程序性死亡因子1及其配体在原发性肝癌中的作用论文

高于肝硬化组和健康对照组。再将巴塞罗那分期中Ａ期、
Ｂ期和Ｃ期患者做对比，发现ＰＤ．Ｌ１在晚期患者外周血ＣＤ８＋ Ｔ淋巴细胞的表达水平显著高于早中期患者，提示ＰＤ—Ｌ１表 达水平与ＨＣＣ病程进展程度有关。申民强等Ⅲｏ研究得出类 似结果：肿瘤组织中ＰＤ—Ｌ１的表达水平显著高于癌旁组织和 正常组织，并且伴有侵袭转移的ＨＣＣ与无侵袭转移的ＨＣＣ 相比，ＰＤ—Ｌ１表达水平更高。结合上述文献考虑，ＰＤ一１／ＰＤ— Ｌ１的表达水平差异可能是由于ＨＢＶ向ＨＣＣ阶段过渡产生， 是肿瘤发展的重要因素之一。 Ｈｓｕ等。２５’报道ＨＢＶ相关ＨＣＣ中，ＰＤ一１高表达、ＣＤ２８ 低表达是成对出现的，可能与共抑制、共刺激通路相关。肿 瘤浸润淋巴细胞与外周血淋巴细胞表达的ＰＤ－１、ＣＤ２８相 比，肿瘤浸润淋巴细胞的ＰＤ一１表达水平较外周血淋巴细胞 更高，相反，外周血淋巴细胞的ＣＤ２８表达水平高于肿瘤浸润 淋巴细胞，这可能与ＨＢＶ感染导致肝脏呈慢性炎症状态所 致；此外，肿瘤浸润淋巴细胞上表达ＰＤ—ｌ的水平与门静脉癌 栓的发生相关，ＰＤ一１低表达癌栓发生更常见，且血管侵犯也
【关键词】程序性死亡因子１；程序性死亡因子配体１； 肝肿瘤；免疫逃逸；免疫治疗
基金项目：国家自然科学基金（８１４７０８６６）
１
ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１信号通路的作用机制 ＰＤ．１是免疫球蛋白超家族的重要成员。１９９２年，
Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｈｅｐａｔｉｃ
１ ａｎｄ
ｉｔｓ ｌｉｇａｎｄ ｉｎ ｐｒｉｍａｒｙ
１，ＰＤ—１）／程序性死亡因子配体１（ｐｍ— １，ＰＤ．Ｌ１）参与的肿瘤免疫逃逸机制研
ｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ ｌｉｇａｎｄ
究取得了一系列进展。其抑制剂应用于多种其他恶性肿瘤 （如黑色素瘤、肺癌等）治疗中，改善了肿瘤的预后‘６。。ＰＤ一１／ ＰＤ—Ｌ１有可能成为原发性肝癌的有效治疗靶点，本文对ＰＤ一１／ ＰＤ—Ｌ１在原发性肝癌中的研究进展进行综述。
【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ
ｌｉｇａｎｄ
ｅｓｃａｐｅ；
１；Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ Ｉｍｍｕｎｅ
ＤＣ），达到一定浓度后，致使活化的Ｔ细胞失活，防止Ｔ细胞 的过度活化；而在特殊情况下，ＣＩＭ＋Ｔ细胞、ＣＤ８＋Ｔ细胞、ＤＣ 细胞或肿瘤细胞均可表达ＰＤ—Ｌ１。当ＰＤ．Ｌ１结合ＰＤ一１后， 可直接导致Ｔ细胞的失活，而非竞争性抑制∽’１…。
ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ—ｃｈｏｌａ“ｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＣＨＣ）等，其中以ＨＣＣ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７３－９７５２．２０１６．１０．０１７ 作者单位：２１０００８南京大学医学院附属鼓楼医院肝胆胰外科 （邓敏、仇毓东），病理科（陈骏） 通信作者：仇毓东，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｄｏｎｇｑｉｕ５１０＠１６３．ｃｏｍ
Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ
ｏｆ
Ｈｅｐａｔｏｐａｎｃｒｅａｔｏｂｉｌｉａｒｙ
Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅ
Ｄｒｕｍ Ｔｏｗｅｒ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｈｏｏｌ
ｏｆ Ｎａｎｊｉｎｇ
Ｎａｎｊｉｎｇ
１６３．ｃｏｍ
２１０００８，Ｃｈｉｎａ
０００。２０００年，Ｆｒｅｅｍａｎ等博。相继发现ＰＤ一１的配体Ｐห้องสมุดไป่ตู้—Ｌ１
１；Ｌｉｖｅｒ ｎｅｏｐｌａｓｍｓ； Ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ
Ｆｕｎｄ
ｐｒｏｇｒａｍ：Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｎａｔｕｒａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ ｏｆ
Ｃｈｉｎａ（８１４７０８６６）
原发性肝癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一，包括肝细 胞性肝癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ），胆管细胞性肝癌 （ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌａｎｇｉｏｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＩＣＣ），混合细胞性肝癌（ｅｏｍ—
ｄｅａｔｈ
（ＰＤ—Ｌ１），与淋巴细胞上的抑制性调节蛋白程序性死亡因子１ （ＰＤ一１）结合，抑制Ｔ细胞活性，促使Ｔ细胞凋亡。这是最新 发现的肿瘤免疫逃逸的通路之一。原发性肝癌是常见的消 化系统恶性肿瘤之一，在我国，它与乙型病毒性肝炎感染密 切相关。ＰＤ．１／ＰＤ－Ｌ１通路在原发性肝癌的形成与发展过程 中起到重要作用。笔者对原发性肝癌中ＰＤ－１／ＰＤ—Ｌ１信号通 路的研究进展进行综述。
高表达的患者预后更差，认为ＰＤ—Ｌｌ可作为ＨＣＣ术后复发 的独立危险因素。另外，ＰＤ—Ｌ１的表达似乎可以作为肿瘤早 期发生的一个征象，表达程度与分期相关。Ｗａｎｇ等¨３。的研 究结果表明：肿瘤发生时，ＰＤ—Ｌ１的表达水平较肝硬化或慢 性肝炎患者明显增高。在肿瘤ＴＮＭ Ｉ～Ⅱ期中，ＰＤ．Ｌ１成明 显高表达，而在进展期ＨＣＣ中，ＴＮＭⅢ～１Ｖ期ＰＤ．Ｌ１表达有 所降低，与肿瘤早期ＰＤ－Ｌ１水平比较，差异无统计学意义，但 仍高于肝硬化或肝炎患者的表达水平。 除手术患者外，Ｚｅｎｇ等‘１４ ｏ分析ＨＣＣ在消融治疗前后 ＰＤ一１／ＰＤ－Ｌ１的表达情况，利用流式细胞分析技术分析循环 血液中ＣＤ８＋Ｔ细胞及单核细胞上各自表达ＰＤ一１和ＰＤ．Ｌ１
Ｏｋａｚａｋｉ和Ｈａｎｊｏ。７’首先发现它具有诱导细胞凋亡功能，并进 行命名。ＰＤ．１翻译的Ｉ型跨膜糖蛋白由胞外区、跨膜区和胞 内区组成，包含２８８个氨基酸残基，相对分子质量为５０
５５ ０００～
ｃａｒｃｉｎｏｍａ
仇ｎｇ
Ｍｉｎ，Ｃｈｅｎ
Ｊｕｎ，Ｑｉｕ地ｄ０昭． Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，
史堡逍丝处型苤蠢！！！！至！Ｑ旦筮！！鲞筮！！塑￡！也』望歪！！垡：Ｑ！！！！竺！Ｑ！！：！！！：！！：盟！：！Ｑ
・１０２９・
・综述・
程序性死亡因子１及其配体在原发性肝癌中的作用
邓敏陈骏仇毓东
【摘要】
肿瘤细胞可以通过分泌程序性死亡因子配体ｌ 最多见¨。。在中国，ＨＢＶ感染是ＨＣＣ最常见的病因。２。。。 当前，ＨＣＣ的治疗手段仍以手术为主，全身治疗包括化疗、靶 向治疗的效果欠佳。４。Ｊ。近年来，肿瘤中程序性死亡因子ｌ （ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ
ｃｅｌｌｓ，
１（ＰＤ—Ｌ１）ｔｏ
ｂｉｎｄ ｗｉｔｈ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｐｒｏｔｅｉｎ ｏｆ
ｏｎ
ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ １（ＰＤ一１）ｗｈｉｃｈ ｌｉｅｓ
Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ．
Ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｔｌｙ，ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｔ ｃｅｌｌｓ ｒｅｄｕｃｅｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ａｐｏｐ—
ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ ｄｅａｔｈ
抑制功能蛋白ＣＴＬＡ－４、ＣＤ２８有２１％～３３％的氨基酸同源 性，而ＰＤ．Ｌ１、ＰＤ—Ｌ２则与ＣＴＬＡ一４、ＣＤ２８的配体Ｂ７Ｈ１、Ｂ７Ｈ２ 有２０％的氨基酸同源性。目前对ＰＤ—１２的研究较少，ＰＤ一１／ ＰＤ一１２的形式在免疫逃逸中参与较少，并非主要方式。 ＰＤ．１／ＰＤ—Ｌ１在结构上与其他免疫抑制蛋白相似。ＰＤ一１／ ＰＤ—Ｌ１是参与肿瘤免疫逃逸的重要环节，与Ｔ淋巴细胞免疫 功能缺陷相关。ＰＤ一１的表达定位于淋巴细胞，包括Ｔ细胞、 Ｂ细胞、ＮＫ细胞等。正常免疫调节下，活化的Ｔ细胞表达 ＣＴＬＡ一４，与ＣＤ２８竞争性地结合树突状细胞（ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ
ｔｏｓｉｓ
ｃｅｌｌｓ ｉｎｃｒｅａｓｅ．Ｉｔ’Ｓ
ｏｎｅ
ｏｆ ｔｈｅ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ ｎｅｗｌｙ ｄｉｓｃｏｖｅｒｅｄ ｈｅｐａｔｉｃ
ｃａｎｃｅｒ
ｔｕｍｏｒ
ｉｍｍｕｎｅ ｅｓｃａｐｅ．Ｐｒｉｍａｒｙ
ｉｓ
ｏｎｅ
ｏｆ
ｔｈｅ
ｃｏｍｍｏｎ ｔｏ
ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｔｕｍｏｒｓ ｏｆ ｄｉｇｅｓｔｉｖｅ ｓｙｓｔｅｍ ａｎｄ ｃｌｏｓｅｌｙ ｒｅｌａｔｅｄ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ ｉｎ Ｃｈｉｎａ．ＰＤ一１／ＰＤ—Ｌ１ ｐａｔｈｗａｙ ｐｌａｙｓ
应答及反应，造成肝细胞损害。近年来，已有的研究结果表 明：ＨＢＶ感染能够积聚并激活炎症细胞及因子，微环境中细 胞成分，如免疫细胞、成纤维细胞等，以及非细胞成分，如ＩＬ、
生长因子等，这些成分显著影响疾病的发展及预后‘１７。…。
炎症因子可促进ＰＤ．１／ＰＤ．Ｌ１的表达，在肿瘤微环境中这种 现象更为普遍。与ＨＢＶ及正常肝脏对比，ＨＣＣ组织中ＰＤ一１／ ＰＤ．Ｌ１的表达水平明显增高”２‘”Ｊ。Ｘｉｅ等啪Ｊ研究ＰＤ一１／ＰＤ—Ｌ１ 与ＨＢＶ感染之间的关系，发现外周血Ｔ细胞ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１表 达水平较高，且与ＨＢＶ的感染程度、肝脏炎症、病毒载量、肝 纤维化以及肝功能水平等成正相关。其中ＰＤ—Ｌ１在慢性乙 型病毒性肝炎患者中，病毒静止期ＰＤ—Ｌ１呈现为低表达，免 疫反应抑制程度较低，机体表现为病毒抑制；但病毒活动期 中，肝内抗原提呈细胞表现为ＰＤ—Ｌ１适度上调，并未过度表 达，以抑制病毒的同时，避免过度的免疫反应造成肝脏免疫 损伤，但随着ＨＢＶ感染病程逐渐延长，肝内抗原提呈细胞能 够逐步上调ＰＤ—ＬＩ水平，从而显著降低机体对ＨＢＶ的免疫， 有助于肿瘤微环境的形成；这主要是因为ＰＤ—Ｌ１高表达并与
的情况，结果显示：ＰＤ—Ｉ／ＰＤ—Ｌ１高表达组总生存率和无瘤生
存率均明显低于低表达组。血液中ＰＤ一１／ＰＤ—Ｌ１在消融后随 肝功能异常而增高，当肝功能恢复后降低，且低于术前水平， 而复发时再次增高。该结果提示血液中ＰＤ—Ｌ１的表达情况 可作为总生存及复发生存的独立危险因素。 有研究结果发现：ＨＣＣ中，ＣＤ８＋Ｔ细胞的ＰＤ一１表达明 显上调，肿瘤细胞ＰＤ—Ｌ１也呈高表达状态，ＰＤ一１／ＰＤ－Ｌ１结合 促使ＣＤ８＋Ｔ细胞的出现多量凋亡，这可能为肿瘤免疫逃逸 的机制之一¨””ｏ。若阻断ＰＤ一１／ＰＤ—Ｌ１通路可能延缓疾病 的进展，相关的动物实验也提示，阻断ＰＤ一１／ＰＤ—Ｌ１通路，可 以延长ＨＣＣ小鼠的生存时间…ｏ。因此，上述试验证明ＨＣＣ 中ＰＤ一１／ＰＤ—Ｌ１同样是通过引起ＣＤ８＋Ｔ凋亡，导致肿瘤免疫 逃逸，而促进了肿瘤的生长。
Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ
ａｕｔｈｏｒ：Ｑｉｕ
Ｙｕｄｏｎｇ．Ｅｎｔａｉｌ：ｙｕｄｏｎｇｑｉｕＳｌＯ＠