针对特定靶点进行药物设计和合成，提高药物的疗效和降低副作用。
安全性评价方法的局限性
分析现有安全性评价方法的不足，如 动物模型与人类反应的差异等。
个体化用药的挑战
阐述如何实现针对不同患者的个体化 用药，以提高疗效和降低毒性风险。
未来发展趋势
展望药物代谢和安全性评价领域未来 的发展方向，如基于人工智能的预测 模型、新型生物标志物等。
22
药物化学结构和药效的关系
式更易发挥作用。因此药物应有适宜的解离度.
例：
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(3)电性的影响:
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
例：
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.6 药物的电子云密度分布对药效的影响
如果药物分子中的电荷分布正好和其特定 受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶 极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引 力相互吸引，就容易形成复合物，而具有较高 活性。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
下例为苯甲酸酯类局麻药分子与受体通过形成 离子键，偶极-偶极相互作用，范德华力相互作 用形成复合物的模型。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(2)增加药物分子的位阻:
抵抗青霉素酶得水解
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
(3)电性的影响:
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
2.卤素对药物生物活性的影响
强吸电子基，影响电荷分布
3.羟基、醚键对药物生物活性的影响
-OH增强与受体的结合力（氢键），增加水溶性，改变生物活性 -O-有利于定向排布，易于通过生物膜
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
药物的化学结构与生物活性(药效)间 的关系，通常称为构效关系(Structureactivity relationships, SAR)，是药物化 学研究的主要内容之一。
资料仅供参考,不当之处，请联系改正。
本章内容
药物作用机制 受体学说 影响药物产生作用的主要因素 药物结构的官能团对药效的影响 药物的理化性质对药效的影响 药物的电子云密度分布对药效的影响 药物的立体结构对药效的影响
4.磺酸基、羧基与酯对药物生物活性的影响
-SO3H、-COOH使水溶性、解离度增大，不易通过生物膜， 生物活性减弱；
-COOR使脂溶性增大，生物活性增大
5.酰胺基与胺基对药物生物活性的影响
药物化学简介_PPT幻灯片
人类最早使用的药物是天然药物，主要是植物的草、叶、 根、茎、皮等，也有动物的甲壳、脏器和分泌物等。
19世纪中期，化学学科的发展有了一定的基础，人类已不 满足于应用天然植物治疗疾病，而是希望从中发现具有治疗作 用的活性成分。研究的重点主要是从临床应用的植物、矿物中 提取和分离活性成分，并确定其化学结构。例如：吗啡、士的 宁、奎宁、可卡因、阿托品、咖啡因等。这些活性组分的分离 和确定，说明天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗 作用的物质基础，不仅为临床应用提供了准确适用的药品，也 为药物化学的发展创立了良好的开端。
2）手性药物 目前，世界上手性药物在新药中的比例已占1/3，2000年
的销售已达1233亿美元。手性药物的研究将成为药物化学研 究的重点课题之一。 3）计算机辅助药物设计的新方法
通过计算机技术和手段的应用，进行蛋白质的折叠和三 维结构预测，并研究蛋白质相对应的生物功能，这就是结构 基因组学。对蛋白质结构的阐明将有助于药物设计。
3)研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体 内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床 药学研究提供依据，并指导临床合理用药。
药物化学的总目标是创新新药和有效地利用 或改进现有药物，不断地提供新品种，促进医 药工业的发展，为保障人民健康服务。
二、药物化学的研究和发展
药物是人类为了繁衍生息而对自然界进行改造的过程中发 现和发展起来的，对药物化学的研究和化学、生物学、医学的 研究与发展密切相关。
同时，我国新药研究也受到很大重视，创制了一些重要类 型的化学药。例如：抗肿瘤药物氮甲、甘磷酰芥、平阳霉素、 斑蝥素及其衍生物、三尖杉酯类生物碱等；从青藏高原唐古特 山莨菪中分离出新生物碱山莨菪碱和樟柳碱用于治疗中毒性休 克、改善微循环障碍和血管性头痛等；从植物千层塔中分离出 石杉碱甲，用于治疗老年性痴呆症。从中药黄花蒿中分离得到 青蒿素，确定其结构，用于治疗恶性疟，在此基础上经过结构 改造得到双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，增强了活性，降低 了毒性，并已在国外申请专利。在对五味子中有效成分五味子 丙素结构改造过程中创造出治疗肝炎的药物联苯双酯；对芬太 尼结构改造过程中得到新的μ-阿片激动剂羟甲芬太尼，等等。
19世纪中期，化学学科的发展有了一定的基础，人类已不 满足于应用天然植物治疗疾病，而是希望从中发现具有治疗作 用的活性成分。研究的重点主要是从临床应用的植物、矿物中 提取和分离活性成分，并确定其化学结构。例如：吗啡、士的 宁、奎宁、可卡因、阿托品、咖啡因等。这些活性组分的分离 和确定，说明天然药物中所含的化学物质是天然药物产生治疗 作用的物质基础，不仅为临床应用提供了准确适用的药品，也 为药物化学的发展创立了良好的开端。
2）手性药物 目前，世界上手性药物在新药中的比例已占1/3，2000年
的销售已达1233亿美元。手性药物的研究将成为药物化学研 究的重点课题之一。 3）计算机辅助药物设计的新方法
通过计算机技术和手段的应用，进行蛋白质的折叠和三 维结构预测，并研究蛋白质相对应的生物功能，这就是结构 基因组学。对蛋白质结构的阐明将有助于药物设计。
3)研究药物的理化性质、变化规律、杂质来源和体 内代谢等，为制定质量标准、剂型设计和临床 药学研究提供依据，并指导临床合理用药。
药物化学的总目标是创新新药和有效地利用 或改进现有药物，不断地提供新品种，促进医 药工业的发展，为保障人民健康服务。
二、药物化学的研究和发展
药物是人类为了繁衍生息而对自然界进行改造的过程中发 现和发展起来的，对药物化学的研究和化学、生物学、医学的 研究与发展密切相关。
同时，我国新药研究也受到很大重视，创制了一些重要类 型的化学药。例如：抗肿瘤药物氮甲、甘磷酰芥、平阳霉素、 斑蝥素及其衍生物、三尖杉酯类生物碱等；从青藏高原唐古特 山莨菪中分离出新生物碱山莨菪碱和樟柳碱用于治疗中毒性休 克、改善微循环障碍和血管性头痛等；从植物千层塔中分离出 石杉碱甲，用于治疗老年性痴呆症。从中药黄花蒿中分离得到 青蒿素，确定其结构，用于治疗恶性疟，在此基础上经过结构 改造得到双氢青蒿素、蒿甲醚和青蒿琥酯，增强了活性，降低 了毒性，并已在国外申请专利。在对五味子中有效成分五味子 丙素结构改造过程中创造出治疗肝炎的药物联苯双酯；对芬太 尼结构改造过程中得到新的μ-阿片激动剂羟甲芬太尼，等等。
药物化学PPT课件完整版
O
O
NH2CONH2 C2H5ONa
H3C RH2C
CH R/
N NH
ONa
H+
H3C CH RH2C R/
NH O
NH
HN
O
3. 举例：苯巴比妥
O3
•结构式：
4NH
H 5C 2 O
52
6
N
H
1
O
•化学名：5-乙基-5-苯基丙二酰脲，又名鲁米那
C H 2 C lK C N
C H 2 C NH 2 O
第二章、麻醉用药
临床上使用的麻醉用药包括： 全身麻醉药（全麻药）、
局部麻醉药（局麻药） 和麻醉辅助药（肌肉松弛药）。
•全身麻醉药作用于中枢神经，使其受到可逆性抑制， 从而使意识、感觉和反射消失；
•局部麻醉药作用于神经末梢和神经干，阻滞神经冲动 的传导，使局部的感觉消失； •肌肉松弛药又称骨骼肌松弛药或肌松药，作用在神经 肌肉接头处，可使骨骼肌完全松弛。
•药物研究和开发的各个环节，要严格控制，符合要求， 目的是保证药物的有效和安全。
传统的新药研究与开发的模式
现代新药设计
基因治疗药物
基于疾病发生机制的药物设计 基于药物作用靶点结构的药物设计
合理药物设计：依据生物化学、酶学、分子生物学及分
子遗传学等领域的研究成果，针对这些基础研究所揭示的包括
酶、受体、离子通道、核酸等潜在的药物作用的靶点，以
COOCH2CH2N
C2H5 C2H5
.HCl
•化学名：对-氨基苯甲酸-β-二乙氨基乙酯盐酸盐，
O2N
又名奴佛卡因
CH3 Na2Cr2O7,H2SO4O2N
COOH
HOCH2CH2N(C2H5)2O2N
《药物化学》ppt课件
药物结构与稳定性的关系
药物的化学结构也影响其稳定性，如某些药物在光、热、酸、碱等 条件下容易发生分解或变质。
03
药物合成与反应
药物合成的基本方法
01
02
03
化学合成法
通过化学反应将简单化合 物转化为复杂药物分子， 包括加成、消除、取代、 重排等反应。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物， 如发酵工程、基因工程等。
药物化学的历史与发展
早期的药物化学
早期的药物主要来源于天然产物，如植物、动物和矿物等。人们通过经验和试错的方式发现 了一些具有治疗作用的物质，并逐渐积累了一些用药的知识。
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴定， 进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合成全新 的药物。
高纯度的药物产品。
04
药物设计与优化
药物设计的基本原理
基于受体结构的药物设计
通过了解受体的三维结构和作用机制，设计与之匹配的药物分子。
基于配体的药物设计
通过分析已知活性化合物的结构特征，设计具有相似或改进活性的 新药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟和预测药物与受体的相互作用，指导药物分子的优 化。
06
新药研究与开发
新药研究的策略与方法
基于靶点的研究策略
通过寻找与疾病相关的特定靶点，设计和合成能够与之相互作用的候 选药物。
基于表型的研究策略
通过观察疾病表型的变化，寻找能够逆转或改善疾病表型的候选药物。
基于天然产物的研究策略
从天然产物中筛选具有药理活性的化合物，进行结构优化和改造，以 获得更好的药效和安全性。
药物的化学结构也影响其稳定性，如某些药物在光、热、酸、碱等 条件下容易发生分解或变质。
03
药物合成与反应
药物合成的基本方法
01
02
03
化学合成法
通过化学反应将简单化合 物转化为复杂药物分子， 包括加成、消除、取代、 重排等反应。
生物合成法
利用生物体内的代谢途径 和酶催化反应合成药物， 如发酵工程、基因工程等。
药物化学的历史与发展
早期的药物化学
早期的药物主要来源于天然产物，如植物、动物和矿物等。人们通过经验和试错的方式发现 了一些具有治疗作用的物质，并逐渐积累了一些用药的知识。
近代药物化学的发展
随着化学和医学科学的进步，人们开始运用化学方法对天然产物进行分离、纯化和结构鉴定， 进而合成了一些具有相似或更好疗效的药物。同时，人们也开始探索通过化学方法合成全新 的药物。
高纯度的药物产品。
04
药物设计与优化
药物设计的基本原理
基于受体结构的药物设计
通过了解受体的三维结构和作用机制，设计与之匹配的药物分子。
基于配体的药物设计
通过分析已知活性化合物的结构特征，设计具有相似或改进活性的 新药物。
计算机辅助药物设计
利用计算机模拟和预测药物与受体的相互作用，指导药物分子的优 化。
06
新药研究与开发
新药研究的策略与方法
基于靶点的研究策略
通过寻找与疾病相关的特定靶点，设计和合成能够与之相互作用的候 选药物。
基于表型的研究策略
通过观察疾病表型的变化，寻找能够逆转或改善疾病表型的候选药物。
基于天然产物的研究策略
从天然产物中筛选具有药理活性的化合物，进行结构优化和改造，以 获得更好的药效和安全性。
构效关系指药物的化学结构与生物活性之间的关系
构效关系指药物的化学结构与生物活性之间的关系新药研发是创新药物研发的基础，关键在于理解药物的构效关系，揭示药物的化学结构与生物活性之间的关系。
构效关系是生物活性化学和医药物理学领域最重要的研究内容之一，研究其实质是研究药物的“结构定义活性”问题，即探索化学结构对活性的影响，寻找有效的药物研发策略。
构效关系是以药物的化学结构与生物活性之间的关系为基础的研究，也可以称为构效学或构物活性关系学。
它是研究药物结构与活性之间关系的学科，是药物开发、药效学研究和药代动力学研究的基础。
其中，药效学研究是以“活性定义结构”为基础，研究药物含量，主要追求药物的药效。
药物开发是以“无形定义活性”为基础，研究药物的结晶度，追求药物的质量控制。
药代动力学研究是以药物的“动力学定义活性”为基础，追求药物的药代动力学性质。
构效关系的研究包括对药物的有效性和毒性的研究，以及对药物的毒副作用的研究。
在药物的有效性和毒性方面，主要是研究药物的化学结构与药物的活性之间的关系，以探索和开发药物的有效结构和活性。
在药物的毒副作用方面，则是研究药物的化学结构与其副作用之间的关系，以探索和开发药物的低毒、高活性结构。
构效关系开发的重要性是不言而喻的。
通过对药物的结构和性质进行深入研究，有助于开发新型药物，提高药物的疗效，并降低药物毒副作用的发生率，从而丰富药物资源，为临床治疗提供有效的技术支持，满足人们的医疗需求。
构效关系的研究主要包括药物结构分析、体外实验、药效学模型建立和药物活性预测等内容。
首先是在不同实验条件下研究药物的性质，以揭示药物的活性和毒副作用；其次是建立药效学模型，以揭示药物结构与功能之间的关系；最后，利用计算机模拟药物的结构，以预测它的活性及其作用机制。
综上所述，构效关系可以说是药物学的基础理论之一，它的研究包括药物的有效性和毒性的研究，以及药物的毒副作用的研究。
该领域的研究主要侧重于研究药物的“结构定义活性”问题，以及药物化学结构与生物活性之间的关系，旨在开发有效的药物研发策略，丰富药物资源，为临床治疗提供有效的技术支持。
药物化学 化学结构与生物活性的关系
O H O N H O NH
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
H H O N H O NH
如巴比妥类药物结构变化
• 巴比妥类药物，在5位有两个烃基取代时，显示出 镇静安眠作用
O NH O N H O OHO N H O N O-
苯巴比妥的生物活性
• 5位双取代后不能转变成芳环结构
– pKa通常在7.0-8.5间，
• 在生理pH下，苯巴比妥约有50%左右以分 子型存在，可进入中枢而起作用
如全身麻醉药，从其化学结构上看，有气体、 低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等，其作用 主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。
特异性结构药物
Structurally Specific Drug 作用依赖于药物分子的特异的化学结构，及其按某种 特异的空间相互关系排列 作用与体内特定的受体的相互作用有关
设计新药时必须考虑到化合物的理化性质
药物口服给药后，经胃肠道吸收进入血液 药物在转运过程中，必须通过各种生物膜，才能 到达作用部位或受体部位 药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效浓 度，是药物与受体结合的基本条件 能和受体良好结合的药物并不一定具有适合转运 过程的最适宜理化性质参数
药物产生药效的两个主要决定因素
药物的理化性质 及药物和受体的相互作用
物理性质
药物的性质 药物结构 药物的空间 立体化学
NH3 NH3 C NH O CH2 NH C O CH2 CH2 O CH2 CH2 CH2 C O O CH2 O CH2 O CH2 O CH2 H H H H H H H H N N N N N N N N H H H H H H H H CH2 O CH2 O CH2 O CH2 O S N NH N H O
RCOOH
Ka
药物的化学结构与药理活性
9
11
41
54
药动学时相的影响因素
一、药物作用的动力学时相
而L-异构体只药能有物两点在结合体。 内的解离度取决于药物的pKa和周围介质pH的
大小。一般情况下，酸性药物随介质pH增大，解离度增
大，分子型药物减少，体内吸收率较低
4.蛋白结合
• 只有游离型的药物才能从血 液向组织转运，从而发挥其 药理活性
蛋白结合
• 结构特异性药物与特定的靶点，通常是生 物大分子（例如受体或酶）发生相互作用 形成药物-受体复合物，才能产生药理作用 ，各种各样的化学键能使这种药物-受体复 合物稳定。这些化学键可分为可逆和不可 逆两类。药物与受体以共价键结合是不可 逆的，但在大多数情况下，药物与受体结 合是可逆的。
1．溶解度与生物活性
• 药物发挥最佳活性，必须有一定的 脂溶性和一定的水溶性
2．脂水分配系数与生物活性
• 脂水分配系数（lipid-water partition coefficient）P是药物在 正辛醇（1-octanol）中和水中分配达到平衡时浓度之比值 ，即P＝CO /CW，常用logP表示，logP＝ log（CO/CW） 。
• 如果知道分子中的官能团是酸性还是 碱性，便可预测该分子在给定pH下是 否可以被离子化。如果知道该分子中 官能团的pKa和分子周围环境的pH， 可定量预测分子的离子化程度。
• 例如，巴比妥酸（barbital acid）的pKa为4.12，在pH 7.4时 ，99%以上解离，以离子状态存在，不能透过细胞膜和血 脑屏障，故无镇静作用。异戊巴比妥（amobarbital）的pKa 为8.0，在pH为7.4时未解离（酸形式）占79.9%，离子化（
决定药理活性的两个基本因素
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
药动团
天然氨基酸：L-氨基酸和二肽在体内可被主动转运
O O H CH 2 C COOH HN NH 2 O (ClH 2 CH 2 C) 2 N CH 3
枯草杆菌溶素是葡萄糖胺合成酶 和克多糖合成酶的抑制剂素，环 氧是药效团。可被细菌的二肽酶 系统主动转运。
Bacilysin
H CH 2 C COOH NH 2
第四章、药物化 学结构与生物活 性的
药物作用的特异性—分子识别
• 分子识别是生物体实现特定功能的基本过程，在 生命现象和药物作用中起中心作用
• 分子识别是受体与配体（底物，药物）选择性结 合并产生特定功能的过程，是在超分子水平上进 行信息处理的基础 • 分子识别是受体－配体结合的推动力，分子间互 补性是识别之基础。互补性包括立体形状、静电 作用、氢键形成、疏水相互作用。互补结合导致 系统能量的下降
药动团
O
( C lH 2 C H 2 C ) 2 N
在前列腺癌组织内特异性水解
趋器官的药动团
胆酸
雌 莫 司 汀 E s tra m u s tin e
糖
糖、氨基酸和核酸是储存和携带信息的载体； 细菌和病毒感染是细胞表面识别和结合的结果； 免疫系统疾病和癌症伴随着细胞表面糖结构发生改变引起细胞调控机制出错； 糖与药物结合有特异性药理作用； 药物的糖苷较容易透入细胞，结合不同糖透入速率不同，因而产生选择性。
H N H R N H R N H C H H H H
O
C O
R '
H
I
N R 3
O
N R 3
O
H O
C O H C
N
静电作用能
离子-离子相互作用：相反电荷发生库仑引力：长 程作用，无方向性，分子的初始识别
q 1xq 2
q 2
d q 1
E=
xd
酸性和碱性氨基酸残基，磷酸基，胍基 水的介电常数79，疏水环境为40，蛋白质表面 为28，蛋白质内部4
肿瘤细胞在某个繁育阶段合 成 蛋 白 质 的 速 度 较 高 ,要 求 氨基酸在癌细胞快速浓集。
Melphalan
H N O COOH NH 2
L>D
HO HO NH +
HO HO
COOH
谷 氨 酸 + CO 2
多巴胺前药
磷酸基
O
O P OH OH CH3 O P OH OH
O CH3
磷酸基是构成 核酸的组分， 连接药物分子 有助于向细胞 内转运。
• 转动和平动自由度受阻：药物被结合在受体上， 失去三个平动与三个转动自由度，需要从系统的 焓变得到补偿。
药效团概念
• 是药物化学和分子设计中的重要概念 • 化合物呈现特定生物活性所必需的原子、 基团或结构片断，及其在空间的分布。 • 药效团是一组相同作用机理的分子所共有 的结构特征。 • 确定药效团的程式：确定化合物的构象； 确定叠合规则；找出共同特征。 • 药效团的应用：数据库搜寻和新分子的设 计
HO OH O O OH AcO O C O O H 3C O OH
HN C O
水中
O
多西他赛
结晶态
熵（Δ S)作用—不利的作用
• 构象限制：柔性分子的构象群因与受体之结合而 受限，键的旋转受阻，熵受损；
低能构象体：高能构象体 势能差值(kJ/mol) 55:45 0.42 85:15 4.2 99.5:0.5 12.6 99.9:0.1 21.9
焓(Δ G)作用—静电作用能
• 氢键相互作用：有方向性，氢给体和氢接受体。 氢接受体为N和O原子 • 诱导作用—分子内电荷的的重新分布 • 电荷转移作用—分子间电荷的重新分布
OH
阳 离 子 相 互 作 用
H O C H 3 C H 3 N C H 2 O C H 3 C H C 2 O N H 3
偶 极偶 极 相 互 作 用
Cl CN Cl
Cl CN Cl
C H 3
离 子偶 极 相 互 作 用
熵（Δ S)作用—有利的作用
• 有利的熵变：疏水作用。烷基与烷基相互作用，强度 与烷基数成正比。
水 分 子
受 体
+
药 物
药 物 受 体 复 合 物
• 疏水固缩作用(hydrophobic collapse)
静电作用能
• • • • 离子-偶极相互作用：有方向性 作用弱于离子-离子相互作用 属于长程作用 金属离子与抑制剂的结合
r
q
o s N xqx xc
E =
d
x(r
2
d)
2
静电作用能
偶极-偶极相互作用：广泛存在于药物与 受体的作用
有方向性
2
1
1
r
2
x 2 x x c o s c o s 1 2 x 2 1 E = 3 x d
O O
甲萘醌 止 血 药 维 生 素 K4
NH2 H N O P OH OH
O
O P OH OH
H 3C L O
CH3
药效团
药动团
药效团
磷霉素 抑制病毒细胞膜结构形成
抗感染药阿拉磷 阻断细菌和真菌细胞壁合成
O P OH OH
O H
C O O H
O
癌组织内磷酸酯酶活性高 使得药物有选择性
O
H O O H
药物作用的特异性
• 药物分子与靶标的相互作用是产生药效(包括 毒性)的分子基础 • 大多数药物与受体靶标的结合是非共价键作 用 • 支配分子识别和结合的作用力分为两方面： 焓作用和熵作用
焓(Δ G)作用—静电作用能
R
• 离子-离子相互作用 • 离子-偶极相互作用 • 偶极-偶极相互作用 • 氢键作用 • 诱导作用 • 电荷转移作用 • π -正离子相互作用
O O HO HO OCH 3 OH N H N N O O Cl Cl N H N N O Cl
雷莫司汀
OH
卡莫司汀
抗肿瘤药
HO HO
O O
O P H N Cl
OH HN Cl
提高了药物分子水溶性、增加了选择性；
葡环磷酰胺
氨基糖甙类抗生素：链霉素、新酶素、卡那霉素、柔红霉素 和阿霉素
毒性基团
• 环氧化物和可生成阳碳离子的基团，如芳烃、烯、 炔烃、环丙基及含杂原子的类似物。 • N-氧化物、N-羟胺、胺类机在体内可以转化为胺 的化合物 • 烷基硫酸酯或磺酸酯及卤代硫醚类 • Β -内酯及醌类 • 可生成阳碳离子或自由基的卤代烷，如COCH2Cl, SCH2CH2Cl, N(CH2CH2Cl)2;含卤素的芳烃和硝基芳 烃。
药效团表示法
• 药效团包括：氢键给体，氢键接受体，正电中心， 负电中心，疏水中心，芳环质心。 • 由三个特征元素构成的药效团，有三个距离约束； 四个特征元素的药效团包括6个空间距离。
药效团和基本结构
N N CH3
HO
O
OH
阿片类镇痛药
吗啡
O
O R N O S R2 COOH R
S N O R1 COOH