11细胞衰老和死亡(1)

二、细胞凋亡
（一） 凋亡发生的形态变化
1. 凋亡的起始（诱导期）
细胞膜表面微绒毛和细胞间连接的减少、消失， 但细胞膜保持完整，未失去通透性；
细胞质浓缩、细胞器改变（细胞脱水、细胞质 浓缩、细胞体积缩小、核糖体、线粒体聚集、细 胞骨架结构排列紊乱）；
染色质固缩。
二、细胞凋亡
（一） 凋亡发生的的形态变化
2、凋亡小体被邻近的细胞所吞噬消化，无内容物 释放，不会产生炎症反应。
3、凋亡细胞仍需合成一些蛋白质，要消耗ATP。 4、凋亡细胞的DNA电泳后呈梯状；坏死细胞的
DNA电泳后呈弥散状。
5、凋亡是生理性的；坏死是病理性的。
（四） 细胞凋亡与医学的关系
1. 凋亡的生理学意义
①去除不需要的结构（蝌蚪发育、指端发育）； ②控制细胞数目（神经系统发育）； ③去除有害细胞（癌细胞的清除）； ④产生无细胞器的细胞（哺乳动物红细胞等）； ⑤细胞的自我保护作用（病毒侵入细胞启动凋亡）。
第一节 细胞的衰老
二、细胞衰老（Cellular aging）的表现 （一）形态学改变 （二）生化改变
1、DNA:复制与转录受到抑制。 2、RNA: mRNA和tRNA含量降低。 3、蛋白质：含量下降；肽键断裂、交联变性。 4、酶：活性中心被氧化，酶活性降低。 5、脂类：不饱和脂肪酸被氧化，膜的流动性降低。
▪ 熟悉：细胞衰老的机制 ▪ 了解：细胞凋亡的影响因素、细胞凋亡的分子机
制，细胞凋亡与医学。
练习题
▪ 名词解释： Hayflick界限、细胞衰老、细胞坏死、细胞凋亡
▪ 问答题： 1、细胞衰老有哪些特征？ 2、细胞凋亡的基本过程？ 3、细胞凋亡和细胞坏死的主要特征比较。 4、细胞衰老的机制有哪些，其要观点是什么？ （4种）
第十六章 细胞的衰老和死亡
Chapter 16 Cellular aging and death
医学细胞生物学与遗传学教研室
概述
衰老（aging）和死亡（death）是生命的 基本现象。
细胞衰老和死亡是不可避免的，是细胞生 命活动的必然规律。
第一节 细胞的衰老
一、细胞衰老（Cellular aging）的概念 1、定义
三、细胞衰老的机制
2. 复制性衰老学说（端粒钟学说）
细胞增殖次数与端粒DNA长度有关。 Harley等1991发现体细胞染色体的端粒DNA会随细胞 分裂次数增加而不断缩短。细胞DNA每复制一次端粒就缩 短一段，当缩短到一定程度至Hayflick点时，可能会启动 DNA损伤检测点，激活p53，导致不可逆地退出细胞周期， 走向衰亡。
The 2009 Nobel Prize in Physiology or Medicine: 端粒和端粒酶如何保护染色体
Carol W. Greider
Elizabeth H. Blackburn
Jack W. Szostak
▪ 端粒酶是一种由RNA和蛋白质组成的反转录酶，能以自身的RNA
为模板合成端粒DNA，对于端粒的稳定有至关重要的作用。
差错灾难学说 微量元素学说
程序性衰老学说 重复基因失活学说 复制性衰老（端粒）学说
长寿基因学说 终末分化学说
自由基学说（freeradical theories）
自由基是一类瞬时形成的含不配对电子的原 子或基团，普遍存在于生物系统。
主要包括：超氧阴离子自由基(·O2)、羟离子自由基（·OH）、氢自由基 （·H）、过氧化氢（H2O2）、脂自由基等。
是细胞内部结构的衰变。在正常情况下 细胞随着年龄的增加，机能和结构发生退行 性变化，趋向死亡的不可逆的现象。
第一节 细胞的衰老
一、细胞衰老（Cellular aging）的概念
1、定义
2、细胞的寿限
细胞来源
人胚肺 成纤维细胞
中年人 成纤维细胞
老年人 成纤维细胞
可增殖 代数
40-60
20
2-4
体外细胞可传代的次数与细胞来源个体的年龄成反比。
自由基学说（freeradical theories）
当体内代谢过程中不断产生的自由基超过机 体的清除能力，过多的自由基就会对细胞造 成损伤，最终导致细胞衰老死亡。 补充、维持体内适当水平的抗氧化剂和抗氧 化酶，可以延长寿命，延缓衰老。
三、细胞衰老的机制
2. 复制性衰老学说（端粒钟学说）
端粒：位于染色体末端，由 端粒DNA和端粒蛋白构成； 起稳定染色体末端的作用。
（三） 细胞凋亡与医学的关系
1、凋亡的生理学意义 2、细胞凋亡与疾病的关系
（1）细胞过度凋亡，导致心血管疾病； （2）细胞凋亡受阻，导致肿瘤的发生； （3）细胞凋亡过渡或不足导致自身免疫病； （4）神经系统的退行性病变。
小结
▪ 掌握：细胞的寿命（Hayflick界限 ）；细胞衰老 的概念和特征；细胞坏死和细胞凋亡的概念、特 征、区别；
第一节 细胞的衰老
二、细胞衰老（Cellular aging）的表现 （一）形态学改变 （二）生化改变 （三）细胞外基质改变
大分子交联增加。
（四） 细胞内水分减少，体积缩小
医学生物学教研
医学生物学教研
三、细胞衰老的机制
损伤积累学派
遗传学派
代谢废物累积学说 大分子交联学说
自由基学说
线粒体DNA突变学说 体细胞突变与DNA修复学说
活
染液
体 染
中性红
色
台盼蓝
活细胞 红色 无色
死细胞 无色 蓝色
第二节 细胞死亡
三类： 被动死亡——细胞坏死（cell necrosis）； 主动死亡——程序性细胞死亡（programmed cell death, PCD），或细胞凋亡（apoptosis）。 自噬性细胞死亡
一、细胞坏死
细胞坏死（cell necrosis）：指细胞受到极 端的物理、化学、生物等环境因素的伤害，引 起细胞死亡的病理过程。
▪ 为什么干细胞、肿瘤细胞等可以永生化？
研究新进展：以科学的名义返老还童
▪ 《科学》杂志评出2014年十大科学突破， ▪ 网上也有人将Wagers的研究称为“吸血鬼疗法
年轻血液有“返老还童”功效 名列其中。
”。
▪ 美国哈佛大学干细胞科学家Amy Wagers和许多 合作者已经证明，当将年轻老鼠的血液与年老鼠 类的血液相互交融循环时，年老鼠类的许多因衰 老而导致的机能下降例如肌肉萎缩、反应迟钝、 认知能力降低等都有所缓和甚至恢复到原先水平
自由基含有未配对电子，具有高度反应活性，可引发链式自由基反应， 引起DNA、蛋白质和脂类，尤其是多不饱和脂肪酸等大分子物质变性 和交联，损伤DNA、生物膜、重要的结构蛋白和功能蛋白，从而引起 各种细胞衰老现象的发生。
。
自由基学说（freeradical theories）
自由基可外源性产生也可经代谢产生（内 源性）。 外源性自由基：由环境中的高温、辐射、 光解、化学物质等引起。 内源性自由基：由体内各种代谢反应产生 ，如：线粒体呼吸链电子泄露、过氧化物酶 体羟化合成等，是人体自由基的主要来源。
Hayflick界限（Hayflick limitation）：细胞， 至少是培养细胞，不是不死的，而是有一定的寿命 的；它们的增殖能力不是无限的，而是有一定的界 限，这就是Hayflick界限。
第一节 细胞的衰老
二、细胞衰老（Cellular aging）的表现 （一）形态学改变
体外培养的年轻和衰老的人成纤维细胞的显微形态
王晓东：最年轻美国科学 院院士（41）
从事的是细胞凋亡规 律 的 研 究 。 2000 年 ， 他 和助手们进行了一项实验， 研究一种神秘的线粒体蛋 白质Smac，这种蛋白质 可以打破肿瘤的“坚硬堡 垒”，诱使肿瘤细胞“自 杀”，对研究治疗癌症方 法 有 重 要 帮 助 。 从 1996 年他建立起自己的研究室 后，他的论文成果在8年 间被其他科学家引用超过 了15000次。
，有“返老还童”功效 。
▪ 她和同事于2013年成功地从“年轻”的血液中 分离出一种特殊的分子——生长分化因子11（ GDF11），并证实这种分子似乎能够使心脏、 大脑血脉和骨骼肌的生理机能重新焕发活力，至 少在动物身上是如此。
医学生物学教研
第二节 细胞死亡
细胞死亡（cell death）：是细胞衰老的 结果，是细胞生命现象不可逆的停止及细胞生命 的结束。
凋亡细胞染色质DNA断片大小有规律，即都为 180-200bp正倍数的寡核苷酸片段，进行DNA琼 脂糖凝胶电泳时出现特征性的梯状条带（DNA ladders）。而细胞坏死时，DNA断裂为长度不 一的片段，琼脂糖凝胶电泳DNA片段呈弥散状。
梯状条带可作为细胞凋亡的特征之一。
3. 凋亡小体逐渐被邻近的细胞吞噬并消化（消亡期）
碎裂 图：凋亡的形态变化
二、细胞凋亡
（二） 凋亡发生的的生化变化
1、胞浆内Ca2+浓度增加； 2、细胞内活性氧增加； 3、核酸内切酶活化、DNA断裂，电泳后呈
梯状（DNA ladder）。
（三） 凋亡细胞的特征
1、染色质异常凝集、核质边缘化，胞质凝缩，染 色质进一步裂解形成大小不等的核碎片，核断 裂，凋亡小体形成。
自由基学说（freeradical theories）
正常细胞内存在清除自由基的防御系统，包 括：
①酶系统（抗氧化酶），如：超氧化物歧化酶（SOD）， 过氧化氢酶（CAT），谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX） 等
②非酶系统（抗氧化剂），如维生素C、E 、半胱氨酸、谷 胱甘肽、硒化物、辅酶Q等
③ 细胞内部自身隔离，如线粒体、过氧化物酶体等
1090 –131= 959(cells)
“for their discoveries concerning genetic regulation of organ development and programmed cell death” 2002年10月7日英国人悉尼·布雷诺尔、美国人罗 伯特·霍维茨和英国人约翰·苏尔斯顿，因在细胞程 序性死亡方面的研究获诺贝尔诺贝尔生理与医学 奖。