药品稳定性实验

1.1 术语
1.1.1 长期稳定性试验（long term stability testing）
在控制的环境条件下（接近实际条件）留样，并定期进行检验。

其目的为了确
认适当的贮存条件及制定产品有效期或复验期提供依据。

1.1.2 加速稳定性试验（Accelerated stability testing）
通过使用超常的贮存条件来加速产品化学降解或物理变化。

评估在运输期间短
期的贮存条件与标签上规定的条件不符时，可能会造成对产品质量的影响；是
对长期稳定性研究数据的补充。

1.1.3 影响因素试验
1.1.4 是在比加速试验更激烈的条件下进行。

其目的是探讨药物的固有稳定性、了解
影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、
贮存条件和建立降解产物分析方法提供科学依据。

1.2 稳定性年度计划
1.2.1 QC经理根据生产品和QA的要求，种制订年度稳定性试验计划，包括：品名、
规格、批次、批号、试验方式、稳定性试验项目及方法、责任人等。

1.2.2 稳定性计划经QC经理审核，交质量部负责人批准方可生效。

1.3 原料药影响因素试验
1.3.1 原料药进行该试验。

用一批代表性的原料药进行，将样品除去包装后，平放在
称量瓶或培养皿中摊成≤5 mm厚的薄层，疏松原料药摊成≤10 mm厚薄层，进
行以下实验，考察各项指标的变化情况。

1.3.2 高温试验
温度分别选择40℃、60℃两个温度水平。

将样品在60℃温度下放置10天，于
第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测。

若样品无明显变化，
则不进行40℃条件下的试验；若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显，
外观色泽变化大等)，则须在40℃条件下同法进行试验。

1.3.3 高湿试验
选择相对湿度为75%±5%、90%±5%两个湿度水平（T=25℃）。

将样品置于相对湿度90%±5%条件下（装KNO3饱和溶液的干燥器中，用封口胶
密封）放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，
同时准确称量试验前后样品的重量，若样品无明显变化，则不进行75%±5%条件
下的试验；若样品有明显变化(如含量下降5%，鉴别不明显，外观色泽变化大、
吸湿增重5%以上等)，则须在相对湿度75%±5%条件下（装有NaCl饱和溶液的
干燥器中，用凡士林密封）同法进行试验。

1.3.4 强光照射试验
将样品开口放在装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，于照度为4500
lx±500 lx的条件下放置10天，于第5和第10天取样，按稳定性重点考察项
目进行检测，特别要注意样品的外观变化。

1.3.5 取样数量
以上试验取样量为全检用量的10倍。

1.4 原料药的稳定性试验
1.4.1 样品批数规定
•长期稳定性试验
1）正常生产的产品每年至少留1批；
2）新产品或注册产品，取工艺验证的3个连续批号；
3）生产工艺有重大改变、返工等明显影响质量的情况，至少留1批进行试验。

4）工艺验证至少留3个连续批号。

•加速稳定性试验
新产品或注册产品，取工艺验证的3个连续批号。

1.4.2 稳定性留样数量
除有特殊规定，稳定性试验取样量为检验次数×2倍全检用量，每次至少保证有
2倍的化验量。

如按照常规试验频次，进行36个月的长期稳定性试验需要14
倍的全检用量，加速稳定性试验需要8倍的全检用量。

0月数据采用产品初次
检验或放行检验的数据。

1.4.3 贮存条件
•原料药的应当在贮存条件下进行，评价其热稳定性和对湿度的敏感性。

贮存条件和研究时间的长度应足以包括贮存、运输和以后的使用。

•贮存条件根据原料药稳定性、日常贮存条件选择。

•一般条件的稳定性试验
•对温度特别敏感的药物，预计只能在冰箱中（4～8℃）保存，此种药物的长期、加速稳定性试验的贮存条件：
•拟定在冰柜保存的原料药
•样品模拟市场包装，分别放入长期和加速条件的稳定性试验箱中。

或适宜的冰箱或冰柜中。

•试验所持续的时间长短和放置条件应充分考虑今后的贮存、运输和随后使用的整个过程。

•稳定性试验箱的温度和相对湿度均采用自动记录的方式，至少每10分钟记录一次。

冰箱或冰柜的温度每天至少记录2次。

•每天有专人巡回检查试验箱是否正常，检查温度与相对湿度是否在规定的范围之内，并填写设备使用记录。

1.4.4 稳定性质量标准
•制定的基本原则: 稳定性试验的样品应符合产品的放行质量标准。

应选择药典标准或注册标准进行稳定性试验。

•分析方法
在稳定性试验的过程中，为保持检验数据的一致性及数据的可比性，分析方法
中途不得改变。

要采用药典的或已验证的，具有稳定性指示性的分析方法进行
稳定性试验。

•药典或质量标准升级，应安排新的批号，按照现行的标准进行稳定性试验。

•检验项目的选择原则
1）贮存时易变化，可能影响质量、安全和有效性的项目，包括物理、化学和微生物试验的项目。

2）至少包括稳定性试验重点考察项目和品种质量标准选定的项目，如选择外观、熔点、溶液外观、pH、干燥失重或水分、含量、有关物质等；
3）贮存期间不会发生变化的项目：如重金属、残渣、硫酸盐等项目，在首次和末次测定。

4）鉴别项目和残留溶剂首次检查。

5）首次0月数据可依据放行时该批的全检数据。

1.4.5 检验频次
长期稳定性试验按第一年每3个月，第二年每6个月，以后每年1次的检验频
次，即0，3，6，9，12，18，24，36个月等，检验至复验期或有效期后一年。

加速稳定性试验按0，1，2，3，6个月的频次进行检验，不稳定产品增加检验的频次。

1.4.6 检验周期
检验周期内的时间规定，以首次检验的日期为准，长期试验 1年内最多延后5
天检测，1年后最多延后10天检测；加速试验6个月内最多延后3天，不得提
前检验。

1.5 原辅料根据化学性质和使用经验，制定符合实际贮存条件、合理的、短期容易
接受的复验期。

除非特殊品种需要，不必通过稳定性试验确定复验期。

1.6 粗品、中间体可在实际贮存的条件下，制定合理的复验期。

在规定的复验期内，
对外观、含量及质量标准中具有稳定性指示性的项目进行稳定性试验。

1.7 在稳定性数据未知的新产品、不稳定品种，除增加按照以上要求进行重点考察
项目的试验外，定期从批批留样中抽查1-2批样品，考察外观和含量等项目有
无明显变化。

1.8 稳定性数据评价
1.8.1 稳定性合格的标准是：产品在贮存期间符合稳定性质量标准。

1.8.2 在加速条件下的6个月的试验里出现“明显改变”时，应当增加中间条件试验。

中间储存条件下的试验应包括所有测试项目。

1.8.3 “明显变化”情况如下：
•超过起始含量或效价测试值的5%；
•任何降解超过可接受的范围；
•
外观和物理特性不满足可接受的标准（如颜色等）； •
pH 值超出可接受标准。

1.8.4 检测周期结束后，对含量、有关物质等可量化项目，尤其质量有较大变化的产
品要做趋势分析。

采用趋势分析和统计的方法，确定产品的有效期或复验期。

有时稳定性数据显示降解和变异非常小，这时通常不必进行正式的统计分析，只需提供正当的理由。

1.8.5 有效期或复验期的统计分析
按长期试验测定数值，以标示量(%)对时间进行直线回归，得回归方程，求出
各时间点标示量的计算值(y)，然后计算标示量(y)95%单侧可信限的置信区间，y ±z
∑--+⨯⨯=-2202N )
X Xi ()X X (N 1S t Z 式中：N —数组
t N-2—为概率0.05，自由度N-2的t 单侧分布值 S=2
N Q - Q=Lyy-b ×Lxy ；b 为直线斜率；Lyy 为y 的离差平方和；Lxy 为xy 离差乘积之和。

Lyy ＝∑y 2-[(∑y)2]/N
Lxy ＝∑xy-[(∑x)(∑y)]/N
X 0—给定自变量；X —自变量x 的平均值
取质量标准中规定的含量低限与置信区间下界线相交点对应的时间，即为原料
药的有效期或复验期。

如果3批分析结果差别较小，则取平均值为有效期或复验期；如果差别比较大，
则取最短的为有效期或复验期。

1.9 检验记录、台帐的要求
检验台帐包括：检验项目、指标、检验频次、执行标准等，数据来源于原始记
录，台帐的内容真实无涂改。

无内容的项目填写“N/A ”。

1.10 检验偏差要求
1.10.1 化验员按照周期检验后，检测数据应与前面的数据进行对照，是否有明显变化，
数据有明显偏离时应查找原因，无问题则将准确数据填入稳定性考察记录。

1.10.2 稳定性试验箱突发异常短期不能正常工作时，或遇见停电等情况，如实记录，并
需协同QA对此段时间的数据进行评价，确定影响程度和处理方法。

1.11 稳定性试验重点考察项目。