FDA新药用辅料非临床研究考虑要点
nda申报的非临床综述模板
nda申报的非临床综述模板非临床综述模板在NDA（New Drug Application，新药申报）的申报过程中起到了重要的作用。
它是一篇全面归纳和总结非临床研究结果的文章，旨在向监管机构展示新药的安全性和有效性。
本文将探讨NDA申报的非临床综述模板的重要性、结构和内容要点，以及撰写时需要注意的一些事项。
首先，我们来了解一下为什么非临床综述模板在NDA申报中如此重要。
非临床研究是新药研发过程中的重要环节，它旨在评估药物在体外和动物体内的性质、毒性和药代动力学等方面的基本特性。
这些非临床研究结果对于评估新药的安全性和有效性至关重要。
非临床综述模板则可将这些研究结果有序地整理、归纳和总结，向监管机构提供全面、准确的信息，帮助其作出审评决策。
其次，我们来探讨非临床综述模板的结构和内容要点。
一般而言，非临床综述模板主要包括以下几个部分：1. 开篇部分：介绍文章的目的和背景，简要阐述该新药的药理学特性和研究目标。
2. 药物化学非临床部分：详细描述新药的化学结构及其特点，包括分子式、分子量、结构等信息。
此外，还需对该新药与其他相关化合物的比较进行概述。
3. 药物代谢与药效学非临床部分：介绍新药在体内的代谢途径、药代动力学和药效学特性。
这涵盖了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等方面的信息。
4. 毒理学非临床部分：概述新药的毒性评价结果，包括急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性等方面的研究结果。
重点关注临床用药剂量下的安全性评估。
5. 药物开发计划：介绍新药的开发计划和进行下一步临床研究的建议。
需要提供详细的临床试验设计、样本量估计、目标受试者人群等信息。
最后，我们需要关注一些编写非临床综述模板时需要注意的事项。
首先，确保所提供的信息准确、全面。
监管机构在审查申报材料时会严格把关，任何不准确或不完整的信息都可能影响审评结果。
其次，应遵循规范化的写作风格和格式。
使用清晰、简练的句子和术语，避免使用过于晦涩或模糊的表达方式。
新型辅料开发和应用考虑要点
China Food & Drug Administration Magazine67新型辅料开发和应用考虑要点文/何仲贵摘要：药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是制剂的重要组成部分，尽管其本身无生理活性，却是药物制剂安全性、有效性以及先进性的物质保障。
因此，着力开发并应用新型药用辅料，是提高现有药物制剂质量、疗效以及推动药物制剂快速发展的必然选择。
本文简要介绍了新型辅料的开发途径及开发应用要点。
关键词：药物制剂；新型辅料；开发；应用68一、新型辅料的开发途径新型辅料的开发途径可分为三类[1]：一是开发新的化合物或对原有辅料进行化学修饰。
新化合物辅料中很多是高分子聚合物，如聚乙二醇、聚羧乙烯、聚乙烯吡咯烷酮等，通过改变这些聚合物的聚合度可获得一系列的新化合物辅料。
如聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA），主要用于制备微球、纳米球和植入剂，通过改变其组成、分子量及粒径等因素可调控药物的释放模式、满足不同制剂的需求。
此外，还可对原有辅料进行化学修饰获得新型辅料，如羟丙基-β-环糊精（HP-β-CD），是环糊精与1,2-环氧丙烷缩合而成的产物，具有更高的水溶性，可显著地增加难溶性药物的溶解性、口服生物利用度。
二是对原有辅料进行物理修饰。
物理修饰可改变单个辅料颗粒的性质，同时也轻微改变亚颗粒的性质，如多晶型的改变。
如流动性较差的一水合-α-乳糖，经喷雾干燥处理后，获得的一水合-α-乳糖球形颗粒（FlowLac ®100）具有良好的流动性以及可压性，可用于直接压片；Starch 1500® 是预胶化淀粉与天然淀粉的混合物，不仅具有黏合和崩解的双重作用，还具有良好的流动性，可用于直接压片。
三是共处理辅料，新兴与20世纪80年代，是将两种或多种辅料通过共同干燥、喷雾干燥、快速干燥或共同结晶等预混操作混合，使辅料在亚颗粒状态反应，产生功能协同作用，同时掩盖单个辅料的不足之处，还可以降低辅料用量，是可以根据制剂的需求而“度身定制”的辅料。
FDA指导原则
FDA指导原则（中文）目录仿制药晶型研究的技术指导原则.pdf口服固体制剂溶出度试验技术指导原则.pdf口服缓释制剂体内外相关性研究技术指导原则.pdf改变制剂处方和变更药物给药途径的非临床安全性评价技术指导原则.pdf 终端灭菌产品实施参数放行的相关申报资料要求.pdf制剂注册申请对所附原料药生产工艺资料的要求.pdf药用辅料的非临床安全性评价技术指导原则.pdf原料药、药用辅料及包材申报资料的内容及格式要求（DMF）.pdf无菌制剂生产质量管理规范.pdf无菌工艺验证资料的申报要求.pdf工艺验证的一般原则和方法.pdf药物临床安全性评价审评报告撰写指导原则.pdf药品审评质量管理规范.pdf生物利用度和生物等效性试验生物样品的处理和保存要求.pdf群体药代动力学研究技术指导原则.pdf食物对生物利用度的影响以及餐后生物等效性研究技术指导原则.pdf临床试验中人种和种族数据收集的技术指导原则.pdf因临床研究者失职叫停临床试验的相关规定.pdf药物上市前风险评估的技术指导原则.pdf药物警戒管理规范和药物流行病学评估技术指导原则.pdf药物肝毒性评价技术指导原则.pdf药物代谢产物安全性试验技术指导原则.pdf现有治疗手段的界定及对新治疗手段的评估技术指导原则.pdf人体首剂最大安全起始剂量的估算.pdf新药临床试验用样品制备技术指导原则.pdf新药Ⅱ期和Ⅲ期临床试验药学申报资料的内容及格式要求.pdf新药Ⅰ期临床试验申报资料的内容及格式要求.pdf临床研究进程中沟通交流会的药学资料准备要求.pdf临床试验中应用计算机系统的技术指导原则.pdf临床试验数据监查委员会的建立与工作技术指导原则.pdf紧急临床研究免除知情同意的相关规定.pdf风险最小化执行方案的制定和完善的技术指导原则.pdfⅡa期临床试验结束后沟通交流会的有关要求.pdfⅠ期临床试验用样品的生产质量管理规范.pdf获得药品临床研究有效性证据的技术指导原则.pdf已上市药品和生物制品增加新的抗肿瘤适应症的技术指导原则.pdf已上市抗肿瘤药物开展新的临床试验豁免申请的相关要求.pdf预防和治疗糖尿病药物研究技术指导原则.pdf血脂调节药物临床评价技术指导原则.pdf对抗肿瘤药物上市申请临床数据的相关要求.pdfⅡ型糖尿病新药研发中的心血管风险评价技术指导原则.pdf抗肿瘤药物临床试验终点的技术指导原则.pdf抗逆转录病毒药物进行HIV耐药性检测的技术指导原则.pdf 抗病毒药物病毒学研究的申报资料要求.pdf抗菌药物采用非劣效性临床研究技术指导原则.pdf。
药物非临床研究质量管理规范修订稿的突破与创新
药物非临床研究质量管理规范修订稿的突破与创新作为药物非临床研究质量管理规范的修订者，我深感荣幸能参与到这一重要工作中。
在此，我想分享一下我们在修订稿中实现的突破与创新。
1. 明确了药物非临床研究的范围和定义：新规范对药物非临床研究的范围进行了明确界定，包括药物的毒性研究、药效研究、药代动力学研究、安全性评价研究等。
同时，新规范还明确了药物非临床研究的定义，有助于规范研究活动和保障研究质量。
2. 强化了研究者责任：新规范要求研究者必须具备相应的专业技能和资质，确保研究活动的合法性、合规性和真实性。
新规范还对研究者的职责进行了详细规定，包括确保研究方案的科学性、合理性，及时报告研究过程中出现的问题，保证研究数据的真实性等。
3. 加强了研究质量管理：新规范提出了全面的研究质量管理要求，包括研究设计、实验操作、数据记录、统计分析等各个环节。
同时，新规范还强调了研究质量控制和质量保证的重要性，要求研究单位建立健全的质量管理体系，确保研究质量。
4. 提高了研究伦理标准：新规范在原有伦理要求的基础上，进一步提高了研究伦理标准。
要求研究者在开展研究前，必须进行伦理审查，确保研究方案符合伦理要求。
同时，新规范还对受试动物的福利进行了更高水平的保护，要求研究者遵循动物实验的“最少伤害原则”和“人道处理原则”。
5. 加强了研究监管：新规范明确了中国食品药品监督管理局（CFDA）对药物非临床研究的监管职责，要求研究单位在开展研究前向中国食品药品监督管理局进行备案。
新规范还对研究过程中的监管要求进行了详细规定，以确保研究活动的合规性和研究质量。
在创新方面，新规范充分体现了我国药物非临床研究的特点和需求，具有一定的创新性：1. 强调中西医结合：新规范鼓励运用现代科学技术和方法开展药物非临床研究，同时强调结合中医药特点，开展中医药的非临床研究。
这有助于促进中医药事业的发展，提高中医药的研究水平。
2. 倡导绿色科研：新规范提倡研究者在开展药物非临床研究过程中，积极采用绿色化学合成方法、生物技术和替代实验技术，减少动物实验数量，提高研究效率，降低研究成本。
药物非临床药代动力学研究技术指导原则
药物非临床药代动力学研究技术指导原则一、概述非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。
非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要作用。
在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。
在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。
在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。
本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。
研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。
本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。
附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。
二、基本原则进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则：（一）试验目的明确；（二）试验设计合理；（三）分析方法可靠；（四）所得参数全面，满足评价要求；（五）对试验结果进行综合分析与评价；（六）具体问题具体分析。
三、试验设计（一）总体要求1. 受试物中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。
FDA新药用辅料非临床研究考虑要点
FDA新药用辅料非临床研究考虑要点审评五部国家食品药品监督管理局药品审评中心【摘要】新药用辅料的研究在新药开发中占重要地位。
在我国新药的开发过程中，新辅料已有出现，在评价工作中也遇到了申报单位就相关问题的咨询，而我国目前尚无针对辅料开发临床前研究的指导原则。
在这种情况下，无论是新药研发者还是评价者都缺乏科学理论的指导，是我国研发与评价的一个空白。
FDA已经发布了新辅料非临床研究指导原则草案，是FDA相应部门评价与企业开发的重要参考，并已经积累了一些经验。
本文主要参考FDA指导原则，结合我国的实际情况，讨论了新辅料的非临床研究考虑要点，以期在探索中积累经验，为将来制定指导原则打下基础。
【关键词】药用辅料；非临床安全性1 前言本文件所指的新药用辅料为在化学的和生物来源的治疗或诊断用药物中使用的新辅料，具有以下两个特征：（1）在拟用剂量时不会发挥治疗作用（即使这些成分可能用以改善药物的转运，如增强吸收或控制有效药物释放）；（2）根据目前推荐的暴露水平、暴露时间和给药途径等现有安全资料尚未被充分证实安全。
新辅料包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等。
本文中新药用辅料这一术语不适用于白蛋白等大分子化合物，或生物制品中使用的氨基酸和糖等大分子化合物，也不适用于生产工艺或产品相关的杂质（如降解产物、沥出液和溶剂残渣）或外源性污染物。
2 总体考虑辅料可能是毒性物质，对药物中拟用的新辅料进行风险-效益评估，并对其建立容许性和安全性限度是十分重要的。
新辅料的应用需要安全资料的支持，可通过合理计划，以相对高效的方式评价辅料的毒理学性质。
例如，新药开发的同时，在所有动物试验中增加辅料组，同时开发新辅料。
一些辅料已有的人体资料可以替代非临床安全性资料，因此，在已有相关途径人体暴露资料时，可能不需要按以下提出的完整组合的毒理学试验进行评价。
如果现有资料不能完全支持拟用状况，将需要提供附加的安全性资料。
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
新药用辅料非临床安全性评价指导原则
一、指导原则
1.新药用辅料的安全性评价应按照GMP要求进行。
2.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的全过程，采取必要的控制措施，对重大潜在可能带来的风险及其对患者的影响进行评估。
3.新药用辅料的安全性评价应对组分及其复合材料的特性进行全面的分析，以及其在不同使用环境及条件下的性能。
4.新药用辅料的安全性评价要聚焦药物用药前后，采用必要的产品和过程控制措施，以确保各种有害物质不会进入药物体内。
5.新药用辅料的安全性评价要考虑药物在给药者体内的吸收和分解情况，以确保药物的安全。
6.新药用辅料的安全性评价应根据药物用药的剂型、应用方法、实际用量及相关资料，采用必要的有效防腐措施，以确保药物的有效性及安全性。
7.新药用辅料的安全性评价应考虑药物用药过程中可能发生的不良反应，采取必要的控制措施，以确保药物的安全性。
8.新药用辅料的安全性评价应将所使用辅料的安全性与他药比较，以确保最终的药物安全性。
9.新药用辅料的安全性评价应对药物与辅料之间可能发生的相互作用进行全面评估，以确保药物的安全性。
审评规范FDA“改变剂型和改变给药途径药品非临床安全性评价指导原则”
审评规范FDA“改变剂型和改变给药途径药品非临床安全性评价指导原则”美国食品药品管理局(FDA)于2015年10月发布了“改变剂型和改变给药途径药品非临床安全性评价指导原则”[1]。
该指导原则提出了已批准的制剂在改变剂型或改变给药途径时，注册申请人对已批准的原料药非临床安全性评价的建议，供药品生产企业和FDA药品审评人员参考。
该指导原则包括以下5部分：前言、背景、一般原则、对全身毒性的建议和对给药途径的建议，并且分别描述了15种不同给药途径的药品改变剂型应增加的非临床毒性研究内容。
我国目前尚没有类似的指导原则，本文介绍该指导原则的主要内容，以期对我国药品生产企业开发这类产品和药品监管部门制定相应法规和指导原则以及对这类品种的审批有所帮助。
1 背景一般来说，非临床数据支持特定给药途径药品的使用，也反映预计的使用持续时间。
如，支持批准短期使用的抗生素，通常不进行致癌性研究。
许多获得的用于支持最初剂型的非临床资料可用于支持新剂型的安全性；但在某些情况下，这些数据可能不足以支持其他情况的批准，因为剂型的改变可能产生新的毒性或因为新剂型以不同方式(如，新给药途径、使用持续时间较长)被使用而产生新的毒性，往往后者更为常见。
如果药物制剂的给药途径不同，或使用的持续时间变化明显，更易出现新的毒性。
在这种情况下，可能建议增加非临床研究，以便确保充分显示新剂型的毒性特点。
如果与以前的制剂类似的方式使用新剂型，一般要求增加非临床数据是有限的。
然而，如果以完全不同的方式使用新剂型，需要增加非临床数据较多，并且可能需要增加非临床资料，即使制剂成分没有改变。
如，原来局部用于皮肤的软膏如果用于阴道内，则应评估安全性数据库，以便确定这种途径是否安全，或是否需要增加研究。
2 一般原则该指导原则提出的建议假设，按现在的标准先前批准的制剂非临床评价是足够的。
如果不是这样，并且改变剂型或给药途径需要增加研究，那么可建议增加非临床研究，以便弥补任何先前存在的不足。
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发布日期20050411
栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价
标题FDA新药用辅料非临床研究考虑要点
作者审评五部
部门
正文内容
国家食品药品监督管理局药品审评中心
【摘要】新药用辅料的研究在新药开发中占重要地位。
在我国新药的
开发过程中，新辅料已有出现，在评价工作中也遇到了申报单位就相
关问题的咨询，而我国目前尚无针对辅料开发临床前研究的指导原则。
在这种情况下，无论是新药研发者还是评价者都缺乏科学理论的指导，
是我国研发与评价的一个空白。
FDA已经发布了新辅料非临床研究指
导原则草案，是FDA相应部门评价与企业开发的重要参考，并已经积
累了一些经验。
本文主要参考FDA指导原则，结合我国的实际情况，
讨论了新辅料的非临床研究考虑要点，以期在探索中积累经验，为将
来制定指导原则打下基础。
【关键词】药用辅料；非临床安全性
1 前言
本文件所指的新药用辅料为在化学的和生物来源的治疗或诊断用
药物中使用的新辅料，具有以下两个特征：（1）在拟用剂量时不会发挥治疗作用（即使这些成分可能用以改善药物的转运，如增强吸收或控制有效药物释放）；（2）根据目前推荐的暴露水平、暴露时间和给药途径等现有安全资料尚未被充分证实安全。
新辅料包括填充剂、稀释剂、保湿剂、溶剂、乳化剂、防腐剂、矫味剂、吸收增强剂、缓释基质以及着色剂等。
本文中新药用辅料这一术语不适用于白蛋白等大分子化合物，或生物制品中使用的氨基酸和糖等大分子化合物，也不适用于生产工艺或产品相关的杂质（如降解产物、沥出液和溶剂残渣）或外源性污染物。
2 总体考虑
辅料可能是毒性物质，对药物中拟用的新辅料进行风险-效益评估，并对其建立容许性和安全性限度是十分重要的。
新辅料的应用需要安全资料的支持，可通过合理计划，以相对高效的方式评价辅料的毒理学性质。
例如，新药开发的同时，在所有动物试验中增加辅料组，同时开发新辅料。
一些辅料已有的人体资料可以替代非临床安全性资料，因此，在已有相关途径人体暴露资料时，可能不需要按以下提出的完整组合的毒理学试验进行评价。
如果现有资料不能完全支持拟用状况，将需要提供附加的安全性资料。
对于广泛吸收或生物转化的辅料可能会需要提供药代动力学资料。
如果可行的话，也可能需要提供药物—辅料相互作用研究资料。
使用新辅料的预期状况（如用于儿科患者）可能影响到对毒理学资料的要
求。
对于某一药物，应结合辅料及其预期使用情况具体问题具体分析，改变或去掉以下所列出的某些特定的试验可能也是合理的。
例如，一些用于挽救生命的药物，对其所用的新辅料可简略要求（相对于用于低死亡率适应症药物中的辅料），或可在批准后完成试验资料。
另一个例子是，对于大的多聚体辅料，如果与以前已确定的化合物的差别仅在于分子量（链长度），该新化合物和以前研究的化合物在物理状态、药代动力学、未反应单体和其他杂质等方面十分相似，可以仅要求较少的安全性资料，对这样的辅料应具体问题具体分析。
所有的中枢毒性研究应根据当前最新的技术水平和GLP规则进行。
以下考虑要点主要是针对先前无充分的人体暴露的辅料。
3 新药用辅料非临床安全性研究考虑要点
3.1 安全药理学
对于所有的新辅料，建议采用标准试验组合来评价其药理学活性（见ICH S7），可在毒理学研究过程中进行或单独做为安全药理学研究进行。
如果一个辅料具有药理学活性，该信息可能会影响到其后续开发过程，因此在辅料的开发前期获得这些资料是十分有用的。
3.2 最大临床使用周期为连续用药不超过14天的辅料
一些药物在临床上限定，每一疗程中连续使用不超过14天，或不经常使用，对于拟用于这些药物中的辅料，建议所进行的试验应至少包括：
3.2.1 应在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物中按临床拟用途径进行急性毒性试验。
在某些情况下，新辅料可以不进行急性毒性试验，例如，重复给药毒性研究中的高剂量是最大可行剂量（MFD, 即 5 g/kg 或食物的5% ），在MFD时未见毒性或毒性很小，这时可以认为已充分评价了该辅料的急性毒性。
3.2.2 建议采用非临床安全性研究所用的动物，按临床相关途径给药，进行吸收、分布、代谢和排泄研究。
该项资料可通过单独的研究获得，也从作为与毒理学研究相关的毒代分析中获得。
3.2.3 采用标准组合评价遗传毒性。
3.2.4 按临床拟用途径，在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物中进行周期为1个月的重复给药的毒性研究。
该研究应根据当前最新的技术水平设计，应包括完整的临床病理学、组织病理学学和毒代动力学分析。
3.2.5评价辅料的生殖毒性，包括：（1）对生育力或早期胚胎发育到着床的潜在影响；（2）在一种啮齿类动物和非啮齿类哺乳动物（通常为家兔）中进行致畸作用研究；（3）对围产期的影响，包括对母体功能的影响。
研究提示，如果现有的资料提示该辅料毒性很小，结合在一种非啮齿类动物中的致畸试验，最有效的方法是采用啮齿类动物单一（全程）试验（见ICH S5A的定义）评价所有阶段的生殖毒性。
3.3 最大临床使用周期为连续用药多于14天并少于或等于90天的辅
料
一些药物在临床上，每一疗程中连续使用超过14天但少于或等于90天，对于拟用于这些药物中的辅料，建议至少包括：
3.3.1 进行上述3.1和3.2中除1个月的毒性研究外的所有研究。
注意：如果在短期研究中发现了毒性和明显的生物活性，周期为1个月的毒性研究可能有助于3个月毒性研究的剂量选择。
3.3.2 按临床拟用途径，在一种啮齿类动物和一种非啮齿类哺乳动物中进行周期为3个月的重复给药的毒性研究。
该研究应根据当前最新的技术水平设计，应包括完整的临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
3.3.3 可能需要的其它研究（如与非肠道途径给药有关的研究）。
是否需要收集更多的资料，通常根据已经完成的研究中出现的问题来决定。
3.4 最大临床使用周期大于90天的辅料
临床上有一些药物在某些患者中的使用周期可能大于90天（单一疗程，或治疗慢性疾病及其伴发疾病多疗程之和），对于拟用于这些药物中的辅料，建议至少包括：
3.4.1 上述3.1、3.2、3.3部分中所有研究。
注意，28天和90天的毒性研究不是必需的，但可能为剂量选择提供一些有用的资料。
3.4.2 采用一种啮齿类动物和合理的途径进行周期为6个月的重复给药毒性研究。
该研究应根据当前最新的技术水平设计，应包括完整的
临床病理学、组织病理学和毒代动力学分析。
通常，在毒性较低的辅料的研究中，试验以MFD作为剂量上限。
3.4.3 采用一种非啮齿类哺乳动物进行长期毒性研究。
如果在现有的亚长毒研究中未见毒性和药理作用，进行周期为6个月毒理研究即可。
如果在短期研究中或在啮齿类动物出现了毒性，那么非啮齿类动物的长期毒性试验应延长至1年（注：当与该辅料相似的辅料具有充分的人用经验时，或当长期临床试验能提供大量的安全性资料时，9个月的研究可能满足要求）。
3.4.4 如果适当的话，应采用下列方法之一评价其致癌的可能性：
a. 采用相关途径，在两种适当动物中进行周期为2年的致癌性生物测定。
b. 在一种啮齿类动物中进行2年的致癌性试验，加上另外一种啮齿类动物中进行的替代试验（如，用新生动物或转基因动物）。
如果未见遗传毒性，替代性试验通常选择对非遗传毒性致癌性敏感的模型。
c. 提交能证明不需要致癌性试验资料的科学评价资料。
3.5 用于局部用制剂的辅料
对于拟局部使用的制剂（皮肤用药、鼻内用药、口内用药、眼科用药、直肠以及阴道用药）或肺部用药中的辅料安全性研究，建议如下：3.5.1 采用合理的给药途径，如果适合的话，进行上述3.1、3.2、3.3、3.4部分中的所有试验。
如果在开发辅料时已知拟上市制剂的资料，应选择包括该拟上市药物的制剂进行试验。
3.5.2 过敏试验。
3.5.3 对于拟局部使用的辅料，如果药代动力学研究提示患者可能会全身暴露于该辅料或其代谢产物时，可能需要采用临床拟用途径和经口给药或肠道外途径进行毒理学研究予以支持。
3.5.4 对于皮肤和眼科局部用制剂，可能需要进行眼刺激试验。
3.6 光安全性试验
如果有该方面的担忧时，建议评价辅料的光安全性。
参考文献
FDA. Guidance for Industry Nonclinical Studies for Development of Pharmaceutical Excipients. (Draft)
ICH. S7 guidance: Safety pharmacology studies for human pharmaceuticals.ICH. S5A guidance: Detection of toxicity to reproduction for medicinal products. ICH. S5B guidance: Maintenance of the ICH guideline on toxicity to male fertility.。