化学合成原料药起始物料国内外相关要求的比较

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大于 0． 10%［5］。④ 起始物料与原料药之间应有多 个合成步骤，中间体未进行分离纯化的反应不算作 合成步骤［5，13］。FDA 把合成路线中最临近原料药的 化合物定义为最后中间体，并规定，从最后中间体生 成原料药的反应必须涉及共价键的形成或断裂，且 不能是简单的成酯（ 例如甲酯、乙酯等） 、皂化等反 应，也不 能 是 成 盐、重 结 晶 或 拆 分 等［5，13 － 14］。FDA 还要求，如拟缩短所批准的合成路线，新的起始物料 一般应在最后中间体之前，也就是从起始物料到原 料药之间至少应有两个合成步骤［6］。⑤ 起始物料 的结构不能过于复杂，采用常用技术（ 例如红外光 谱） 应能区分拟用作起始物料的化学物质与其潜在 的异构体和类似物［5］。
［Abstract］ The selection and quality control of starting materials are an important part of drug substance development． In the past 20 years，this topic involves in the technical requirements for drug substance registration， and gets attention quite all time． As the publication of ICH Q11 guideline，agreement on general selection principles and quality control requirements of starting materials has been reached in ICH regions． In comparison，we are still lagging behind in the understanding of this topic． In this article，we reviewed FDA，EMA，ICH and domestic related requirements of starting materials for synthetic drug substances． Furthermore，we analyzed our existing problems focusing on the regulatory function，selection principles，and document submission requirements for starting materials． We want to provide a reference to amend the domestic related requirements for starting materials．
［作者简介］ 王宏亮，男，博士后，主要从事药物化学研究。联系电 话：（010）66930604 － 713，E-mail： whl． pharmacy@ gmail． com。 ［通讯作者］ 陈震，男，博士，主任药师，主要从事化学药品药学审评 及审评管理工作。联系电话：（010）68585566 － 608，E-mail： chenzh@ cde． org． cn。
全球第一个涉及起始物料问题的指导原则由美
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国 FDA 于 1987 年发布［6 － 7］，此后欧盟 EMA 等药品 监管机构也发布了相关指导原则阐述对起始物料的 要求［4］。由于各监管机构的要求不尽一致，近 20 年 来，起始物料的选择及其质量控制一直是原料药研 发和注册的全球热点话题之一。2012 年，ICH 正式 发布 Q11 指导原则［8］，标志 ICH 三方就起始物料问 题达成一致意见。我国对起始物料的要求则最早见 于 2005 年发布的《化学药物原料药制备和结构确证 研究的技术指导原则》［9］。
［Key words］ drug substance； starting material； guideline； technical requirements
在原料药相关指南中，“起始物料（ starting material） ”和“原料药起始物料（ API starting material） ” 是两个常见的术语，前者是注册申报资料中原料药 生产工艺描述的起点标志，后者则是对原料药生产
本文将对美国、欧盟以及 ICH 关于化学合成原 料药起始物料选择及质量控制方面的要求进行综 述，并通过对比，分析我国目前在这方面存在的主要 问题，为进一步完善我国的相关要求提供参考。 1 起始物料的重要性
起始物料中所含杂质以及这些杂质在后续反应 中的转化产物可能带入到原料药中，同时起始物料 的某些质量属性也可能对后续反应产生影响 （ 例 如，起始物料中的含水量对无水反应的影响） 。更 为重要的是，对一个药品的监管通常从起始物料开 始。在原料药注册申报资料中，生产工艺的详细描 述是 从 起 始 物 料 开 始； 在 原 料 药 商 业 生 产 时，GMP 要求的实施也是以起始物料引入反应进程为起点； 另外，起始 物 料 还 是 变 更 管 理 的 重 要 节 点，一 般 而 言，监管机构关注于起始物料之后的变更，包括起始 物料来源及质量控制要求的变更，而对于生产起始 物料所用工艺及其变更，监管机构的关注度则要低 很多［10 － 12］。
WANG Hong-liang1 ，CHEN Zhen2 （1 National Engineering Ｒesearch Center for Strategic Drugs，Institute of Pharmacology and Toxicology，
Academy of Military Medical Sciences，Beijing 100850，China；2 Center for Drug Evaluation， China Food and Drug Administration，Beijing 100038，China）
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·新药申报与审评技术·
化学合成原料药起始物料国内外相关应急防控药物工程技术研究中心，军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850；
2 国家食品药品监督管理总局药品审评中心，北京 100038）
在起始物料的选择上，监管机构和生产企业有 着不同的考虑，起始物料的确定需要在合理的监管
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需求和可承受的 生 产 成 本 之 间 找 到 平 衡［11］。 为 了 缩短研发进程，降低上市后昂贵的 GMP 生产成本， 并提高生产工艺和物料来源变更的灵活性，减少上 市后变更申请等，药品生产企业尽可能采用较短的 工艺路线，使用接近最终原料药的复杂结构的中间 体作为起始物料，甚至采用最后中间体作为起始物 料；为了对杂质有更好的理解和控制，保证原料药质 量的一致性，降低不受控制的变更对原料药质量影 响等，监管机构则倾向于采用较长的工艺路线，使用 结构简单、来源固定的物料作为起始物料［3，10 － 12］。 2 国外对起始物料的基本要求
根据上述 指 导 原 则 以 及 相 关 文 献［13］，对 FDA 既往关于化学合成原料药起始物料选择的主要原则 概括如下：① 起始物料是原料药结构的重要组成部 分［5 － 6］。② 起 始 物 料 可 以 从 商 业 渠 道 获 得［5 － 6］。 如果拟用作起始物料的化学物质已经在其他非药品 领域作为商品销售并广泛使用，则无需论证该化学 物质作为起始物料的合理性；否则，需要依据选择原 则对其作为起始物料的合理性进行论证［5］。③ 起 始物料的名称、化学结构、化学和物理特征与性质， 以及杂质 谱 在 化 学 文 献 中 有 详 细 的 说 明［6］。 一 般 而言，拟作为起始物料的化学物质应是分离纯化后 的物质，其所含杂质不应是原料药中主要杂质的来 源，即起始物料、起始物料中所含杂质以及这些杂质 在后续工艺中生成的转化产物在原料药中的含量不
［关键词］ 原料药；起始物料；指导原则；技术要求 ［中图分类号］ Ｒ95 ［文献标志码］ C ［文章编号］ 1003 － 3734（2014）09 － 0998 － 06
Comparison of domestic and foreign related requirements of starting materials for synthetic drug substances
工艺实施 GMP 的起点标志，但对于化学合成的原料 药而言二者是一致的［1 － 5］。ICH Q7 对“起始物料” 的定义包含了以下要素：① 是用于生产某种原料药 并成为该原料药结构重要组成部分的原材料、中间 体，或者其他原料药。② 可以是商业来源的物料， 通过合同或商业协议购自一家或多家供应商，也可 以由申请人自行生产。③ 通常具有明确的物理、化 学性质和结构。
随着 Q11 指导原则被 ICH 三方陆续采用，除了 一些地域性的要求外，ICH 地区对起始物料的要求 趋于一致。而在此之前，美国、欧盟、日本对起始物 料的要求有共同之处，但也存在一定差异［11］。三方 既往的要求均是 ICH Q11 相关要求确定的重要基 础，以下对美国、欧盟以及 ICH Q11 的相关要求进 行简介。 2． 1 美国 FDA 的药品评价与研究中心（ CDEＲ） 于 1987 年发布指导原则［6］，在全球首次提出了起始 物料的确定标准；2004 年发布的变更指导原则［14］ 也涉及起始物料问题。目前，这两个指导原则仍处 于有效状态。2004 年，FDA 的 CDEＲ，CBEＲ （ 生物 制品评价与研究中心） 以及 CVM（ 兽药中心） 还联 合发布《原 料 药 的 化 学，生 产 和 控 制 信 息 指 导 原 则 （ 草案） 》［5］，对起始物料问题进行了系统阐述。尽 管 CDEＲ 和 CBEＲ 于 2006 年 撤 回 了 该 指 导 原 则［15］，但其中关于起始物料的考虑显然影响了 ICH Q11 相关要求的确定。