光化学合成在药物合成中的应用
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电化学合成
光化学合成 相转移催化合成 总 结
光化学反应在药物合成中的应用
一、光化学反应 有机物的键能在200~500 Kj/mol范围内， 当分子吸收239~700nm的光，使分子由基态 达到电子激发态，成为活化分子，从而进行 的反应成为光化学反应（photochemical reaction）。光化学反应是被光激发的化学反 应。 有机分子吸收光能后，可使电子由基态分 子轨道激发到某个较高能量的分子轨道。可 能的跃迁包括σ→σ*、n→σ*、π→π*、n→π* 等，但绝大多数有机光化学反应以π→π*、 n→π*为主。
也可能发生[1,3]迁移重排：
CH2 O hv O
需要注意的是，芳香环的光化学重 排反应，苯环的电子吸收在230-270nm 之间，能量大约在4500 kJ/mol,超过了 苯环的共振能，因此所得产物可能没有 了芳香性。
在光照条件下，苯环上的侧链取代基也可 发生重排：
CH3 CH3 CH3 hv CH3
hv +
H H + H H
烯烃分子内光化学反应：
OH CH3 CH3 hv O CH3 CH3
R R OH
hv 敏化剂
O R R
2、光氧化还原反应 光氧化反应是分子对有机分子的光加成 反应，按照反应途径不同，可将光氧化反 应分为两种，一种是有机分子（M）的光激 发态（M*）和氧分子的加成反应（Ⅰ型光 敏化氧化）：
光动力治疗过程
光动力治疗首先是对肿瘤患者施用 光动力治疗药物，当药物被肿瘤组织吸 收后，再对肿瘤部位施以光照，通过光 动力笑一个达到杀死肿瘤的目的。
光动力过程分为两步 第一步是把光动力药物注入静脉。一般 经过24—72h，光动力药物会选择性的集中 在肿瘤组织内，而其在正常组织中的浓度很 低。 第二步是用适当的波长（能为该药吸收 的光）和适当强度的光集中照射肿瘤部位， 使注入的药物发挥光动力效应，以杀死肿瘤 细胞。特别应当指出的是，服用其他药物不 影响光动力治疗的效果。
O O O O O
OH OH
前列腺素
O
O
光除了能引发氧化反应外还能引发但 由于光还原反应，但由于光还原常与其他 光化学反应竞争，产物相对来说较为复杂。 另外，有些化合物受到光的激发可引 起一种或多种碎片损失，如羰基化合物失 去CO,叠氮、偶氮化合物失去分子氮，砜 类化合物失去SO2等。
Ph O S O Ph Ph hv Ph
猝灭剂：接受能量的分子为猝灭剂，可以是反应物 分子，也可以是溶剂分子、基wenku.baidu.com敏化剂或杂质，若 是反应物分子时，就可能引起反应物生成产物。
优点：
光化学反应条件温和，受温度的影响较小，一般 在室温和低温下就能进行，可合成许多热化学不 能合成的物质 光化学反应产物具有多样性 反应具有高度的立体选择性，不需要特别的基团 保护 光化学反应易于控制，只需选择合适的光的波长 和强度即可提高反应的选择性，并可控制反应的 速率 反应对环境的污染小 在常规反应中插入光反应可使反应路线大大缩短
分子只有在吸收光子后才能被引发产生光 化学反应。但不是所有能耐吸收光的物质 都可以反应，分子吸收的光能超过热化学 的活化能或化学键的键能才能反应。因此 分子中的电子分布，空间立体效应等同样 引起光化学的合成。
二、光化学合成实例
1、烯烃的光异构化和光重排反应
（1）光诱导顺反异构化
H3C CH3 CH3 PPh3 CH3 CH3 + OHC OAc hv CH3 H3C CH3 CH3 CH3 OAc
合成维生素D2的中间体顺-2-（环己基 亚乙基）环己酮就是由环己烯酮利用光催 化反应得到的：
O
H
hv H
O
H H
另外，维生素D2合成过程中的非常重要 的一步也来自于光反应。
HO CH2 hv CH3R hv CH3 CH3 R 维 生 素 D2
CH3 CH3
R hv CH3
CH3 R
HO 麦角固醇
后来,有人将VD2侧链上双键被饱和的化 合物称为“维生素D1或维生素D4”。到20世 纪30年代初, 科学家们证明人体内抗软骨病 的活性组分是7-去氢胆固醇(7-DHC )光照后 生成的cholecal ciferol，被命名为VD3。当 时已确定麦角固醇与7-去氢胆固醇的结构都 是甾族衍生物, 只是侧链结构略有差别。同 时还提出了从它们用光化学方法合成VD2 和VD3 的路线。
HO hv
HO 光甾醇
OH
CH3 R
OH
速甾醇
（2）光诱导重排 烯烃的光重排反应大部分是在双键 与环之间的重排反应，包括形成环丙烷、 环丁醇的衍生物，多数是自由基历程。
R OR Ph R R
hv
Ph RO R R R
hv
有时也可发生在不同环之间
CH3 hv O H3C CH3 HAc H3C CH3 O H3C OCOC3 H
新生儿黄疸病及其光疗机理
新生儿在出生之后会有皮肤和眼白发黄现 象，统称为小儿黄疸病。多数患儿在出生后 几天，黄色逐渐消退。但症状严重而未及时 治疗时，则可能造成脑瘫甚至死亡。 黄疸病多数是由于新生儿的肝脏发育不全， 导致体内血红细胞正常衰败产生的胆红素不 能被消除，从而使血液中含有过多的胆红素 所造成。
相转移催化反应（phase transfer catalysisreaction，PTC）是利用催化量的相 转移催化剂将一种反应物由一相带入到互不 相溶的另一相中与另一个反应物反应。相转 移催化反应是在20世纪60年代提出的，一直 被广泛应用。
杂环也可以在光照条件下发生相应的重排：
H3C N N CH3 hv H3C H3C N N
（3）光加成反应 在光的作用下，含有双键分子可进行 包括分子间、分子内的环加成反应。
2 H3C CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 hv + CH3 CH3 CH3 CH3
CH2 H2C CH2 hv CH2 + CH2 CH2 + CH3 CH2
O H2N CH C OH CH2 N NH
COOH HC CH
hv
N NH
hv
HC CH COOH N NH
另外，皮肤遭受紫外光照时，除变红外 还会变黑，黑色素能吸收宽范围的紫外光， 因此它能对细胞核和DNA起到保护作用，有 效的晒黑可使紫外光到达真皮层前有90%被 吸收，从而防止阳光灼伤。
相关概念：
敏化过程：分子吸收光能后，除分子内发生能量消 失外，激发态分子通过分子内碰撞将能量传递给另 一个基态的接受体分子，自己返回基态，接受能量 的分子成为激发态（exeited state），这种能量传递 的过程称为敏化过程。 敏化剂：给出能量的分子称为敏化剂，也称光敏剂， 可以是反应物分子，也可以是吸收光能的介质。
皮肤的光损伤及其保护
人的皮肤经阳光照射后会变红，称为 红疹或红斑（erythema）。能对皮肤造成 有效伤害的是波长300-320nm的辐射。皮 肤经光照时，相当量的波长约300nm的紫 外光可到达皮肤的棘细胞层，甚至穿过它 到达真皮层，杀死棘细胞导致阳光灼伤。
发生阳光灼伤时表皮细胞中的组氨酸 会经脱氧氨生成尿狗碱酸（urocanic acid），其可吸收紫外光而异构化为顺式 化合物，顺式异构体受热又可异构为反式， 这也为皮肤提供了一种保护。
胆红素由于不溶于水不能直接被排除 体外，而当被光照射时，红胆素会发生分 子内光环合加成反应，转化为可溶于水的 光胆红素，也会产生光构象异构化反应， 构象异构的胆红素分子内氢键部分消失或 全部消失，导致其极性增加，也可导致水 溶性增加，因此可以被排除体外，这也是 除去胆红素的主要途径。
相转移催化反应在药物合成中的应用
hv 光敏剂 O2
M
M*
MO2
另一种是基态分子M与氧分子激发态O2* 的加成反应（Ⅱ型光敏化氧化）：
O2
hv 敏化剂
O2*
M
MO2
以上两种途径都需要光敏剂的参与，对 于型光敏化氧化，光敏剂激发态从M中提取 H，导致M*的生成，M*再将O2活化，活化的 氧分子与M反应。光敏剂一般为氧杂蒽酮染 料，如玫瑰红、亚甲基蓝等。
经过科学家们多年的研究，结果表明， 血卟啉衍生物对多种部位的肿瘤都有疗效。 此后，光动力治疗的研究迅速发展，开始形 成一个医学发展的新领域。 值得一提的是，加拿大健康保护委员 会于1993年首次批准了光动力治疗药物的商 品化。加拿大是第一个经政府正式批准将光 动力治疗药物商品化用于治疗肿瘤的国家。 光卟啉是已被批准商品化的血卟啉类光动力 治疗药物的商品名称。
常规反应生成的产物是顺反异构体的混 合物，但是在光催化条件下，可得到单一的 反式产物。
烯烃可通过加热完成顺反异构化，得 到热力学稳定的反式产物，光异构化的结果 与此不同，如在光照条件下无论是顺二苯乙 烯还是反二苯乙烯均可以生成以顺式产物 （93%）为主的混合物。
H
H
hv
H H
维生素D的发现
随着工业革命成功, 户外劳作大大减少, 20世纪初软骨病在欧洲和北美工业化城市成 为健康的主要问题。经过科学家们的研究发 现, 多晒太阳或食用紫外光照射过的橄榄油、 亚麻籽油等可以抗软骨病。进一步的研究发 现植物中提取的麦角固醇经紫外光照射抗软 骨病效果明显, 被命名为维生素D1,很快又 发现这是混合物, 分离提纯的有效组分 ergocalciferol被命名为VD2, 维生素D1 被弃 用。
异丙醇在二苯酮（光敏剂）和光照条件 下，有氧存在时，经Ⅰ型光敏化氧化可得到 丙酮，无氧存在时则发生偶合反应：
光 ） 剂 敏
H3C OH CH2 OH H3C CH3
OH H3C
二
（ 苯酮
hv
*
CH3 O O H3C CH3 *
无氧
O2 CH3 二 苯 酮（ 光敏 剂）
hv
Ⅱ型光敏化氧化中，光敏剂直接将氧分 子激活，反应物分子与激发态的氧反应生成 过氧化物，不稳定的氧化物可继续分解：
光动力治疗
光动力治疗（photodynamic therapy）的 历史最早可追溯到20世纪中叶。1990年在德 国慕尼黑大学，首先观察到了光动力效应。 当年医药系大学生Raab在实验室中发现，在 有微量染料存在的溶液中，当有空气中氧的 存在时，用适当波长的光照射，可迅速杀死 溶液中的原生质。但长期以来，这一领域的 研究进展十分缓慢，直到血卟啉化学研究得 到发展后，光动力治疗的研究才逐渐活跃起 来。
电化学合成
光化学合成 相转移催化合成 总 结
光化学反应在药物合成中的应用
一、光化学反应 有机物的键能在200~500 Kj/mol范围内， 当分子吸收239~700nm的光，使分子由基态 达到电子激发态，成为活化分子，从而进行 的反应成为光化学反应（photochemical reaction）。光化学反应是被光激发的化学反 应。 有机分子吸收光能后，可使电子由基态分 子轨道激发到某个较高能量的分子轨道。可 能的跃迁包括σ→σ*、n→σ*、π→π*、n→π* 等，但绝大多数有机光化学反应以π→π*、 n→π*为主。
也可能发生[1,3]迁移重排：
CH2 O hv O
需要注意的是，芳香环的光化学重 排反应，苯环的电子吸收在230-270nm 之间，能量大约在4500 kJ/mol,超过了 苯环的共振能，因此所得产物可能没有 了芳香性。
在光照条件下，苯环上的侧链取代基也可 发生重排：
CH3 CH3 CH3 hv CH3
hv +
H H + H H
烯烃分子内光化学反应：
OH CH3 CH3 hv O CH3 CH3
R R OH
hv 敏化剂
O R R
2、光氧化还原反应 光氧化反应是分子对有机分子的光加成 反应，按照反应途径不同，可将光氧化反 应分为两种，一种是有机分子（M）的光激 发态（M*）和氧分子的加成反应（Ⅰ型光 敏化氧化）：
光动力治疗过程
光动力治疗首先是对肿瘤患者施用 光动力治疗药物，当药物被肿瘤组织吸 收后，再对肿瘤部位施以光照，通过光 动力笑一个达到杀死肿瘤的目的。
光动力过程分为两步 第一步是把光动力药物注入静脉。一般 经过24—72h，光动力药物会选择性的集中 在肿瘤组织内，而其在正常组织中的浓度很 低。 第二步是用适当的波长（能为该药吸收 的光）和适当强度的光集中照射肿瘤部位， 使注入的药物发挥光动力效应，以杀死肿瘤 细胞。特别应当指出的是，服用其他药物不 影响光动力治疗的效果。
O O O O O
OH OH
前列腺素
O
O
光除了能引发氧化反应外还能引发但 由于光还原反应，但由于光还原常与其他 光化学反应竞争，产物相对来说较为复杂。 另外，有些化合物受到光的激发可引 起一种或多种碎片损失，如羰基化合物失 去CO,叠氮、偶氮化合物失去分子氮，砜 类化合物失去SO2等。
Ph O S O Ph Ph hv Ph
猝灭剂：接受能量的分子为猝灭剂，可以是反应物 分子，也可以是溶剂分子、基wenku.baidu.com敏化剂或杂质，若 是反应物分子时，就可能引起反应物生成产物。
优点：
光化学反应条件温和，受温度的影响较小，一般 在室温和低温下就能进行，可合成许多热化学不 能合成的物质 光化学反应产物具有多样性 反应具有高度的立体选择性，不需要特别的基团 保护 光化学反应易于控制，只需选择合适的光的波长 和强度即可提高反应的选择性，并可控制反应的 速率 反应对环境的污染小 在常规反应中插入光反应可使反应路线大大缩短
分子只有在吸收光子后才能被引发产生光 化学反应。但不是所有能耐吸收光的物质 都可以反应，分子吸收的光能超过热化学 的活化能或化学键的键能才能反应。因此 分子中的电子分布，空间立体效应等同样 引起光化学的合成。
二、光化学合成实例
1、烯烃的光异构化和光重排反应
（1）光诱导顺反异构化
H3C CH3 CH3 PPh3 CH3 CH3 + OHC OAc hv CH3 H3C CH3 CH3 CH3 OAc
合成维生素D2的中间体顺-2-（环己基 亚乙基）环己酮就是由环己烯酮利用光催 化反应得到的：
O
H
hv H
O
H H
另外，维生素D2合成过程中的非常重要 的一步也来自于光反应。
HO CH2 hv CH3R hv CH3 CH3 R 维 生 素 D2
CH3 CH3
R hv CH3
CH3 R
HO 麦角固醇
后来,有人将VD2侧链上双键被饱和的化 合物称为“维生素D1或维生素D4”。到20世 纪30年代初, 科学家们证明人体内抗软骨病 的活性组分是7-去氢胆固醇(7-DHC )光照后 生成的cholecal ciferol，被命名为VD3。当 时已确定麦角固醇与7-去氢胆固醇的结构都 是甾族衍生物, 只是侧链结构略有差别。同 时还提出了从它们用光化学方法合成VD2 和VD3 的路线。
HO hv
HO 光甾醇
OH
CH3 R
OH
速甾醇
（2）光诱导重排 烯烃的光重排反应大部分是在双键 与环之间的重排反应，包括形成环丙烷、 环丁醇的衍生物，多数是自由基历程。
R OR Ph R R
hv
Ph RO R R R
hv
有时也可发生在不同环之间
CH3 hv O H3C CH3 HAc H3C CH3 O H3C OCOC3 H
新生儿黄疸病及其光疗机理
新生儿在出生之后会有皮肤和眼白发黄现 象，统称为小儿黄疸病。多数患儿在出生后 几天，黄色逐渐消退。但症状严重而未及时 治疗时，则可能造成脑瘫甚至死亡。 黄疸病多数是由于新生儿的肝脏发育不全， 导致体内血红细胞正常衰败产生的胆红素不 能被消除，从而使血液中含有过多的胆红素 所造成。
相转移催化反应（phase transfer catalysisreaction，PTC）是利用催化量的相 转移催化剂将一种反应物由一相带入到互不 相溶的另一相中与另一个反应物反应。相转 移催化反应是在20世纪60年代提出的，一直 被广泛应用。
杂环也可以在光照条件下发生相应的重排：
H3C N N CH3 hv H3C H3C N N
（3）光加成反应 在光的作用下，含有双键分子可进行 包括分子间、分子内的环加成反应。
2 H3C CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 hv + CH3 CH3 CH3 CH3
CH2 H2C CH2 hv CH2 + CH2 CH2 + CH3 CH2
O H2N CH C OH CH2 N NH
COOH HC CH
hv
N NH
hv
HC CH COOH N NH
另外，皮肤遭受紫外光照时，除变红外 还会变黑，黑色素能吸收宽范围的紫外光， 因此它能对细胞核和DNA起到保护作用，有 效的晒黑可使紫外光到达真皮层前有90%被 吸收，从而防止阳光灼伤。
相关概念：
敏化过程：分子吸收光能后，除分子内发生能量消 失外，激发态分子通过分子内碰撞将能量传递给另 一个基态的接受体分子，自己返回基态，接受能量 的分子成为激发态（exeited state），这种能量传递 的过程称为敏化过程。 敏化剂：给出能量的分子称为敏化剂，也称光敏剂， 可以是反应物分子，也可以是吸收光能的介质。
皮肤的光损伤及其保护
人的皮肤经阳光照射后会变红，称为 红疹或红斑（erythema）。能对皮肤造成 有效伤害的是波长300-320nm的辐射。皮 肤经光照时，相当量的波长约300nm的紫 外光可到达皮肤的棘细胞层，甚至穿过它 到达真皮层，杀死棘细胞导致阳光灼伤。
发生阳光灼伤时表皮细胞中的组氨酸 会经脱氧氨生成尿狗碱酸（urocanic acid），其可吸收紫外光而异构化为顺式 化合物，顺式异构体受热又可异构为反式， 这也为皮肤提供了一种保护。
胆红素由于不溶于水不能直接被排除 体外，而当被光照射时，红胆素会发生分 子内光环合加成反应，转化为可溶于水的 光胆红素，也会产生光构象异构化反应， 构象异构的胆红素分子内氢键部分消失或 全部消失，导致其极性增加，也可导致水 溶性增加，因此可以被排除体外，这也是 除去胆红素的主要途径。
相转移催化反应在药物合成中的应用
hv 光敏剂 O2
M
M*
MO2
另一种是基态分子M与氧分子激发态O2* 的加成反应（Ⅱ型光敏化氧化）：
O2
hv 敏化剂
O2*
M
MO2
以上两种途径都需要光敏剂的参与，对 于型光敏化氧化，光敏剂激发态从M中提取 H，导致M*的生成，M*再将O2活化，活化的 氧分子与M反应。光敏剂一般为氧杂蒽酮染 料，如玫瑰红、亚甲基蓝等。
经过科学家们多年的研究，结果表明， 血卟啉衍生物对多种部位的肿瘤都有疗效。 此后，光动力治疗的研究迅速发展，开始形 成一个医学发展的新领域。 值得一提的是，加拿大健康保护委员 会于1993年首次批准了光动力治疗药物的商 品化。加拿大是第一个经政府正式批准将光 动力治疗药物商品化用于治疗肿瘤的国家。 光卟啉是已被批准商品化的血卟啉类光动力 治疗药物的商品名称。
常规反应生成的产物是顺反异构体的混 合物，但是在光催化条件下，可得到单一的 反式产物。
烯烃可通过加热完成顺反异构化，得 到热力学稳定的反式产物，光异构化的结果 与此不同，如在光照条件下无论是顺二苯乙 烯还是反二苯乙烯均可以生成以顺式产物 （93%）为主的混合物。
H
H
hv
H H
维生素D的发现
随着工业革命成功, 户外劳作大大减少, 20世纪初软骨病在欧洲和北美工业化城市成 为健康的主要问题。经过科学家们的研究发 现, 多晒太阳或食用紫外光照射过的橄榄油、 亚麻籽油等可以抗软骨病。进一步的研究发 现植物中提取的麦角固醇经紫外光照射抗软 骨病效果明显, 被命名为维生素D1,很快又 发现这是混合物, 分离提纯的有效组分 ergocalciferol被命名为VD2, 维生素D1 被弃 用。
异丙醇在二苯酮（光敏剂）和光照条件 下，有氧存在时，经Ⅰ型光敏化氧化可得到 丙酮，无氧存在时则发生偶合反应：
光 ） 剂 敏
H3C OH CH2 OH H3C CH3
OH H3C
二
（ 苯酮
hv
*
CH3 O O H3C CH3 *
无氧
O2 CH3 二 苯 酮（ 光敏 剂）
hv
Ⅱ型光敏化氧化中，光敏剂直接将氧分 子激活，反应物分子与激发态的氧反应生成 过氧化物，不稳定的氧化物可继续分解：
光动力治疗
光动力治疗（photodynamic therapy）的 历史最早可追溯到20世纪中叶。1990年在德 国慕尼黑大学，首先观察到了光动力效应。 当年医药系大学生Raab在实验室中发现，在 有微量染料存在的溶液中，当有空气中氧的 存在时，用适当波长的光照射，可迅速杀死 溶液中的原生质。但长期以来，这一领域的 研究进展十分缓慢，直到血卟啉化学研究得 到发展后，光动力治疗的研究才逐渐活跃起 来。