PK-PD zhaodehua

抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
PK,
PD,
PK/PD
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
二、相关参数
1. PK的相关参数 最高血药浓度(Cmax) 给药后达到最高血药浓度的时间(Tmax ) 表观分布容积(Vd) Vd=Dt/Ct 药物的消除半衰期(T1／2) 清除率(CL) 消除速率常数(Ke)
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
例3：美罗培南0.5g, q6h与1g, q8h给药时的临床效果比较
MIC: 4mg/L 0.5g, q6h T>MIC 43.91% 1g, q8h 45.77% 美
治疗结果 体温正常化所需时间的中值 白血球正常化所需时间的中值 临床有效率（%） 不良事件出现率（%）
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
MPC和MSW理论 1. 药效学理论的延伸。 2. 对临床治疗和防止耐药以及新药开发具有重要意 义。 3. 目前尚在体外试验和理论探索阶段，需要在活体 和临床病人中进一步证实。
抗菌药物的Pyou!
平
1g, q8h （n=39）
3.0 4.5 82 2.6 P值 0.476 0.927 0.862 0.935
0.5g, q6h （n=36）
3.0 4.0 78 2.8
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
1. 两种给药方法的T＞MIC 同等，说明用低剂量多 次给药，可得到同等的最适宜的作用时间。 2. 对包括铜绿假单胞菌在内的各种感染， 0.5g, q6h在整个治疗期间，美罗培南的总给药量较少 （13g vs 18g；p＜0.05）但有效率与1g, q8h相同。
2. PD的相关参数 最小抑菌浓度(MIC) 最小杀菌浓度(MBC) 耐受性：当一种微生物其MBC超过MIC16倍或更多 时。 治疗窗：抗菌药物MIC与药物中毒浓度之间的浓度 区域。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
抗生素后效应 (PAE): 是指细菌暴露于抗菌药后， 在洗去抗菌药的情况下，数量增加十倍(所需的时 间 ( 与对照组的差 ) 。 PAE 反映反映抗菌药作用于 细菌后的持续抑制作用. 对于G＋球菌，所有抗生素都有PAE； 对于 G-菌，干扰蛋白和核酸合成的抗菌药物都有 延长的PAE; 短 PAE 或无 PAE 见于 β- 内酰胺类对 G- 菌，例外的 是碳青霉烯类，它们对绿脓假单胞菌的 PAE 延 长。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
抗菌药传统给药方案拟定的依据： 给药量：以药效学（PD）（即药物体外细菌培养 MIC）为基础，拟定给药量（血药浓度为MIC值 的2-10倍。） 给药间隔时间：以药动学（ PK）的半衰期（t1/2） 拟定，通常给药间隔时间为1个t1/2 ， 若t1/2 过短， 且毒性小时，可以增加剂量并使给药间隔长于 t1/2 。 缺点：药效学与药动学参数间未作动态的互相影响 的结果来分析。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
＞ MPC 疗效佳，无突变 MSW 疗效可，易突变 ＜ MIC 无效，亦无突变
血 清 或 组 织 中 药 物 浓 度
MPC MSW MIC
服药后时间
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
MPC与MIC的比率称为抗菌药的选择指（SI）， SI值越大，说明抗菌药物防突变能力越低，反之， MPC与MIC值越接近，即SI越小，抗菌药物的防 突变能力越强。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
临界值不同 不同抗生素 抑菌效应 青霉素类 30% 杀菌效应 50%
头孢菌素
35~40%
60~70%
碳青霉烯类
20~30%
40~50%
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
T>MIC与疗效的关系 例 1： 研究表明：对于β-内酰胺类药物， T>MIC的时间 达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。 青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌感 染引起的肺炎， T>MIC的时间达到40-50%，动 物的存活率可达90-100%。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
例4. 时间依赖性且具有明显的抗生素后效应(PAE) 的抗菌素（万古霉素） 万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，在一定浓度 范围内，其抗菌疗效与T>MIC有关，但其有较长 的PAE和半衰期，因此以AUC/MIC为参数预测万 古霉素的抗菌疗效更合适。 目前给药方法为：2.0g/d, 0.5g q6h或1.0g q12h
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
例 2： 比较10000例 ，美罗培南0.5g, q6h与亚胺培南0.5g, q6h 给药时对肠杆菌科细菌、鲍氏不动杆菌和铜 绿假单胞菌的药效学。
碳 青 霉 烯
50% 100% 最大杀菌效果 Maximal bactericidal effect 防止耐药Mutant pervertion 30% 增殖抑制 Bacterial stasis
AUC/MIC Cmax/MIC
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
四、抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义
时间依赖型：其Cmax相对不重要，而药物浓度 维持在MIC以上的时间更为重要，如β内酰胺类 抗生素在感染部位浓度超过MIC的持续时间，即 T>MIC为40%~60%时杀菌率最高。 不同菌种要求给药间隔的百分比不同。为此需要 高效、长效的药物，或每日多次少量给药，或持 续滴注。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
PK/PD关系曲线
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
三、抗菌药的PK/PD分类
1. 浓度依赖型抗生素 抗生素后效应长，浓度与杀菌活性正相关，主要 参数 为 AUC/MIC 或Cmax/MIC。 2. 时间依赖型抗生素 杀菌率在低倍MIC时即已饱和(通常4～5×MIC)， 在 此浓度以上杀菌速度及强度不再增加，主要参数 为Time>MIC。
抗菌药
耐药性
体内过程
抗菌作用
不良反应
感染
细 菌
抗感染（免疫）
人 体
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
选择抗菌药时需考虑的因素
药物
对细菌MIC
结果
感染部位浓度 药代动力学 •临床效果
吸收、分布、 代谢、排泄
药效学
•细菌清除
•患者依从性 •耐受性
给药方案
•耐药产生
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
PK/PD理论的临床应用小结： 1. 对于时间依赖的抗菌药，适当增加给药次数或 缩短给药间隔（如果可能的话），有时可使处于 中介的细菌变为敏感 。 但是还需考虑药物的半衰期，如头孢曲松（半衰 期长），每12～24 h给药1次就能够持续维持有效 的血浆药物浓度。
2. 对于浓度依赖的抗菌药，适当增加给药量（如 果可能的话），可提高治疗效果。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
血药浓度--时间曲线下面积(AUC)：反映药物进入血 液循环的相对量。 生物利用度(F) ：药物经血管外给药进入血液循环 的程度和速度。 F=AUC（血管外给药）/AUC（静脉给药）*100% F=AUC（受试制剂）/AUC（标准制剂）*100%
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
根据MPC和MSW的理论，可以通过选择更理想 的药物（SI值小）、调整剂量方案、联合用药来 缩小乃至关闭MSW，从而减少耐药突变菌株的选 择性富集生长，降低耐药率。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
MPC和MSW理论临床应用
例：抗菌药的联合应用 当两药同时处于各自的MIC之上时，细菌需要同时 发生两种耐药突变才能生长。因此可通过联合用药 达到关闭MSW，降低耐药率。特别是对于MPC很 高的药物，如抗结核药，加大剂量对患者不利，联 合用药（异烟肼+利福平）可关闭MSW，以达到提 高疗效的结果。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
浓度依赖型抗生素：一定范围内浓度越高杀菌力 越强。 当其重要参数为：Cmax/MIC之比值>8～12时或 AUC/MIC >125时，能较快有效地杀灭细菌和抑 制耐药菌株产生,故应该大剂量每日1次给药。如 氨基糖苷类为qd,氟喹诺酮类为qd或bid。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
例1
氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图。 结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当 Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来提 高临床疗效。
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
例2
环丙沙星AUC/MIC与临床治愈率及细菌清除率
抗菌药物的PK/PD理论 及其临床应用
赵德华 绵阳市第三人民医院临床药学科
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
一、PK和PD的定义 二、相关参数 三、抗菌药物PK/PD分类 四、抗菌药物PK/PD用药方案的临床意义 五、细菌的防突变浓度（MPC）
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
抗菌药、细菌、人体相关示意图
抗菌药物的PK/PD理论及其临床应用
五、细菌的防突变浓度（MPC）
防突变浓度（MPC）：药物的临界浓度值，高于该 值，选择性耐药的变异菌株增殖发生率很小。 实验表明MPC通常高于MIC 4-8倍。 应用MPC值，能达到根除感染目的，同时防止耐药 性的产生。 突变选择窗(MSW)：即MIC与MPC之间的浓度范围。
一、PK和PD的定义
1. 药代动力学(PK) 浓度-时间曲线 研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程 及人体在不同生理病理状态下对这一过程的影响，决定药 物在血清、体液和组织中浓度。 2. 药效动力学（PD） 浓度-效应曲线 研究药物的作用机制以及药物浓度与药物效果、药物毒性 的关系。 对于抗菌药物而言，研究抗菌活性变化的时间过程，是抗 菌药学的核心问题，与临床疗效有直接关系。