髓源性抑制细胞与促炎因子在卵巢恶性肿瘤中的研究进展
肿瘤微环境中单核细胞样髓源抑制细胞M-MDSCs的免疫抑制作用及其相关治疗的研究进展
doi：10.3969/j.issn.1000-484X.2021.20.019·专题综述·肿瘤微环境中单核细胞样髓源抑制细胞M-MDSCs的免疫抑制作用及其相关治疗的研究进展①苏琳朱杨壮壮焦肖宁侯怡飞邹纯朴胥孜杭（上海中医药大学基础医学院，上海201203）中图分类号R734.2文献标志码A文章编号1000-484X（2021）20-2523-08［摘要］肿瘤微环境（TME）在肿瘤发生发展中发挥重要促进作用。
广泛存在于TME中的髓源抑制细胞（MDSCs）是介导肿瘤免疫逃逸的主要效应细胞群。
单核细胞样髓源抑制细胞（M-MDSCs）作为MDSCs中除中性粒细胞样髓源抑制细胞（PMN-MDSCs）以外的另一主要亚型，因其具备PMN-MDSCs不具备的广谱免疫抑制活性和高度可塑性，即M-MDSCs在癌症初期被招募至肿瘤部位，对T细胞、NK细胞等发挥直接免疫抑制作用，另可分化为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、炎症性树突状细胞（Inf-DCs）和PMN-MDSCs，从而增加肿瘤治疗难度，故研究者逐渐把目光由数量上占主导的PMN-MDSCs转向占比较少的M-MDSCs。
根据M-MDSCs在TME中募集迅速、分化多样和功能复杂的特点，以其为靶点的免疫疗法可从耗竭数量、干预分化和抑制功能3方面入手，以期增强临床抗肿瘤疗效。
虽然国内外PMN-MDSCs研究颇丰，但聚焦于M-MDSCs的中文综述鲜有报道，本文拟从TME中M-MDSCs特点出发，首次对M-MDSCs免疫抑制作用及其靶向治疗进行综述。
［关键词］M-MDSCs；肿瘤微环境；免疫抑制；免疫治疗；中医药Research advancements of immunosuppressive effect and treatment of monocyte-type myeloid-derived suppressor cells in tumor microenvironmentSU Lin，ZHU-YANG Zhuang-Zhuang，JIAO Xiao-Ning，HOU Yi-Fei，ZOU Chun-Pu，XU Zi-Hang.School of Basic Medical Science，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine，Shanghai201203，China ［Abstract］Tumor microenvironment（TME）played an important role in development of tumors.Myeloid derived immunosup‐pressive cells（MDSCs），which widely existed in TME，were one of main effector cell groups of tumor immune escape.Monocytic-my‐eloid derived immunosuppressive cells（M-MDSCs）were other major subtypes of MDSCs besides neutrophil-like myeloid-derived sup‐pressor cells（PMN-MDSCs），which had broad-spectrum immunosuppressive activity and high plasticity（diversified cell differentia‐tion ability）that PMN-MDSCs did not.M-MDSCs were recruited to tumor site in early stage of cancer，and exert direct immunosup‐pressive effects on T cells and NK cells and so on，which could also differentiate into tumor-associated macrophages（TAM），inflam‐matory dendritic cells（Inf-DCs）and PMN-MDSCs，increasing difficulty of tumor treatment.Therefore，researchers gradually turned their attention from number-dominant PMN-MDSCs to M-MDSCs.According to characteristics of rapid recruitment，diverse differentia‐tion and functional complexity in TME，treatment of targeted M-MDSCs could be started from three aspects of exhausting quantity，in‐terfering differentiation and inhibiting function，which assisted clinic to achieve better antitumor efficacy.Although there were many studies on PMN-MDSCs in domestic and overseas，there was still a lack of a Chinese review focusing on M-MDSC.Based on these characteristics of M-MDSCs in TME，this article for the first time，provided an overview of immunosuppressive effect and targeted ther‐apy of M-MDSCs.［Key words］M-MDSCs；Tumor microenvironment；Immunosuppressive；Immunity therapy；Traditional Chinese medicine①本文为国家自然科学基金（81804017）；上海市自然科学基金（20ZR1458500）；上海中医药大学杏林青年学者人才计划（B1-GY21-409-04-37）。
低密度中性粒细胞的表型和功能多样性
低密度中性粒细胞的表型和功能多样性李佳玉张野黄长形（空军军医大学第二附属医院传染病科，西安 710038）中图分类号R511 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2024）02-0440-05［摘要］传统认为中性粒细胞具有半衰期短、有特定细胞核形态、颗粒含量明确的特点，但近年研究发现中性粒细胞具有不均一性和可塑性，不同生理和病理状态下，中性粒细胞具有表型异质性和功能多样性。
其中，低密度中性粒细胞（LDNs）是中性粒细胞的重要亚群，由活化的成熟中性粒细胞和未成熟的中性粒细胞混合群体组成，具有促炎和免疫抑制功能，可为疾病治疗提供新的策略。
本文重点对这个独特且重要的中性粒细胞亚群——LDNs在系统性红斑狼疮（SLE）和癌症中的表型和功能进行综述。
［关键词］低密度中性粒细胞；表型；功能；系统性红斑狼疮；癌症Phenotypic and functional diversity of low-density neutrophilsLI Jiayu，ZHANG Ye，HUANG Changxing. Department of Infectious Diseases，Second Affiliated Hospital of Air Force Military Medical University， Xi'an 710038， China［Abstract］Neutrophils have traditionally been considered to have characteristics of short half-life， specific nuclear morphology and clear particle content. In recent years， it has been found that neutrophils are characterized by heterogeneity and plasticity. Under different physiological and pathological states， neutrophils have phenotypes and functional diversity. Among them， low-density neutro‐phils （LDNs） are important population of neutrophils， which are composed of a mixed population of activated mature neutrophils and immature neutrophils. LDNs have pro-inflammatory and immunosuppressive functions， which can provide novel treatment strategies for diseases. This review focuses on phenotype and function of this unique and important neutrophilic subpopulation， LDNs， in systemic lupus erythematosus （SLE） and cancer.［Key words］Low-density neutrophils；Phenotype；Function；Systemic lupus erythematosus；Cancer中性粒细胞是人体数量最多的白细胞，占循环白细胞的50%~70%，在机体发生感染时首先被招募至感染部位，是宿主抵御外来病原体入侵的第一道防线，在清除病原体方面起重要作用［1-2］。
211105498_肿瘤相关中性粒细胞促肿瘤作用的研究进展
肿瘤相关中性粒细胞促肿瘤作用的研究进展①侯宛廷周雪冰陈丹李元苏朝霞朴英实任香善（延边大学医学院病理学教研室，延吉 133002）中图分类号R730.1 文献标志码 A 文章编号1000-484X（2023）03-0630-05［摘要］天然免疫应答在免疫防御功能中发挥重要作用，中性粒细胞是保护机体免受微生物感染并消除病原体感染的主要免疫细胞，在肿瘤疾病中具有促进肿瘤和抑制肿瘤的双重作用。
肿瘤相关性中性粒细胞（TANs）对实体肿瘤的生长和进展均具有重要影响。
本文重点阐述TANs在肿瘤发病机制和进展中的作用，以及探讨TANs作为新型肿瘤治疗靶点的潜在作用。
［关键词］天然免疫；肿瘤相关中性粒细胞；肿瘤转移；免疫治疗Research progress of tumor associated neutrophils and their tumor promoting effectsHOU Wanting， ZHOU Xuebing， CHEN Dan， LI Yuan， SU Zhaoxia， PIAO Yingshi， REN Xiangshan. Department of Pathology， Medical College of Yanbian University， Yanji 133002， China［Abstract］Natural immune response plays an important role in immune defense function. Neutrophils are the main immune cells that protect the body from and eliminate pathogen infection， and play a dual role in tumor promotion and inhibition. Tumor-associ⁃ated neutrophils （TANs） play an important role in the growth and progression of solid tumors. This article focuses on the role of TANs in the pathogenesis and progression of cancer， and discusses the potential role of TANs as novel tumor therapeutic targets.［Key words］Natural immunity；Tumor associated neutrophils；Tumor metastasis；Immunotherapy天然免疫应答是由单核/巨噬细胞、NK 细胞等固有免疫细胞介导的非特异性、作用迅速的免疫应答，通过抗原呈递过程激活获得性免疫系统，依赖于精确的调控机制来维持免疫稳态，从而对免疫防御功能发挥重要作用［1-2］。
医学免疫学课后思考题
医学免疫学课后习题1、简述中枢免疫器官和外周免疫器官的组成和功能（1）中枢免疫器官：骨髓和胸腺骨髓的功能：髓样祖细胞→粒细胞、单核、DC、①血细胞和免疫细胞发生的产所：骨髓多能造血干细胞→红细胞和血小板淋巴样祖细胞→B、T、NK细胞②B细胞和NK分化发育的产所③再次体液免疫应答发生的主要产所：抗原再次刺激记忆B细胞(在外周)→活化B细胞随血液或淋巴返回骨髓→B细胞在骨髓分化为浆细胞→产生大量IgG，释放入血。
(注：外周免疫器官如脾脏和淋巴结也是再次应答产所，但其产生抗体速度快而持续时间短，不是血清抗原主要来源——主要来自骨髓。
)胸腺的功能：①T细胞分化成熟的产所：经过阳性选择获得MHC限制性、经过阴性选择获得自身耐受性②免疫调节：胸腺基质细胞产生多种细胞因子和胸腺肽类分子，促进胸腺和外周免疫器官的发育，促进免疫细胞(特别是T细胞)的发育。
③自身耐受的建立与维持：阳性选择后的T细胞的TCR若与胸腺基质细胞表面的自身pMHC 高亲和力则被消除。
（2）外周免疫器官：淋巴结、脾、肠粘膜相关淋巴结淋巴结、脾和肠粘膜相关淋巴结的功能淋巴结：T细胞和B细胞定居的主要产所(T 75%，B25%)初次免疫应答发生产所过滤作用——有利于巨噬细胞清除抗原参与淋巴细胞再循环：淋巴结深皮质区的HEV脾脏(胚胎时期造血器官、人体最大外周免疫器官)：T细胞和B细胞定居的主要产所(T 60%，B 40%)初次免疫应答发生产所过滤作用——有利于巨噬细胞清除抗原合成某些生物活性物质，如补体MALT ：参与粘膜局部免疫应答其中的B-1细胞产生分泌IgA，抵御病原微生物。
2、淋巴细胞再循环？其生物学意义？淋巴细胞再循环：淋巴细胞在血液、淋巴液、淋巴器官或组织间反复循环的过程。
生物意义：（1）使体内淋巴细胞在外周免疫器官和组织的分布更合理，有助于增强整个机体的免疫功能;（2）增强免疫细胞与抗原及抗原提呈细胞接触机会，有利于适应性免疫的产生；（3）使机体所有免疫器官和组织联系成为一个有机整体，并将免疫信息传递给全身各处的淋巴细胞和其他免疫细胞，有利于动员各种免疫细胞和效应细胞迁移至病原体、肿瘤或其他抗原性异物所在部位，从而发挥免疫效应。
抑瘤素M在炎症性疾病中的研究进展
收稿日期:２０２１Ｇ０３Ｇ０５基金项目:国家自然科学基金(８１７６０５６６)通信作者:曾治民,主治医师,E Ｇm a i l :２z m＠１６３．c o m ;刘安文,主任医师,E Ｇm a i l :a w l i u ６６６＠１６３．c o m .抑瘤素M 在炎症性疾病中的研究进展罗怡婧１a ,刘安文１b ,２,曾治民１b ,２(１．南昌大学a ．第一临床医学院２０１７级;b ．第二附属医院肿瘤科;２．江西省肿瘤临床转化重点实验室,南昌３３０００６)摘要:抑瘤素M (O S M )是一种属于I L Ｇ６家族的多功能细胞因子,它主要由免疫细胞产生,参与了肿瘤㊁炎症㊁造血㊁骨骼组织改变㊁肝脏再生以及神经系统㊁心血管和代谢疾病等多种重要的生理及病理过程.O S M 在炎症性疾病中发挥了重要作用.O S M 生物学活性既有促炎作用,又有抑炎作用,但在不同的疾病以及同一疾病不同时间可能表现出不同的生物学功能.文章就O S M 在炎症性疾病中的作用作综述.关键词:抑瘤素M ;炎症;促炎;抑炎中图分类号:R ３４㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:２０９５Ｇ４７２７(２０２１)０５－００９８－０４D O I :１０．１３７６４/j．c n k i ．n c d m．２０２１．０５．０２０㊀㊀抑瘤素M (O S M )属于I L Ｇ６细胞因子家族.O S M 最早被发现是一种抑制黑素瘤细胞生长的细胞因子,故被称为抑瘤素[１].O S M 参与了体内多种生物调节过程,对不同类型细胞具有不同的作用.O S M 能够在不同的微环境中促进和抑制炎症,调节免疫应答反应[２],这些特性提示O S M 可作为感染的早期预测指标㊁疾病的辅助诊断指标㊁器官的损伤预后指标,更可靠地标志和评估了体内炎症发生阶段,可为患者提供正确治疗方案.本文就O S M 在炎症中的作用机制及研究进展作一综述.１㊀O S M 信号㊀㊀O S M 主要由单核/巨噬细胞,活化的T 细胞㊁嗜中性粒细胞㊁活化的肥大细胞㊁嗜酸性粒细胞㊁妊娠期的蜕膜细胞㊁小胶质细胞和树突状细胞产生[３].O S M 先与受体分子g p１３０结合,随后招募不同的第二受体分子,故O S M 存在Ⅰ型受体(g p１３０/L I F R β)和Ⅱ型受体(g p １３０/O S MR β)两种受体[３].I L Ｇ６家族细胞因子可激活J A K ＧS T A T ３信号通路㊁MA P K 信号通路和P I ３K ＧA k t 信号通路等,而O S M相较其更为复杂,主要有J A K /S T A T 信号通路㊁MA P K 激酶信号通路(其中包括E R K ㊁p３８和J N K )㊁P I ３K /A k t 信号通路和P K C δ信号通路[３].各信号通路均由O S M 的两种受体介导,其中Ⅰ型受体是L I F 等I L Ｇ６家族细胞因子的受体;而Ⅱ型特异性受体的信号通路则更为多样.g p１３０本身无激酶活性,它介导的信号传递依赖于细胞内酪氨酸(T y r )蛋白激酶J A K ㊁L I F R β和O S M R β亦可结合J A K 介导信号传递.J A K s 家族中有４个成员,分别为J A K １㊁J A K ２㊁J A K ３㊁T Y K ２,Ⅰ型受体结合的优势成员是J A K １,Ⅱ型受体则对J A K １和J A K ２的结合能力相等[３].S T A T s 是J A K 下游具有S H ２结构的主要信号分子,J A K 可以将其磷酸化激活,随后S T A T s 移入细胞核作为转录因子调节基因表达,这称为J A K /S T A T 通路[３].其中Ⅰ型受体可以激活S T A T １㊁S T A T ３,Ⅱ型受体则可激活S T A T １㊁S T A T ３和S T A T ５,而O S M 激活S T A T ６的分子机制尚未明确[３].还有一条重要的路径是R a s ＧR a f ＧMA P K 通路,其中包括激活E R K ㊁p３８和J N K .但是Ⅰ型受体和Ⅱ型受体的激活路径不相同,Ⅰ型受体通过S H P ２ＧG r b ２ＧS O S 路径激活MA P K s ,Ⅱ型受体通过S h c ＧG r b ２ＧS O S 路径激活MA P K s ,简单地来说,也就是G r b ２的适配器不同.除此之外,O S M 可独特地激活P I ３K /A k t 信号通和P K C δ信号通路,但其分子机制有待研究.O S M 的信号通路同样也需要负性调控机制,主要通过S O C S ３来介导,可通过M E K ＧE R K １途径调节S O C S ３转录的稳定性,g p１３０可直接结合S O C S ３,但O S M R β则需要J A K 来结合S O C S ３[３].O S M 信号既有促炎作用,又有促纤维化作用,并且在不同疾病中表现出不同机制(图１).O S M 主要通过J A K /S T A T 通路发挥强大的促炎作用;８９南昌大学学报(医学版)２０２１年第６１卷第５期㊀J o u r n a l o fN a n c h a n g U n i v e r s i t y(M e d i c a l S c i e n c e s )２０２１,V o l ．６１N o ．５ Copyright©博看网 . All Rights Reserved.已知J A K 抑制剂可以评估类风湿性关节炎㊁炎症性肠炎和牛皮癣等疾病的疗效,但是其治疗效果略有差异.在不同炎症性疾病和不同细胞类型中,O S M 所激活的S T A T 转录因子可能有所不同,例如类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞中O S M 与T N F Ｇα可协同诱导S T A T ３磷酸化,进而增强T N F Ｇα对I L Ｇ６㊁M C P Ｇ１和R A N T E S 的作用,抑制T N F Ｇα对I L Ｇ８和G R O α的作用,从而达到了促炎效果[４].O S M 对纤维化过程的影响主要体现在参与调控胶原蛋白的产生㊁增殖和迁移以及调节结缔组织细胞中金属蛋白酶(MM P s )及其抑制剂的平衡上.不同的器官中O S M 在其中发挥的特性不同,有的需要依赖于T G F β通路,有的则是O S M 的特性.动脉粥样硬化PKC δ信号通路PI3K/Akt 信号通路炎症性肠病、类风湿性关节炎、心肌梗死、糖尿病心肌病、动脉粥样硬化炎症性肠病、类风湿性关节炎、心肌梗死、动脉粥样硬化Ras-Raf-MAPK 信号通路（包括ERK 、p38和JNKJAK/STAT 信号通路SOCS3负调控机制OCM 信号图１㊀O S M 信号通路致常见炎症性疾病的机制２㊀O S M 与炎症相关疾病㊀㊀炎症发生可以归结于促炎物质和抗炎物质之间平衡过程的打破.O S M 不是直接在炎症过程中起作用,而是在炎症周期通过调节一条平衡炎症纽带上的物质来影响炎症.O S M 是通过诱导或抑制炎症周期中促炎因子以及趋化因子来发挥促炎或抑炎作用的,如可以通过诱导炎性细胞因子和黏附因子来引发炎症,包括p Ｇ选择素㊁e Ｇ选择素㊁I C AM １㊁V C AM １㊁I L Ｇ６㊁C C L ２和中性粒细胞趋化因子[５];通过抑制T N F Ｇα的产生和GM ＧC S F ㊁I L Ｇ８㊁C X C 趋化因子的基因表达,诱导基质金属蛋白酶(T I M P Ｇ１)㊁急性期蛋白血清淀粉样蛋白A (S A A ),α１Ｇ蛋白酶抑制剂(α１ＧP i)和抗胰凝乳蛋白酶的产生来抑制炎症[６Ｇ７].O S M 和O S M R 在肠炎(I B D 型)㊁类风湿性关节炎㊁肺部炎症㊁皮炎㊁败血症㊁肾炎㊁心脏疾病等炎症性疾病的组织中高表达(表１).表１㊀O S M 在炎症性疾病中的影响疾病或器官主导因子协同或依赖因子信号机制作用细胞作用最终影响炎症性肠病(I B D )[８]O S M S T A T ３㊁S T A T １㊁A k t和E R K １/２MA P 原代人肠间质成纤维细胞I L ６㊁C C L ２㊁C X C L １和C X C L １０表达增加促炎类风湿性关节炎[５,９]O S M J A K /S T A T 和MA P K 滑膜成纤维细胞和成骨细胞I L Ｇ６㊁C C L ２㊁C C L １３㊁C X C L １㊁I L Ｇ１R １㊁I C AM １㊁O S M R ㊁g p１３０和R A N K L 表达增加促炎类风湿性关节炎[９]O S M I L Ｇ１βJ A K /S T A T 滑膜成纤维细胞I L Ｇ６㊁R A N K L 表达增加促炎类风湿性关节炎[４]O S M T N F ＧαS T A T ３滑膜成纤维细胞I L Ｇ６㊁M C P Ｇ１和R A N T E S 表达增加,I L Ｇ８和G R O α表达抑制促炎心肌梗死[１０Ｇ１１]O S M S T A T ３心肌细胞诱导s i N o t c h ３基因心血管保护(抑制心肌细胞凋亡)心肌梗死[１２]O S M R a s /R a f /M E K /E r k 心肌细胞心肌细胞的去分化和干细胞标志物上调,激活胎儿基因早期心血管保护(心肌细胞去分化)心肌梗死[１３Ｇ１４]O S M J A K １/S T A T ３心肌细胞产生R e g ３β早期心血管保护(促进R e g ３β分泌)糖尿病心肌病[１５]O S M B ＧR a f /M E K /E r k 心肌细胞祖细胞标志物的上调(c Ｇk i t ㊁s c a l Ｇ１㊁R u n x １㊁A N P ㊁αＧS M 肌动蛋白)早期心血管保护(心肌细胞去分化)动脉粥样硬化[１６]O S MJ A K ３/S T A T ３人血管平滑肌细胞(H V S M C )碱性磷酸酶(A L P )上调促炎(血管钙化)９９罗怡婧等:抑瘤素M 在炎症性疾病中的研究进展Copyright©博看网 . All Rights Reserved.表１(续)疾病或器官主导因子协同或依赖因子信号机制作用细胞作用最终影响动脉粥样硬化[１７]O S MP I ３K ,p３８M A P K ,E r k １/２和S T A T １/S T A T ３人冠状动脉平滑肌细胞(H C A S M C )和人主动脉平滑肌细胞(H A S M C )血管内皮生长因子(V E G F )上调促炎(血管生成和斑块破裂)动脉粥样硬化[１８]O S M P I ３和E R K １/２H V S M C纤溶酶原激活物抑制剂Ｇ１(P A I Ｇ１)上调促炎(血栓形成)肺炎[１９]O S M肺上皮细胞I L Ｇ３３表达增加促炎肺炎[２０]O S M T N F 受体相关因子５(T R A F ５)依赖方式肺基质/成纤维细胞血管细胞黏附分子Ｇ１(V C AM Ｇ１)表达增强促炎脂肪组织炎症[２１]O S M脂肪组织巨噬细胞脂肪组织巨噬细胞表型从M １型向M ２型极化抑炎㊀㊀㊀ :无.２．１㊀O S M 与炎症性肠病I B D 是一种复杂的肠道慢性炎症.O S M 在I B D 肠组织中表达增加,I B D 患者结肠O S M 的上调与O S M R 受体的过度表达有关.目前,T N F Ｇα抗体是I B D 的主要治疗方法,然而高达４０％的患者对抗肿瘤坏死因子药物无反应[２２].O S M 在抗肿瘤坏死因子α(T N F Ｇα)耐药I B D 模型中表现出促炎特性,可刺激C C D １８C o 细胞(原代人肠间质成纤维细胞)引起S T A T ３㊁S T A T １㊁A k t 和E R K １/２MA P 激酶磷酸化,诱导I L ６㊁C C L ２㊁C X C L １和C X C L １０表达,进而达到白细胞招募作用来促炎[８];W E S T等[８]发现O S M 和O S M R 与I B D 患者抗T N F Ｇα抗体治疗耐受有关,并提出O S M 是I B D 型肠炎的潜在治疗靶点.T A N 等[２３]研究发现一种小肠结肠菌可以通过减少O S M 分泌和增强肠屏障功能来减轻I B D 患者的炎症.近年来,有学者[２４]针对O S M ＧO S M R 轴采用分子模拟设计了３个小分子调节剂用于治疗I B D .这些成果让抗T N F 治疗I B D 患者的眼中燃起希望之光,相信在未来不久人类定能攻克这一难题.２．２㊀O S M 与类风湿性关节炎类风湿性关节炎是一种以关节滑膜炎为特征的慢性全身性自身免疫性疾病,其中滑膜成纤维细胞产生细胞因子㊁趋化因子和促分解代谢酶是导致关节内软骨和骨被破坏的主要原因.在类风湿性关节炎患者的滑膜液中发现O S M 浓度较高.O S M 有显著关节破坏引发炎性关节炎的潜力.在关节间质细胞(包括滑膜成纤维细胞和成骨细胞)中,O S M 通过J A K /S T A T 和MA P K 通路增强了炎症介质和细胞因子受体的表达,包括I L Ｇ６㊁C C L ２㊁C C L １３㊁C X C L １㊁I L Ｇ１R １㊁I C AM １㊁O S M R ㊁g p１３０和R A N K L ,但其具体信号机制尚待研究[５,９].除此之外,类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞中O S M 与I L Ｇ１β协同诱导JA K /S T A T 通路激活致I L Ｇ６㊁R A N K L 等炎症因子表达上调[９].O S M 与T N F Ｇα协同可诱导类风湿性关节炎滑膜成纤维细胞中S T A T ３的磷酸化,增强I L Ｇ６㊁M C P Ｇ１和R A N T E S的表达,抑制I L Ｇ８和G R O α的表达[４].所以,人们希望O S M 能成为类风湿性关节炎的治疗靶标,但目前针对类风湿性关节炎使用人源化抗O S M 单克隆抗体(G S K ３１５２３４)并未取得药效,该研究存在自限性,即G S K ３１５２３４的中等亲和力和快速脱模率[２５].g s k ２３３８１１,是一种最近被开发出来的亲和力比G S K ３１５２３４高的人源化免疫球蛋白G １k a p pa (I g G １k )单克隆抗体,也可以抑制O S M 与g p１３０受体的结合[２６].２．３㊀O S M 与心脏疾病急性心肌梗死的本质是心肌坏死,在斑块破裂及血栓形成阶段产生强烈的炎症反应.在心肌梗死早期,O S M 在心肌细胞中表达增加,可通过抑制心肌细胞凋亡㊁心肌细胞去分化和促进R e g ３β分泌三方面来保护心血管.O S M 可抑制心肌细胞凋亡.O S M 可以在H ９C ２心肌细胞中通过激活S T A T ３信号通路诱导s i N o t c h ３基因来降低心肌梗死产生的活性氧和心脏组织氧化应激水平,从而减少心肌梗死面积[１０Ｇ１１].O S M 亦在心肌细胞去分化功能中扮演重要作用.在急性心肌梗死的小鼠模型中,O S M 治疗可诱发心肌梗死后心肌细胞的去分化和干细胞标志物的上调,说明O S M 参与心肌细胞去分化和心脏重塑,心肌细胞去分化保护心肌梗死后的心脏[１２].在D C M 和心肌梗死中,O S M 通R a s/R a f /M E K /E r k 通路介导心肌重构,激活胎儿基因(c Ｇk i t ㊁R u n x １㊁D a b ２等)导致心肌细胞去分化[１２].另外,有研究[１５]表明O S M 在糖尿病心肌病中心肌去分化依赖于B ＧR a f /M E K /E r k 信号通路,并诱导了祖细胞标志物的上调(c Ｇk i t ㊁s c a l Ｇ１㊁R u n x １㊁A N P ㊁００１南昌大学学报(医学版)２０２１年１０月,第６１卷第５期Copyright©博看网 . All Rights Reserved.αＧS M肌动蛋白).此外,心肌细胞去分化和增殖的特征是肌节变性,有研究[２７]表明O S M治疗可增加心肌细胞基质金属蛋白酶２(MM PＧ２)的表达和活性,从而导致肌节变性,但信号通路尚待研究. O S M可促进R e g３β分泌.在心肌梗死过程中, O S M刺激可通过J A K１/S T A T３信号诱导分化的心肌细胞产生R e g３β,从而聚集巨噬细胞促进中性粒细胞清除来抑制炎症[１３Ｇ１４].然而,心脏疾病晚期,O S M在血清中水平持续升高,则会导致心肌细胞持续去分化,从而心脏收缩能力下降,导致扩张型心肌病的发生,最终发展为心力衰竭[１０].在心力衰竭(H F)中,针对O S M Rβ胞外域的抗体施用或O S M Rβ基因的单个等位基因的遗传失活可以改善心脏功能[２８].这提示可以通过O S M R抗体㊁减少O S M R表达和抑制O S M心肌去分化信号通路来抑制D C M的病程发展.动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病.已有研究报道O S M可以在人主动脉外膜成纤维细胞或平滑肌细胞中诱导炎症反应[２９],并且O S M和O S M RＧβ在小鼠的动脉粥样硬化血管壁中表达增加[１６]. O S M参与了动脉粥样硬化的发展过程,如血管硬化㊁血管生成㊁斑块破裂和血栓形成.O S M参与了动脉粥样硬化血管硬化的过程.动脉粥样硬化和心脏瓣膜病中血管钙化离不开A L P的作用,A L P可以诱导H V S M C分化成成骨细胞.以往认为只有在O S M和T N FＧα的共同作用下才能诱导H V S M C表达A L P,近期K A K U T A N I等[１６]发现O S M可通过J A K３/S T A T３途径促进H V S M C分化成成骨细胞从而导致动脉粥样硬化血管钙化. O S M促进动脉粥样硬化血管生成和斑块破裂.血管内皮生长因子(V E G F)是新生血管生成的重要因子,O S M可以上调H C A S M C)和H A S M C中的V E G F,V E G F的表达涉及P I３K㊁p３８MA P K㊁E r k１/２和S T A T１/S T A T３依赖的途径[１７].此外, O S M参与了动脉粥样硬化斑块破裂的血栓形成. M I R S H A H I等[３０]观察到O S M以浓度依赖性的方式增加了H V S M C裂解物中的促凝血活性(P C A),且O S M通过P I３Ｇ激酶和E R K１/２依赖性途径体外诱导HV S M C中的纤溶酶原激活物抑制剂Ｇ１(P A IＧ１)[１８].Z H A N G等[３１]发现巨噬细胞O S M Rβ缺乏可减弱J A K２/S T A T３信号,从而缓解动脉粥样硬化的发展.２．４㊀O S M与其他疾病O S M还参与了其他炎症,如肺炎㊁脂肪组织炎症㊁皮炎㊁脓毒症等,在这些疾病中均可检测到O S M 及受体表达的升高.肺内O S M的主要来源是肺泡中性粒细胞,被证明可以诱导小鼠嗜酸性粒细胞浸润的炎症发生,也可以诱导肺上皮细胞分泌I LＧ３３进而炎症发生[１９].它也可以T N F受体相关因子５(T R A F５)依赖方式体外激活肺基质/成纤维细胞,诱导血管细胞黏附分子Ｇ１(V C AMＧ１)的表达,进而促进嗜酸性粒细胞的外渗和积累,最终导致过敏性肺炎[２０].有研究[３２]发现,敲除脂肪组织的O S M R,促进了脂肪组织炎症,反向证明O S M在脂肪组织的抑炎作用.O S M在体外可将脂肪组织巨噬细胞表型从M１型向M２型极化,M２型是抗炎型,从而抑制脂肪组织炎症[２１].目前有研究[３３]通过检测重症监护病房(I C U)感染患者出入院的O S M血清水平表明O S M可能是脓毒症的一个潜在的预后标志物和治疗靶点,但探讨O S M在败血症中的作用机制研究尚不足.总之,需要更多的研究来了解O S M 在肺部介导炎症㊁在脂肪组织抑制炎症以及在脓毒症中的作用机制,以期为消除或减缓这些炎症带来新的治疗药物靶点.３㊀小结与展望㊀㊀O S M在不同微环境中起着抗炎作用或促炎作用.O S M的异常表达及其促炎和抑炎机制可能成为疾病治疗的靶点.虽然已有研究表明O S M抗体无法治疗类风湿性关节炎,但这并不能说明O S M 抗体这一治疗途径的失败,未来需要找寻具有更高亲和力和降低脱模率的O S M抗体,并可以将此法运用于与O S M有关的其他疾病.除此之外,还可以通过融合O S M R上的两个亚基来达到封闭受体的作用,或者对O S M的下游分子进一步研究来确定具体靶点.然而,目前对O S M关于炎症中的分子机制仍不够确切和完整.因此,未来在研究O S M 参与炎症的作用机制时,应更注意结合临床,要着眼服务于临床,让基础研究发挥出更大的价值.参考文献:[１]㊀Z A R L I N GJ M,S HO Y A B M,MA R Q U A R D T H,e ta l．O nＧc o s t a t i n M:a g r o w t h r e g u l a t o r p r od u ce db y d if f e r e n t i a t e dh i sＧt i o c y t i c l y m p h o m a c e l l s[J]．P r o cN a t lA c a dS c iU S A,１９８６,８３(２４):９７３９Ｇ９７４３．[２]㊀J O N E SSA,J E N K I N SBJ．R e c e n t i n s i g h t s i n t ot a r g e t i n g t h eI LＧ６c y t o k i n e f a m i l y i n i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s a n dc a n c e r[J]．N a tR e v I mm u n o l,２０１８,１８(１２):７７３Ｇ７８９．[３]㊀H E R MA N N S H M．O n c o s t a t i n M a n di n t e r l e u k i nＧ３１:c y t oＧk i n e s,r e c e p t o r s,s i g n a l t r a n s d u c t i o na n d p h y s i o l o g y[J]．C y t oＧk i n eG r o w t hF a c t o rR e v,２０１５,２６(５):５４５Ｇ５５８．[４]㊀H A N L O N M M,R A K O V I C H T,C U N N I N G H A M C C,e ta l．S T A T３m e d i a t e s t h e d i f f e r e n t i a l e f f e c t s o f o n c o s t a t i nMa n dT N Fαo nR As y n o v i a l f i b r o b l a s t a n de n d o t h e l i a l c e l l f u n c t i o n[J]．F r o n t１０１罗怡婧等:抑瘤素M在炎症性疾病中的研究进展Copyright©博看网 . All Rights Reserved.I m m u n o l,２０１９,１０:２０５６．[５]㊀W E S T N R,OW E N SB M J,H E G A Z Y A N．T h eo n c o s t a t i n MＧs t r o m a l c e l l a x i s i nh e a l t ha n dd i s e a s e[J]．S c a n dJ I mm uＧn o l,２０１８,８８(３):e１２６９４．[６]㊀WA L L A C EP M,MA C MA S T E RJF,R O U L E A U K A,e t a l．R e g u l a t i o no f i n f l a mm a t o r y r e s p o n s e sb y o n c o s t a t i n M[J]．JI mm u n o l,１９９９,１６２(９):５５４７Ｇ５５５５．[７]㊀H U R S TSM,M C L O U G H L I N MR,M O N S L OWJ,e t a l．S e c r e t i o n o f o n c o s t a t i n Mb y i n f i l t r a t i n g n e u t r o p h i l s:r e g u l a t i o no f I LＧ６a n dc h e m o k i n e e x p r e s s i o n i nh u m a n m e s o t h e l i a l c e l l s[J]．J I m m u n o l,２００２,１６９(９):５２４４Ｇ５２５１．[８]㊀W E S T N R,H E G A Z Y A N,OW E N SB MJ,e t a l．O n c o s t a t i n M d r i v e si n t e s t i n a li n f l a mm a t i o n a n d p r e d i c t sr e s p o n s et ot u m o r n e c r o s i s f a c t o rＧn e u t r a l i z i n g t h e r a p y i n p a t i e n t sw i t h i nＧf l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e[J]．N a tM e d,２０１７,２３(５):５７９Ｇ５８９．[９]㊀L EG O F FB,S I N G B R A N TS,T O N K I N B A,e t a l．O n c o s t a t i n Ma c t i ng v i aO S M R,a u g m e n t s th e a c ti o n s o f I LＧ１a n dT N F i ns y n o v i a l f i b r o b l a s t s[J]．C y t o k i n e,２０１４,６８(２):１０１Ｇ１０９．[１０]㊀王兆鹏,车妍,袁园,等．抑瘤素M在心脏疾病中的研究进展[J]．中华老年心脑血管病杂志,２０１９,２１(５):５４８Ｇ５５０．[１１]㊀Z HA N G M M,WA N G C,HUJQ,e t a l．N o t c h３/A k t s i g n aＧl i n g c o n t r i b u t e s t oO S MＧi n d u c e d p r o t e c t i o n a g a i n s t c a r d i a c i sＧc h e m i a/r e p e r f u s i o n i n j u r y[J]．A p o p t o s i s,２０１５,２０(９):１１５０Ｇ１１６３．[１２]㊀K U B I N T,PÖL I N GJ,K O S T I N S,e ta l．O n c o s t a t i n Mi sa m a j o rm e d i a t o r o f c a r d i o m y o c y t e d e d i f f e r e n t i a t i o n a n d r e m o dＧe l i n g[J]．C e l l S t e m C e l l,２０１１,９(５):４２０Ｇ４３２．[１３]㊀F R A N G O G I A N N I S N G．T h er e p a r a t i v e f u n c t i o no f c a r d i oＧm y o c y t e s i nt h e i n f a r c t e d m y o c a r d i u m[J]．C e l lM e t a b,２０１５,２１(６):７９７Ｇ７９８．[１４]㊀LÖR C HN E R H,PÖL I N GJ,G A J AWA D AP,e t a l．M y o c a r d iＧa l h e a l i n g r e q u i r e sR e g３βＧd e p e n d e n ta c c u m u l a t i o no fm a c r oＧp h a g e s i n t h e i s c h e m i ch e a r t[J]．N a tM e d,２０１５,２１(４):３５３Ｇ３６２．[１５]㊀Z HA N G X T,MAS,Z H A N G R,e t a l．O n c o s t a t i n MＧi n d u c e dc a rd i o m y o c y t ede d if f e r e n t i a t i o nr eg u l a t e sth e p r o g r e s si o no fd i a be t i cc a r d i o m y o p a t h y t h r o u g h BＧR a f/M e k/E r k s i g n a l i n gp a t h w a y[J]．A c t aB i o c h i m B i o p h y sS i n(S h a n g h a i),２０１６,４８(３):２５７Ｇ２６５．[１６]㊀K A K U T A N IY,S H I O IA,S HO J IT,e t a l．O n c o s t a t i nM p r oＧm o t e so s t e o b l a s t i cd i f f e r e n t i a t i o no fh u m a nv a s c u l a rs m o o t hm u s c l e c e l l st h r o u g hJ A K３ＧS T A T３p a t h w a y[J]．JC e l lB i oＧc h e m,２０１５,１１６(７):１３２５Ｇ１３３３．[１７]㊀D E MY A N E T SS,K A U NC,R Y C H L IK,e t a l．O n c o s t a t i n MＧe n h a n c e dv a s c u l a r e n d o t h e l i a l g r o w t hf a c t o r e x p r e s s i o n i nh uＧm a n v a s c u l a r s m o o t h m u s c l e c e l l s i n v o l v e s P I３KＧ,p３８MA P KＧ,E r k１/２Ｇa n d S T A T１/S T A T３Ｇd e p e n d e n t p a t h w a y sa n d i s a t t e n u a t e db y i n t e r f e r o nＧγ[J]．B a s i cR e sC a r d i o l,２０１１,１０６(２):２１７Ｇ２３１．[１８]㊀D E MY A N E T SS,K A U NC,R Y C H L IK,e t a l．T h e i n f l a mm aＧt o r y c y t o k i n e o n c o s t a t i n Mi n d u c e sP A IＧ１i nh u m a nv a s c u l a rs m o o t hm u s c l e c e l l s i nv i t r ov i aP I３Ｇk i n a s e a n dE R K１/２Ｇd eＧp e n d e n t p a t h w a y s[J]．A mJ P h y s i o lH e a r t C i r c P h y s i o l,２００７,２９３(３):H１９６２ＧH１９６８．[１９]㊀R I C H A R D SCD,I Z A K E L I A NL,D U B E Y A,e t a l．R e g u l a t i o no fI LＧ３３b y o n c o s t a t i nMi nm o u s e l u n g e p i t h e l i a l c e l l s[J]．M e d i a t o r sI n f l a m m,２０１６,２０１６:９８５８３７４．[２０]㊀MA C H I Y AMA T,S O T,O K U Y AMA Y,e t a l．T N Fr e c e p t o ra s s o c i a t e df a c t o r５c o n t r o l so n c o s t a t i n MＧm e d i a t e dl u n g i nＧf l a mm a t i o n[J]．B i o c h e mB i o p h y sR e s C o mm u n,２０１８,４９９(３):５４４Ｇ５５０．[２１]㊀K OMO R IT,MO R I K AWA Y．O n c o s t a t i n Mi nt h ed e v e l o pＧm e n t o fm e t a b o l i c s y n d r o m e a n d i t s p o t e n t i a l a s a n o v e l t h e r aＧp e u t i c t a r g e t[J]．A n a t S c i I n t,２０１８,９３(２):１６９Ｇ１７６．[２２]㊀B E N H O R I NS,C HOW E R SY．T a i l o r i n g a n t iＧT N F t h e r a p y i nI B D:d r u g l e v e l sa n dd i s e a s ea c t i v i t y[J]．N a tR e v G a s t r o e nＧt e r o lH e p a t o l,２０１４,１１(４):２４３Ｇ２５５．[２３]㊀T A NB,L U O W W,S H E N Z H,e t a l．R o s e b u r i a i n t e s t i n a l i si n h i b i t s o n c o s t a t i n Ma n dm a i n t a i n s t i g h t j u n c t i o n i n t e g r i t y i nam u r i n em o d e l o f a c u t e e x p e r i m e n t a l c o l i t i s[J]．S c a n dJG a sＧt r o e n t e r o l,２０１９,５４(４):４３２Ｇ４４０．[２４]㊀D U Q Q,Q I A N Y,X U E W W．M o l e c u l a r s i m u l a t i o no fo nＧc o s t a t i n M a n dr e c e p t o r(O S MＧO S M R)i n t e r a c t i o na sa p oＧt e n t i a l t h e r a p e u t i c t a r g e t f o r i n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e[J]．F r o n tM o l B i o s c i,２０２０,７:２９．[２５]㊀C HO YE H,B E N D I T M,M C A L E E R D,e t a l．S a f e t y,t o l e r aＧb i l i t y,p h a r m ac o k i n e t i c s a nd p h a r m a c o d y n a m i c s o f a n a n t iＧo nＧc o s t a t i n M m o n o c l o n a la n t i b od y i nr he u m a t o i da r t h r i t i s:r eＧs u l t s f r o m p h a s eⅡr a n d o m i z e d,p l a c e b oＧc o n t r o l l e d t r i a l s[J]．A r t h r i t i sR e sT h e r,２０１３,１５(５):R１３２．[２６]㊀V E R S T O C K TS,V E R S T O C K T B,V E R M E I R ES．O n c o s t aＧt i n Ma s a n e wd i a g n o s t i c,p r o g n o s t i c a n d t h e r a p e u t i c t a r g e t i ni n f l a mm a t o r y b o w e l d i s e a s e(I B D)[J]．E x p e r tO p i nT h e rT a rＧg e t s,２０１９,２３(１１):９４３Ｇ９５４．[２７]㊀F A N X H,HU G H E SBG,A L IM A M,e t a l．M a t r i xm e t a l l oＧp r o t e i n a s eＧ２i no n c o s t a t i n MＧi n d u c e ds a r c o m e r ed e g e n e r a t i o ni nc a r d i o m y o c y t e s[J]．A mJP h y s i o lH e a r tC i r c P h y s i o l,２０１６,３１１(１):H１８３ＧH１８９．[２８]㊀PÖL I N GJ,G A J AWA D AP,R I C H T E R M,e t a l．T h e r a p e u t i c t a r g e t i n g o f t h e o n c o s t a t i nMr e c e p t o rＧβp r e v e n t s i n f l a mm a t oＧr y h e a r t f a i l u r e[J]．B a s i cR e sC a r d i o l,２０１４,１０９(１):３９６．[２９]㊀S C H N I T T K E R D,KWO F I E K,A S H K A R A,e t a l．O n c o s t aＧt i n Ma n dT L RＧ４l i g a n d s y n e r g i z e t o i n d u c eM C PＧ１,I LＧ６,a n dV E G Fi n h u m a n a o r t i ca d v e n t i t i a lf i b r o b l a s t sa n d s m o o t hm u s c l e c e l l s[J]．M e d i a t o r s I n f l a mm,２０１３,２０１３:３１７５０３．[３０]㊀M I R S H A H IF,V A S S E M,T E D G U IA,e ta l．O n c o s t a t i n Mi n d u c e s p r o c o a g u l a n t a c t i v i t y i nh u m a nv a s c u l a r s m o o t hm u sＧc l e c e l l s b y m od u l a t i n g t h eb a l a n c ebe t w e e nt i s s u ef a c t o r a n dt i s s u e f a c t o r p a t h w a y i n h i b i t o r[J]．B l o o dC o a g u l F i b r i n o l y s i s,２００２,１３(５):４４９Ｇ４５５．[３１]㊀Z H A N G X,L I J,Q I NJ J,e t a l．O n c o s t a t i n Mr e c e p t o rβd e f iＧc i e n c y a t t e n u a t e sa t h e r o g e n e s i sb y i n h i b i t i n g J A K２/S T A T３s i g n a l i n g i n m a c r o p h a g e s[J]．JL i p i d R e s,２０１７,５８(５):８９５Ｇ９０６．[３２]㊀E L K SC M,Z H A OP,G R A N TR W,e t a l．L o s s o f o n c o s t a t i n Ms i g n a l i n g i na d i p o c y t e s i n d u c e s i n s u l i nr e s i s t a n c ea n da d iＧp o s e t i s s u e i n f l a mm a t i o ni nv i v o[J]．JB i o lC h e m,２０１６,２９１(３３):１７０６６Ｇ１７０７６．[３３]㊀G O N G Y,Y A NXX,S U NX M,e t a l．O n c o s t a t i nMi s a p r o gＧn o s t i cb i o m a r k e ra n d i n f l a mm a t o r y m e d i a t o r f o rs e p s i s[J]．JI n f e c tD i s,２０２０,２２１(１２):１９８９Ｇ１９９８．(责任编辑:钟荣梅)２０１南昌大学学报(医学版)２０２１年１０月,第６１卷第５期 Copyright©博看网 . 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中医药调控髓源性抑制细胞的研究进展
㊀㊀基金项目:国家自然科学基金资助项目(８１６４１１９２)ꎻ国家自然科学基金青年科学基金资助项目(８１４０３１９２)作者单位:１０００５３㊀北京ꎬ中国中医科学院广安门医院通讯作者:孙士鹏ꎬ电子信箱:ｓｕｎｓｈｉｐｅｎｇ＠ｇａｍｙｙ.ｃｎ中医药调控髓源性抑制细胞的研究进展孙士鹏㊀安㊀成㊀刘贵建摘㊀要㊀髓源性抑制细胞(ＭＤＳＣ)是骨髓和脾脏中的骨髓生成途径产生的一组具有高度免疫抑制活性的不成熟异质性骨髓细胞ꎬ与机体自身免疫性疾病㊁细菌感染㊁病毒感染等疾病密切相关ꎮＭＤＳＣ的主要功能为通过抑制Ｔ细胞活化㊁促进Ｔｒｅｇ的增殖以及与巨噬细胞相互作用而减弱或抑制机体的免疫反应ꎮ中医认为阴阳失调是导致疾病的主要原因ꎬ因而中医药治疗疾病是以借助中药的偏性帮助机体维持阴阳平衡为目的和手段ꎮ免疫系统及其功能的阴阳平衡与免疫功能及其病理变化密切相关ꎮ近年来ꎬ研究发现多种中药及其活性成分能够调控ＭＤＳＣ的表达参与机体免疫调控来治疗肿瘤等多种疾病ꎮ本文就近年来中医药调控ＭＤＳＣ的相关研究进展做一综述ꎮ关键词㊀中医药㊀髓源性抑制细胞㊀免疫抑制中图分类号㊀Ｒ２ꎻＲ４㊀㊀㊀㊀文献标识码㊀Ａ㊀㊀㊀㊀ＤＯＩ㊀１０.１１９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１６７３￣５４８Ｘ.２０２０.０１.０３７㊀㊀髓源性抑制细胞(ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓꎬＭＤＳＣ)是骨髓和脾脏中的骨髓生成途径产生的一组具有高度免疫抑制活性的不成熟异质性骨髓细胞[１]ꎮＭＤＳＣ广泛参与到各种生理及病理性过程ꎬ在自身免疫性疾病㊁细菌感染㊁病毒感染等疾病的发生㊁发展过程中起到重要作用ꎮＭＤＳＣｓ通过多种机制发挥免疫抑制作用ꎬ包括活性氧(ＲＯＳ)㊁免疫调节细胞因子(如ＩＬ－１０)㊁环氧合酶－２(ＣＯＸ２)㊁精氨酸酶－１(Ａｒｇ１)㊁吲哚胺－２ꎬ３－双加氧酶(ＩＤＯ)以及消耗Ｔ细胞活化必需的物质等[２]ꎮＭＤＳＣｓ可以抑制急性炎症ꎬ但在慢性疾病中也能抑制宿主组织的免疫防御ꎬ从而损害组织内稳态ꎮ«黄帝内经»提出: 阴胜则阳病ꎬ阳胜则阴病ꎻ阳胜则热ꎬ阴胜则寒 ꎮ中医认为阴阳失调导致疾病的主要原因ꎬ免疫系统及其功能的阴阳属性与免疫功能及其病理变化密切相关ꎬ近年来研究发现ꎬ多种中药及其活性成分能够调控ＭＤＳＣ的表达ꎬ在机体免疫调节中起到重要作用ꎮ因而ꎬ通过对ＭＤＳＣ及其相关功能的分析以及中医药对其调控的研究有助于揭示中医药治疗疾病的理论内涵ꎬ本文就相关研究进展做一综述ꎮ一、ＭＤＳＣ及其生物学功能１.ＭＤＳＣ的特征性标志物及异质性分类:ＭＤＳＣ是一群异质性的骨髓细胞ꎬ虽然ＭＤＳＣ有其特征性的标志物ꎬ但是其异质性主要源于其表面标志物的复杂表达模式和所处的位置ꎮ例如ꎬ小鼠ＭＤＳＣ特征性表达Ｇｒ－１(Ｌｙ６Ｇ/Ｌｙ６Ｃ)和ＣＤ１１ｂ(Ｍａｃ－１)ꎬ但是其异质性则根据Ｌｙ６Ｇ和Ｌｙ６Ｃ的表达差异分为单核样ＭＤＳＣ(ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇｌｏｗ/＿Ｌｙ６Ｃ＋)和粒细胞样ＭＤＳＣ(ＣＤ１１ｂ＋Ｌｙ６Ｇ＋Ｌｙ６Ｃｌｏｗ)ꎮ在人体ꎬＭＤＳＣ的特征性标志物为ＣＤ１１ｂ＋ＣＤ３３＋ＨＬＡ－ＤＲ－ꎬ并且不表达谱系特异性ＣＤ３㊁ＣＤ５６和ＣＤ１９ꎮ其异质性则根据ＣＤ１４和ＣＤ１５的表达差异分为单核细胞样ＭＤＳＣ(Ｍ－ＭＤＳＣꎬＣＤ１１ｂ＋ＣＤ３３＋ＨＬＡ－ＤＲ－ＣＤ１４＋ＣＤ１５－)㊁多形核样或称粒细胞样ＭＤＳＣ(ＰＭＮ/Ｇｒ－ＭＤＳＣꎬＣＤ１１ｂ＋ＣＤ３３＋ＨＬＡ－ＤＲ－ＣＤ１４－ＣＤ１５＋)ꎬ以及早期ＭＤＳＣ(ｅａｒｌｙ－ｓｔａｇｅＭＤＳＣꎬｅＭＤＳＣꎬＣＤ１４－ＨＬＡ－ＤＲ－ＣＤ３３＋ＣＤ１５－)[３]ꎮＰＭＮ－ＭＤＳＣ和Ｍ－ＭＤＳＣ存在部分的功能重叠ꎬ但是这两群细胞在表型和形态上显著不同ꎬ并且各自具有独特的生理功能ꎮ２.ＭＤＳＣ的生成㊁募集和活化:ＭＤＳＣ的生成主要是由骨髓和脾脏中的骨髓生成途径产生ꎮ在感染㊁应激和癌症等病理条件下ꎬ外周炎性疾病刺激了集落刺激因子(ＣＳＦ)㊁肿瘤坏死因子(ＴＮＦ－α)㊁趋化因子的分泌ꎬ在骨髓中引发了紧急的骨髓生成(也称为需求适应性骨髓生成)ꎬ同时还能增加未成熟的髓系祖细胞和ＭＤＳＣ迁移到外周免疫位点(特别是脾脏)进行髓外骨髓生成[４]ꎮ随后ꎬＭＤＳＣ释放到血液中ꎬ并被募集到受损的组织中受到相关炎性因子刺激后增殖和活化ꎮＭＤＳＣ的生成和募集调节较为复杂ꎬＣｏｎ￣ｄａｍｉｎｅ等[５]提出双信号模型来解释复杂的ＭＤＳＣ募集及调节过程ꎮ双信号模型认为第一信号为促进ＭＤＳＣ的扩增和募集ꎬ主要由慢性炎症产生的细胞因２７１子(如ＩＬ－６)㊁生长因子(如粒细胞－巨噬细胞－结肠刺激ＧＭ－ＣＳＦ㊁巨噬细胞ＣＳＦ㊁粒细胞ＣＳＦ)介导ꎬ促进未成熟髓细胞(ｉｍｍａｔｕｒｅｍｙｅｌｏｉｄｃｅｌｌｓꎬＩＭＣ)的扩增并且通过转录激活子３(Ｓｔａｔ３)和转录激活子５(Ｓｔａｔ５)信号通路驱动ＭＤＳＣ的扩增ꎻ第二信号则为促进ＭＤＳＣ的活化ꎬ主要由促炎细胞因子ＩＦＮ－γ㊁ＩＬ－１β㊁ＨＭＧＢ１㊁Ｔｏｌｌ样受体等介导ꎬ通过包括ＳＴＡＴ１和ＮＦ－κＢ信号通路激活ＭＤＳＣ发挥免疫抑制机能ꎮ３.ＭＤＳＣ的生理功能:ＭＤＳＣ主要生理功能是通过抑制ＣＤ４＋和ＣＤ８＋Ｔ细胞的活化㊁诱导调节性Ｔ细胞(Ｔｒｅｇ)增殖㊁阻断ＮＫ细胞的细胞毒性㊁阻断Ｔ淋巴细胞归巢所必需的Ｌ－选择素(ＣＤ６２Ｌ)在表达以及通过上调ＩＬ－１０和下调ＩＬ－１２的产生来抑制Ｔ细胞活化和与巨噬细胞相互作用而减弱免疫功能[６ꎬ７]ꎮＡＲＧ－１是精氨酸循环(尿素循环)的关键酶ꎬ能够催化Ｌ－精氨酸为尿素和Ｌ－鸟氨酸ꎻ一氧化氮合成酶(ｉＮＯＳ)则能将Ｌ－精氨酸氧化为Ｌ－瓜氨酸和ＮＯꎮＬ－精氨酸是Ｔ细胞活化和分化所必需的营养物质ꎬＭＤＳＣ通过产生ＡＲＧ－１㊁ｉＮＯＳ消耗Ｌ－精氨酸ꎬＬ－精氨酸缺乏可导致Ｔ细胞受体(ＴＣＲ)ＣＤ３ζ链合成受阻和ＴＣＲ信号转导障碍ꎬ从而抑制Ｔ细胞增殖[８]ꎮ此外ꎬ半胱氨酸也是Ｔ细胞活化的必需氨基酸ꎬＭＤＳＣ的大量扩增亦可拮抗Ｔ细胞对微环境中半胱氨酸和胱氨酸的摄取ꎬ抑制Ｔ细胞活化[９]ꎮＰＭＮ－ＭＤＳＣｓ和Ｍｏ－ＭＤＳＣ两群细胞在表型和形态上显著不同ꎬ生理功能也存在显著差异ꎮＰＭＮ－ＭＤＳＣｓ主要通过抗原特异性途径产生活性氧(ＲＯＳ)来抑制抗原特异性Ｔ细胞反应ꎮＭｏ－ＭＤＳＣ主要通过诱导性ｉＮ￣ＯＳ产生大量的ＮＯ㊁ＡＲＧ－１和免疫抑制性细胞因子(如ＩＬ－１０)来抑制抗原特异性和非特异性Ｔ细胞[１０]ꎮＮＯ的半衰期比ＲＯＳ的半衰期长ꎬ因而Ｍ－ＭＤＳＣ被认为比Ｇｒ－ＭＤＳＣ更具抑制性ꎬ并且Ｍ－ＭＤＳＣ不需要直接的细胞间接触来维持其抑制功能[１１]ꎮ二、中医药调控髓源性抑制细胞的研究进展最初ＭＤＳＣ的研究主要聚焦在肿瘤免疫领域ꎬ随着研究的深入ꎬＭＤＳＣ被发现在病毒感染㊁细菌感染㊁寄生虫感染㊁创伤性应激和器官移植后的状态等多种疾病中发挥重要作用[１２ꎬ１３]ꎮ近年来ꎬ中医药对ＭＤＳＣ调控也成为研究的热点ꎬ中药联合西药治疗疾病还可发挥协同效应ꎮ１.复方中药对ＭＤＳＣ的调控研究:阳和汤出自清代王洪绪的«外科症治全生集»ꎬ具有温阳补血ꎬ散寒通滞之功效ꎬ主要用于治疗 阴疽 ꎬ是温阳法的代表方剂ꎮ现代多用于肿瘤㊁慢性骨髓炎㊁骨膜炎㊁慢性淋巴结炎㊁痛经等证属阳虚寒凝者ꎮ研究发现ꎬ阳和汤能够通过抑制ＭＤＳＣ的生成和激活发挥抗肿瘤作用ꎬ其机制为通过下调ＶＥＧＦ㊁ＰＧＥ２㊁ＩＬ－６㊁ＴＧＦ－β等细胞因子的表达ꎬ从而使ＳＴＡＴ３信号通路失活ꎬ同时也能下调ＭＤＳＣ下游产物ｉＮＯＳ㊁ＡＲＧ－１㊁ＲＯＳ的表达ꎬ使ＭＤＳＣ失去免疫抑制功能[１４]ꎮ疏肝健脾方能够通过改善抑郁状态ꎬ抑制免疫抑制细胞ＭＤＳＣ的激活和扩增ꎬ提高Ｔ细胞亚群的表达和免疫监视作用ꎮ单纯应用扶正解郁方(黄芪㊁三七㊁郁金㊁八月札)能够抑制ＭＤＳＣ细胞的增殖ꎬ降低ＩＬ－６和ＮＯ水平ꎬ减缓ＣＤ８＋细胞凋亡ꎮ扶正解郁方配合化疗(盐酸吉西他滨)可明显提高单纯应用化疗的抑瘤率并延长生存期ꎬ对相关肿瘤具有一定抑制作用ꎬ该处方扶正作用的内涵可能在于调控肿瘤的炎性内环境[１５]ꎮ中药八宝丹是福建著名中成药ꎬ国家中药保护品种ꎮ目前公布的６种组成药物ꎬ都是中医的珍稀品种ꎬ包括天然牛黄㊁天然麝香㊁蛇胆㊁三七㊁珍珠粉等成分ꎬ在缓解肿瘤疼痛的同时ꎬ还有一定的抗肿瘤作用[１６]ꎮ通过对Ｃ２６荷瘤小鼠血液㊁脾脏及骨髓中ＭＤＳＣ的研究发现ꎬ吉西他滨和八宝丹都可以抑制肿瘤的生长ꎬ抑瘤率分别为５１.２１％和３０.４３％ꎮ吉西他滨组脾和外周血中ＭＤＳＣ细胞比例都明显下降ꎬ与模型组比较差异有统计学意义ꎬ但它对骨髓内的ＭＤ￣ＳＣ却没有明显影响ꎮ八宝丹组小鼠的外周血㊁脾和骨髓中的ＭＤＳＣ均比模型组低ꎬ结果提示八宝丹抑制ＭＤＳＣ细胞增殖ꎬ可能是其可能改善肿瘤免疫抑制肿瘤细胞增殖的机制之一[１７]ꎮ益气健脾化瘀方对肿瘤有一定的抑制作用ꎬ且与５－ＦＵ联合使用能更好地抑制皮下移植瘤的生长ꎬ并改善化疗后机体的免疫状态ꎬ与５－ＦＵ组比较ꎬ联合治疗组ＰＭＮ－ＭＤＳＣ和Ｍ－ＭＤＳＣ水平均显著下降ꎬ同时ｉＮＯＳꎬＡｒｇ－１ｍＲＮＡ表达也均下降ꎮ其机制可能与ＭＤＳＣｓ的水平降低及Ｔ细胞㊁巨噬细胞的水平增加有关[１８]ꎮ双参颗粒(西洋参㊁冬虫夏草及三七)具有抑制肺转移的临床疗效ꎬ可有效减少肺转移前微环境中ＭＤＳＣｓ的含量及降低肿瘤细胞分泌的部分肺转移前微环境特异性肿瘤源性细胞因子ꎮ魏华民[１９]研究发现双参颗粒可通过降低肺转移前微环境中ｓ１ｐｒ１－ｓｔａｔ３信号通路的激活程度及降低ＭＤＳＣｓ在肺脏转移前微环境中的聚集ꎬ减少转移前微环境标志物Ｖｅｒ￣３７１ｓｉｏｎ㊁Ｆｉｂｒｏｎｅｃｔｉｎ㊁Ｌｏｘ㊁ＭＭＰ９的表达水平ꎬ进而逆转肺转移前微环境ꎬ减少肿瘤细胞肺转移ꎮ２.中药单体及提取物对ＭＤＳＣ的调控研究:白藜芦醇是一种生物学活性多样的多酚类化合物ꎬ具有减轻炎症㊁治疗感染㊁延缓衰老㊁抗肿瘤等功效[２０]ꎮ通过小鼠Ｌｅｗｉｓ肺癌移植瘤模型发现ꎬ用白藜芦醇和ＰＢＳ分别灌胃处理后ꎬ白藜芦醇可通过诱导Ｇ－ＭＤ￣ＳＣｓ的凋亡和Ｍ－ＭＤＳＣｓ的分化来延缓Ｌｅｗｉｓ荷瘤小鼠肿瘤生长[２１]ꎮ黄芪多糖为豆科植物蒙古黄芪或膜荚黄芪的提取物ꎬ由己糖醛酸㊁葡萄糖㊁果糖㊁鼠李糖㊁阿拉伯糖㊁半乳糖醛酸和葡萄糖醛酸等组成ꎮ研究发现黄芪多糖能够调控多种免疫反应ꎬ包括增强单核－吞噬细胞的吞噬功能㊁诱导巨噬细胞产生ＴＮＦ－α㊁ＧＭ－ＣＳＦ并提高ＮＯ生成量㊁促进ＤＣ成熟以及增强宿主的体液免疫等ꎮ通过对溃疡性结肠炎模型小鼠干预前后的研究发现ꎬ黄芪多糖干预后ꎬ小鼠骨髓中㊁脾脏中㊁外周血中ＭＤＳＣ细胞的表达均明显下降ꎬ表明黄芪多糖对ＭＤＳＣ细胞有明显的抑制作用ꎮ相关研究发现ꎬ黄芪多糖联合ＴＰ(紫杉醇＋顺铂)方案组与单纯ＴＰ治疗组比较ꎬ联合治疗组可显著降低免疫抑制细胞Ｔｒｅｇ和ＭＤＳＣ的比例ꎬ改善术前宫颈癌患者近期疗效ꎬ改善生活质量ꎬ降低骨髓抑制并减轻不良反应ꎮ鹿茸具有调节免疫㊁调节血糖㊁缓解骨质疏松㊁缓解疲劳㊁抗肿瘤㊁抗炎症㊁抗菌㊁抗病毒㊁抗氧化㊁补血㊁止痛等方面良好的药理特性ꎮ鹿茸血提取物能下调健康小鼠外周血总Ｔ细胞ꎬ减弱细胞免疫ꎬ上调Ｂ细胞比例ꎬ增强体液免疫ꎬ并且能够增加荷瘤小鼠辅助性Ｔ细胞㊁毒性Ｔ细胞㊁总Ｔ细胞以及总Ｂ细胞比例ꎬ并降低ＭＤＳＣ比例ꎬ抑制移植瘤的生长速度ꎮ三、展㊀㊀望ＭＤＳＣ的主要功能为通过抑制Ｔ细胞活化㊁促进Ｔｒｅｇ的增殖以及与巨噬细胞相互作用而减弱或抑制机体的免疫反应ꎮ近年来中医药调控ＭＤＳＣ的研究依然聚焦在中药抗肿瘤领域ꎮ中医对肿瘤的基本病机概括为本虚标实ꎬ本虚为阳虚㊁气虚等ꎬ标实为血瘀㊁痰凝㊁气郁等ꎮ«黄帝内经»指出ꎬ 阴阳者ꎬ天地之道也ꎬ万物之纲纪ꎬ变化之父母ꎬ生杀之本始ꎬ神明之府也ꎬ治病必求于本 ꎮ唐容川«血证论»提出ꎬ 人之一身ꎬ不外阴阳ꎮ而阴阳二字ꎬ即是水火ꎮ水火二字ꎬ即是气血ꎮ水即化气ꎬ火即化血 ꎬ又提出 气为血之帅ꎬ血随之而运行 ꎮ«景岳全书»也说ꎬ 人有阴阳ꎬ即为血气ꎮ阳主气ꎬ故气全则神旺ꎻ阴主血ꎬ故血盛而形强ꎮ人生所赖ꎬ维斯而已 ꎮ因而ꎬ根据中医阴阳理论ꎬ治疗本虚应改用温阳补虚的方法ꎮ通过对已报道的中医药调控ＭＤＳＣ治疗肿瘤的研究进行总结ꎬ不难发现常用的药物有黄芪㊁西洋参㊁人参㊁鹿茸等ꎮ唐容川在«本草问答»里提出ꎬ 盖得天水之气而生者ꎬ入气分ꎬ人参㊁黄芪最显者也 ꎮ无独有偶ꎬ通过本文的总结可以看到肿瘤常用的药物则为西洋参和黄芪或其提取物黄芪多糖ꎮ这些中药及其活性成分能够调控ＭＤＳＣ的表达ꎬ在机体免疫调节㊁改变肿瘤微环境等中起到重要作用ꎮ从细胞生物学和分子生物学角度ꎬ深度揭示中医药对ＭＤＳＣ的表达调控以及后续ＭＤＳＣ对机体免疫状态的调控能够从一个侧面揭示中医药 温阳补虚 治疗肿瘤等疾病发挥药效的理论内涵ꎬ为中医药现代化研究提供新思路ꎮ研究还发现ꎬ中医药调控ＭＤＳＣ的研究虽然已有进展ꎬ但是仍有以下不足:①相关研究及报道依然很少ꎬ通过知网等数据库查到的文献不足２０篇ꎻ②研究对象多为小鼠ꎬ小鼠模型固然对医学研究有重大提示意义ꎬ但是中医药对人类疾病的治疗作用还应该以人类疾病为主要研究对象ꎮ笔者期望在国家和地方法律法规及伦理学的允许下ꎬ揭示更多的针对人类疾病的中医药作用机制ꎬ进而有助于更好地发挥中医药治疗疾病的优势ꎮ参考文献１㊀ＶｅｇｌｉａＦꎬＰｅｒｅｇｏＭꎬＧａｂｒｉｌｏｖｉｃｈＤ.Ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｃｏｍｉｎｇｏｆａｇｅ[Ｊ].ＮａｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１８ꎬ１９(２):１０８－１１９２㊀ＭｅｄｉｎａＥꎬＨａｒｔｌＤ.Ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｉｎｉｎｆｅｃｔｉｏｎ:ａｇｅｎｅｒａｌｏｖｅｒｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＩｎｎａｔｅＩｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ１０(５－６):４０７－４１３３㊀ＢｒｏｎｔｅＶꎬＢｒａｎｄａｕＳꎬＣｈｅｎＳＨ.Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓｆｏｒｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅ￣ｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅａｎｄｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｓｔａｎｄａｒｄｓ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１６ꎬ７:１２１５０４㊀ＬｏｆｔｕｓＴＪꎬＭｏｈｒＡＭꎬＭｏｌｄａｗｅｒＬＬ.Ｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｅｄｍｙｅｌｏｐｏｉｅｓｉｓａｎｄｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｆｏｌｌｏｗｉｎｇａｃｕｔｅｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃｉｎｓｕｌｔ[Ｊ].ＣｕｒｒＯｐｉｎＨｅｍａｔｏｌꎬ２０１８ꎬ２５(１):３７－４３５㊀ＣｏｎｄａｍｉｎｅＴꎬＧａｂｒｉｌｏｖｉｃｈＤＩ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｙｅ￣ｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１１ꎬ３２(１):１９－２５６㊀ＨａｎｓｏｎＥＭꎬＣｌｅｍｅｎｔｓＶＫꎬＳｉｎｈａＰꎬｅｔａｌ.Ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｅＬ－ｓｅｌｅｃｔｉｎｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｎＣＤ４＋ａｎｄＣＤ８＋Ｔｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００９ꎬ１８３(２):９３７－９４４７㊀ＳｉｎｈａＰꎬＣｌｅｍｅｎｔｓＶＫꎬＢｕｎｔＳＫꎬｅｔａｌ.Ｃｒｏｓｓ－ｔａｌｋｂｅｔｗｅｅｎｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓａｎｄｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓｓｕｂｖｅｒｔｓｔｕｍｏｒｉｍｍｕｎｉｔｙｔｏ￣ｗａｒｄａｔｙｐｅ２ｒｅｓｐｏｎｓｅ[Ｊ].ＪＩｍｍｕｎｏｌꎬ２００７ꎬ１７９(２):９７７－９８３８㊀ＲｏｄｒｉｇｕｅｚＰＣꎬＱｕｉｃｅｎｏＤＧꎬＯｃｈｏａＡＣ.Ｌ－ａｒｇｉｎｉｎｅａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙｒｅｇ￣ｕｌａｔｅｓＴ－ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｃｅｌｌ－ｃｙｃｌｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].Ｂｌｏｏｄꎬ２００７ꎬ１０９(４):１５６８－１５７３(转第１６７页)４７１ＢＡＣＥ２－ＩＴ１正调控对ＨＡＣＥ１的表达并抑制Ｗｎｔ/β－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的活化ꎬ为探索胃癌的发生机制以及发现分子治疗靶点提供理论依据ꎮＢＡＣＥ２－ＩＴ１调控ＨＡＣＥ１基因表达的作用机制仍不明确ꎬ是今后研究的重点ꎮ参考文献１㊀ＣｈｅｎＨꎬＸｕＺꎬＬｉｕＸꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｌｎｃｒｎａＲＰ１１－３９７Ａ１５.４ｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ[Ｊ].ＡｎｎＣｌｉｎＬａｂＳｃｉꎬ２０１８ꎬ４８(６):７０７－７１１２㊀ＭｏＸꎬＬｉＴꎬＸｉｅＹꎬｅｔａｌ.Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌａｎｎｏｔａｔｉｏｎｏｆｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｎｃＲＮＡｓａｎｄｔｈｅｉｒｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ－ｃｏｄｉｎｇｇｅｎｅｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＧｅｎｅｔＧｅｎｏｍｉｃＭｅｄꎬ２０１８ꎬ６(５):７２８－７３８３㊀ＺｈａｏＪꎬＤｕＰꎬＣｕｉＰꎬｅｔａｌ.ＬｎｃＲＮＡＰＶＴ１ｐｒｏｍｏｔｅｓａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓｖｉａａｃｔｉｖａｔｉｎｇｔｈｅＳＴＡＴ３/ＶＥＧＦＡａｘｉｓｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１８ꎬ３７(３０):４０９４－４１０９４㊀ＣｈｅｎＹꎬＷｅｉＧꎬＸｉａＨꎬｅｔａｌ.ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＡＴＢｐｒｏｍｏｔｅｓｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎꎬｍｉｇｒａｔｉｏｎａｎｄｉｎｖａｓｉｏｎｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＭｏｌＭｅｄＲｅｐꎬ２０１８ꎬ１７(１):１９４０－１９４６５㊀ＺｈａｎｇＪꎬＺｈａｏＢꎬＣｈｅｎＸꎬｅｔａｌ.ＳｉｌｅｎｃｅｏｆｌｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＮＥＡＴ１ｉｎｈｉｂｉｔｓｍａｌｉｇｎａｎｔｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｂｅｈａｖｉｏｒｓａｎｄｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＰａｔｈｏｌＯｎｃｏｌＲｅｓꎬ２０１８ꎬ２４(１):１０９－１１３６㊀ＺｈａｎｇＱꎬＣｈｅｎＢꎬＬｉｕＰꎬｅｔａｌ.ＸＩＳＴｐｒｏｍｏｔｅｓｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ(ＧＣ)ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｔｈｒｏｕｇｈＴＧＦ－ｂｅｔａ１ｖｉａｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉＲ－１８５[Ｊ].ＪＣｅｌｌＢｉｏｃｈｅｍꎬ２０１８ꎬ１１９(３):２７８７－２７９６７㊀ＳｈａｎＹꎬＫｏｎｇＷꎬＺｈｕＡꎬｅｔａｌ.ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＣＣＡＬｐｒｏ￣ｍｏｔｅｓｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎｉｎａＭｙｃｄｅｐｅｎｄ￣ｅｎｔｗａｙ[Ｊ].Ｐｈａｒｍａｚｉｅꎬ２０１８ꎬ７３(１):４２－４８８㊀ＦｕＭꎬＨｕａｎｇＺꎬＺａｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＬＩＮＣ００９７８ｐｒｏｍｏｔｅｓｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈａｎｄａｃｔｓａｓａｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｂｉｏｍａｒｋｅｒｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｅｌｌＰｒｏｌｉｆꎬ２０１８ꎬ５１(１)ꎬｄｏｉ:１０.１１１１/ｃｐｒ.１２４２５９㊀ＺｈａｎｇＨꎬＬｕＷ.ＬｎｃＲＮＡＳＮＨＧ１２ｒｅｇｕｌａｔｅｓｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓ￣ｓｉｏｎｂｙａｃｔｉｎｇａｓａｍｏｌｅｃｕｌａｒｓｐｏｎｇｅｏｆｍｉＲ３２０[Ｊ].ＭｏｌＭｅｄＲｅｐꎬ２０１８ꎬ１７(２):２７４３－２７４９１０㊀ＭｉｔｏｂｅＹꎬＴａｋａｙａｍａＫＩꎬＨｏｒｉｅ－ＩｎｏｕｅＫꎬｅｔａｌ.Ｐｒｏｓｔａｔｅｃａｎｃｅｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｎｃＲＮＡｓ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１８ꎬ４１８:１５９－１６６１１㊀ＬａｉＹꎬＣｈｅｎＹꎬＬｉｎＹꎬｅｔａｌ.Ｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＬｎｃＲＮＡＣＣＡＴ１ｅｎｈａｎｃｅｓｒａｄｉｏｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｖｉａｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ－１４８ｂｉｎｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＣｅｌｌＢｉｏｌＩｎｔꎬ２０１８ꎬ４２(２):２２７－２３６１２㊀ＢｉｒｇａｎｉＭＴꎬＨａｊｊａｒｉＭꎬＳｈａｈｒｉｓａＡꎬｅｔａｌ.Ｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＳＮＨＧ６ａｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＰａｔｈｏｌＯｎｃｏｌＲｅｓꎬ２０１８ꎬ２４(２):３２９－３３７１３㊀ＱｉｎＱＨꎬＹｉｎＺＱꎬＬｉＹꎬｅｔａｌ.ＬｏｎｇｉｎｔｅｒｇｅｎｉｃｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡ０１２９６ａｇｇｒａｖａｔｅｓｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｐｒｏｇｒｅｓｓｔｈｒｏｕｇｈｍｉＲ－１２２/ＭＭＰ－９[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒꎬ２０１８ꎬ９７:４５０－４５７１４㊀ＤｉｎｇＺꎬＬａｎＨꎬＸｕＲꎬｅｔａｌ.ＬｎｃＲＮＡＴＰ７３－ＡＳ１ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓｔｕｍｏｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｉｎｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｔｈｒｏｕｇｈｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ－１９４－５ｐ/ＳＤＡＤ１ａｘｉｓ[Ｊ].ＰａｔｈｏｌＲｅｓＰｒａｃｔꎬ２０１８ꎬ２１４(１２):１９９３－１９９９１５㊀ＫｏｎｇＦꎬＤｅｎｇＸꎬＫｏｎｇＸꎬｅｔａｌ.ＺＦＰＭ２－ＡＳ１ꎬａｎｏｖｅｌｌｎｃＲＮＡꎬａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｈｅｐ５３ｐａｔｈｗａｙａｎｄｐｒｏｍｏｔｅｓｇａｓｔｒｉｃｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓｂｙｓｔａ￣ｂｉｌｉｚｉｎｇＭＩＦ[Ｊ].Ｏｎｃｏｇｅｎｅꎬ２０１８ꎬ３７(４５):５９８２－５９９６１６㊀ＱｕａｎＹꎬＺｈａｎｇＹꎬＬｉｎＷꎬｅｔａｌ.Ｋｎｏｃｋｄｏｗｎｏｆｌｏｎｇｎｏｎ－ｃｏｄｉｎｇＲＮＡＭＡＰ３Ｋ２０ａｎｔｉｓｅｎｓｅＲＮＡ１ｉｎｈｉｂｉｔｓｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｇｒｏｗｔｈｔｈｒｏｕｇｈｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃａｌｌｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ－３７５[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ４９７(２):５２７－５３４１７㊀ＺｅｎｇＳꎬＸｉｅＸꎬＸｉａｏＹＦꎬｅｔａｌ.ＬｏｎｇｎｏｎｃｏｄｉｎｇＲＮＡＬＩＮＣ００６７５ｅｎｈａｎｃｅｓｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｏｆｖｉｍｅｎｔｉｎｏｎＳｅｒ８３ｔｏｓｕｐｐｒｅｓｓｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＬｅｔｔꎬ２０１８ꎬ４１２:１７９－１８７１８㊀ＺｈｏｕＺꎬＺｈａｎｇＨＳꎬＺｈａｎｇＺＧꎬｅｔａｌ.ＬｏｓｓｏｆＨＡＣＥ１ｐｒｏｍｏｔｅｓｃｏｌｏｒ￣ｅｃｔａｌｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｍｉｇｒａｔｉｏｎｖｉａｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＹＡＰ１[Ｊ].ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉ￣ｏｌꎬ２０１９ꎬ２３４(６):９６６３－９６７２１９㊀ＣｈｅｎＹＬꎬＬｉＤＰꎬＪｉａｎｇＨＹꎬｅｔａｌ.ＯｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＨＡＣＥ１ｉｎｇａｓ￣ｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｉｎｈｉｂｉｔｓｔｕｍｏｒａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓｂｙｉｍｐｅｄｉｎｇｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｍｉｇｒａｔｉｏｎ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＭｅｄꎬ２０１８ꎬ７(６):２４７２－２４８４(收稿日期:２０１９－０４－２５)(修回日期:２０１９－０５－０５)(接第１７４页)９㊀ＳｒｉｖａｓｔａｖａＭＫꎬＳｉｎｈａＰꎬＣｌｅｍｅｎｔｓＶＫꎬｅｔａｌ.Ｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐ￣ｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｉｎｈｉｂｉｔＴ－ｃｅｌｌａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙｄｅｐｌｅｔｉｎｇｃｙｓｔｉｎｅａｎｄｃｙｓｔｅ￣ｉｎｅ[Ｊ].ＣａｎｃｅｒＲｅｓꎬ２０１０ꎬ７０(１):６８－７７１０㊀ＷａｎｇＹꎬＤｉｎｇＹꎬＧｕｏＮꎬｅｔａｌ.ＭＤＳＣｓ:ｋｅｙｃｒｉｍｉｎａｌｓｏｆｔｕｍｏｒｐｒｅ－ｍｅｔａｓｔａｔｉｃｎｉｃｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＩｍｍｕｎｏｌꎬ２０１９ꎬ１０:１７２１１㊀ＫｕｍａｒＶꎬＰａｔｅｌＳꎬＴｃｙｇａｎｏｖＥꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｎａｔｕｒｅｏｆｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅ￣ｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｉｎｔｈｅｔｕｍｏｒｍｉｃｒｏｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ[Ｊ].ＴｒｅｎｄｓＩｍ￣ｍｕｎｏｌꎬ２０１６ꎬ３７(３):２０８－２２０１２㊀ＲｅｎＪＰꎬＺｈａｏＪꎬＤａｉＪꎬｅｔａｌ.ＨｅｐａｔｉｔｉｓＣｖｉｒｕｓ－ｉｎｄｕｃｅｄｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｒｅｇｕｌａｔｅＴ－ｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｖｉａｔｈｅｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｅｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｏｒｏｆｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ３ｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙꎬ２０１６ꎬ１４８(４):３７７－３８６１３㊀ＨａｎＣꎬＷｕＴꎬＮａＮꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅｄｒｕｇｃｙ￣ｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅａｏｎｍｙｅｌｏｉｄ－ｄｅｒｉｖｅｄｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒｃｅｌｌｓｉｎｔｒａｎｓｐｌａｎｔｅｄｍｉｃｅ[Ｊ].ＩｎｆｌａｍｍＲｅｓꎬ２０１６ꎬ６５(９):６７９－６８８１４㊀冯磊.阳和汤对阳虚证乳腺癌的抑制作用及相关机制的实验研究[Ｄ].长沙:湖南中医药大学ꎬ２０１８１５㊀张玉人.扶正解郁方对抑郁障碍型乳腺癌所诱导的髓系抑制细胞的干预作用研究[Ｄ].北京:北京中医药大学ꎬ２０１１１６㊀周忠ꎬ林建华.八宝丹对骨肉瘤细胞Ｕ－２ＯＳ的抑制增殖和诱导凋亡实验研究[Ｊ].中国中医骨伤科杂志:增刊ꎬ２００６ꎬ１４:９３－９４１７㊀吴皓ꎬ李鸿ꎬ祁鑫ꎬ等.八宝丹对结肠癌荷瘤小鼠的血㊁脾和骨髓中的髓系抑制性细胞的影响[Ｊ].中华中医药杂志ꎬ２０１４ꎬ２:５６８－５７０１８㊀王敏ꎬ刘沈林ꎬ吴坚ꎬ等.益气健脾化瘀方联合５－ＦＵ对ＭＦＣ荷瘤小鼠皮下移植瘤的生长及免疫功能的影响[Ｊ].中国实验方剂学杂志ꎬ２０１９ꎬ２５(６):６５－７２１９㊀魏华民.双参颗粒调控髓源性抑制细胞构筑肺转移前微环境的机制研究[Ｄ].北京:中国中医科学院ꎬ２０１７２０㊀ＳｉｎｇｈＣＫꎬＮｄｉａｙｅＭＡꎬＡｈｍａｄＮ.Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌａｎｄｃａｎｃｅｒ:ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｉｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａꎬ２０１５ꎬ１８５２(６):１１７８－１１８５２１㊀赵依琳ꎬ刘月琴ꎬ周天然ꎬ等.白藜芦醇通过诱导Ｇ－ＭＤＳＣｓ凋亡和Ｍ－ＭＤＳＣｓ分化延缓Ｌｅｗｉｓ荷瘤小鼠肿瘤生长[Ｊ].江苏大学学报:医学版ꎬ２０１９ꎬ１:２６－３０(收稿日期:２０１９－０４－１８)(修回日期:２０１９－０４－２４)７６１。
髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点
髓源性抑制细胞——肿瘤免疫治疗的新靶点唐莉【期刊名称】《临床检验杂志》【年(卷),期】2011(029)002【总页数】2页(P127-128)【关键词】髓源性抑制细胞;免疫抑制;肿瘤免疫【作者】唐莉【作者单位】江苏省肿瘤医院检验科,南京,210009【正文语种】中文【中图分类】R730.51肿瘤可以通过多种机制有效地逃避免疫系统监视，包括抗原处理缺陷、异常表达共刺激分子以及肿瘤细胞表面配体等。
近年来人们发现肿瘤患者体内聚积一群与肿瘤免疫逃逸密切相关的细胞，称为骨髓来源的抑制性细胞(myeloid derived suppressor cells，MDSCs)。
1 MDSCs的一般生物学性质1.1 MDSCs的起源和亚群MDSCs并不是单一的细胞群，而是未成熟骨髓细胞(immature myeloid cells，IMCs)分化成熟受阻而形成的一群异质细胞。
小鼠的MDSCs特征性地表达髓细胞系分化抗原GR1和CD11b，GR1+CD11b+MDSCs 在骨髓中占有核细胞20%～30%，在脾脏和外周淋巴结中占2%～4%。
人类MDSCs大部分为CD14-CD11b+CD33+的细胞，外周血中的MDSCs多表达CD15。
通过GR1的两个特异性抗体LY6G和LY6C，将小鼠的MDSCs分为两大类：粒细胞型MDSCs(CD11b+LY6G+LY6Clow)，单核细胞型MDSCs(CD11b+LY6G-LY6Chi)[1]。
这两类MDSCs在肿瘤、感染和自身免疫性疾病中发挥不同的功能，通过不同的机制来抑制T细胞反应[2]。
另外的一些表面分子也被用于MDSCs的分型，包括CD80、CD115和CD124。
很多荷瘤小鼠的MDSCs共表达CD115和CD124[1]。
1.2 病理条件下的MDSCs 近年来的研究结果显示，在细菌和寄生虫感染、外伤、败血症、移植免疫反应中，MDSCs表现出相似程度的增殖。
MDSCs的增殖与感染程度有关，在实验性自身免疫性脑脊髓膜炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)、多发性硬化等疾病的小鼠模型中，脾脏和外周血中可出现MDSCs(特别是单核细胞型MDSCs)的增殖[3]。
IL-17A_促进非小细胞肺癌发生发展的作用机制研究进展
IL-17A促进非小细胞肺癌发生发展的作用机制研究进展胡澳燕1，刘维英2，孙静梓1，鲍八虎1，陈国荣1，叶育才11 兰州大学第一临床医学院，兰州730000；2 兰州大学第一医院呼吸与危重症医学科摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，大多数患者就诊时已为晚期或发生转移，预后极差。
白细胞介素17A（IL-17A）是一种促炎细胞因子，与NSCLC的发生发展、转移及预后密切相关。
研究发现，IL-17A通过促进肿瘤血管生成、促进肿瘤细胞增殖和迁移、参与肿瘤微环境变化和诱导上皮—间质转化等途径促进肺癌的发生发展，IL-17A有望成为NSCLC防治的新靶点。
关键词：白细胞介素17A；非小细胞肺癌；细胞增殖；细胞迁移；肿瘤微环境；上皮—间质转化doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.08.024中图分类号：R734.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）08-0095-04非小细胞肺癌（NSCLC）是一种典型的炎症相关恶性肿瘤，许多炎症因子在肿瘤的发生、生长和转移中起着关键作用，如白细胞介素（IL）-6、转化生长因子β、IL-10、IL-17A等。
其中，IL-17A是最受关注的促炎因子，IL-17A不仅是辅助性T细胞17（Th17）的标志性细胞因子，也可由CD8+ T淋巴细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、巨噬细胞、单核细胞、γδ T细胞和NK细胞产生。
IL-17细胞因子家族由IL-17A~F组成。
其中IL-17A与IL-17F为同种异构体，可形成同型或异源二聚体，共同结合于IL-17R起作用，导致［25］GRUNEBOOM A，HAWWARI I，WEIDNER D，et al. A net‐work of trans-cortical capillaries as mainstay for blood circulationin long bones［J］. Nature Metabolism， 2019，1（2）：236-250.［26］项杰.胫骨横向骨搬移对糖尿病足患者造血干细胞集落形成及PI3K/AKT信号通路的影响［D］.南宁：广西医科大学，2018.［27］HOCKING A M.The role of chemokines in mesenchymal stem cell homing to wounds［J］.Adv Wound Care （New Rochelle），2015，4（11）：623-630.［28］PARK S R， KIM J W， JUN H S， et al. Stem cell secretome and its effect on cellular mechanisms relevant to wound healing［J］.Mol Ther， 2018，26（2）：606-617.［29］LIU Z， XU C， YU Y K， et al. Twenty years development of tibial cortex transverse transport surgery in PR China［J］. Orthop Surg，2022，14（6）：1034-1048.［30］姜圣洁，花奇凯，陈炎，等.胫骨横向骨搬移术后皮肤干细胞促进重度糖尿病足创面再生愈合的机制研究［J］.实用骨科杂志，2021，27（5）：444-447.［31］张定伟，黄俊琪，石波，等.胫骨横向骨搬移技术治疗糖尿病足的并发症分析［J］.中国修复重建外科杂志，2020，34（8）：985-989.［32］贾中伟，余建平，苏云星，等.胫骨横向骨搬移结合负压引流治疗糖尿病足溃疡的临床疗效分析［J］.中国骨伤，2018，31（3）：232-236.［33］陈文峰，李绪松，郑臣校，等.胫骨横向骨搬移微循环重建术联合抗生素骨水泥在糖尿病足保肢中的应用价值研究［J］.中国医师进修杂志，2023，46（8）：754-757.［34］赵威，鲁志超，王新栋，等.介入联合胫骨横向搬移治疗下肢缺血性疾病［J］.中国矫形外科杂志，2019，27（9）：809-814.［35］王斌，刘伟，宫中平，等.胫骨横向骨搬移技术的血管条件及重建的探讨［J］.中国修复重建外科杂志，2020，34（12）：1579-1584.［36］刘向东，游木荣，甘浩然，等.3D打印导板引导的胫骨横向骨搬移术治疗糖尿病足［J］.江西医药，2018，53（12）：1359-1361.［37］邱华骥，王清玉，余兰伟，等.重组人表皮生长因子联合Ilizarov 胫骨横向骨搬移技术治疗Wagner 2-4级糖尿病足的疗效及对血清创面修复相关因子水平的影响［J］.齐齐哈尔医学院学报，2023，44（6）：537-542.［38］BERNSTEIN M，FRAGOMEN A T，SABHARWAL S，et al.Does integrated fixation provide benefit in the reconstruction ofposttraumatic tibial bone defects［J］. Clin Orthopaed Relat Res，2015，473（10）：3143-3153.［39］常树森，杨尉，宋荷花，等.胫骨横向骨搬移技术联合改良神经松解术治疗糖尿病足溃疡［J］.中国修复重建外科杂志，2023，37（11）：1410-1417.［40］曾纳新，曹政，游艺，等.骨膜牵张技术治疗糖尿病足1例并文献复习［J］.中南医学科学杂志，2019，47（5）：558-560.［41］刘杰，花奇凯，李山郎，等.骨膜牵张技术用于糖尿病足治疗的理论基础及临床结果验证［J］.中国组织工程研究，2022，26（32）：5236-5241.（收稿日期：2023-11-20）95炎症因子的产生，促进细胞增殖、分化，与肿瘤的发展、转移密切相关。
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髓源性抑制细胞与促炎因子在卵巢恶性肿瘤中的研究进展刘蓓，韩凌斐△【摘要】髓源性抑制细胞（myeloid derived suppressor cells ，MDSCs ）是一类具有显著免疫抑制活性的异质细胞群，包括处于不同分化阶段的未成熟的粒细胞、树突状细胞和巨噬细胞等。
MDSCs 可抑制CD4+、CD8+T 细胞介导的适应性免疫应答，介导肿瘤免疫逃逸而促进肿瘤的生长和转移。
促炎因子是一类主要由免疫细胞生成的具有许多强大生物学效应的内源性多肽，可介导多种免疫反应。
MDSCs 与促炎因子在卵巢癌中的分子信号传递及其机制仍不完全清楚，目前的研究提示部分促炎因子可诱导MDSCs 扩增，进而促进肿瘤生长及发展。
本文就MDSCs 及相关促炎因子在卵巢恶性肿瘤中发生、发展和治疗的研究进行综述，以期更全面揭示MDSCs 的作用机制，为探讨新的治疗方法提供理论基础。
【关键词】白细胞介素类；前列腺素E 类；血管内皮生长因子类；卵巢肿瘤；免疫耐受；免疫疗法；髓源性抑制细胞Progress of Myeloid Derived Suppressor Cells and Proinflammatory Cytokines in Ovarian Cancer LIU Bei ,HAN Ling-fei.Department of Gynecology ,First Maternity and Infant Hospital Affiliated to Tongji University ,Shanghai 201204,China Corresponding author :HAN Ling-fei ,E-mail :lingfeihan@【Abstract 】Myeloid derived suppressor cells(MDSCs)is a kind of significant heterogeneous cells of theimmunosuppressive activity,including at different developmental stages of immature granulocytes,dendritic cells andmacrophages,and so on.Myeloid derived suppressor cells can inhibit the innate immunity,adaptive immunity mediated by CD4+and CD8+T cells,and stimulate tumor growth and metastasis through mediated tumor immune escape.Proinflammatory cytokines are a group of endogenous polypeptides that are mainly produced by immune system cells and have powerful biological effects.They mediate a variety of immune responses.Although molecular mechanisms of MDSCs and proinflammatory cytokines in ovarian cancer are not quite clear,but the current study suggests that some proinflammatory cytokines can induce MDSCs amplification,thus promoting tumor growth and development.Targeted therapies are new treatments besides routine surgery and chemotherapy.MDSCs have potential as clinical targets for immunotherapy.This article reviews research on the occurrence,development and treatment of MDSCs in ovarian carcinoma in order to reveal the mechanism of action of MDSCsand the provide theoretical basis for new treatment methods.【Keywords 】Interleukins ;Prostaglandins E ;Vascular endothelial growth factors ;Ovarian neoplasms ;Immune tolerance ;Immunotherapy ;MDSCs(J Int Obstet Gynecol ,2018,45:55-59)资金项目：国家自然科学基金面上项目（81572546）；上海市自然科学基金（15ZR1433300）作者单位：201204上海，同济大学附属第一妇婴保健院妇科通信作者：韩凌斐，E-mail ：lingfeihan@ △审校者·综述·卵巢恶性肿瘤（ovarian carcinoma ）是妇科肿瘤中恶性程度最高的疾病，发病隐匿，早期缺乏典型症状，不易发现，其发病率近40年来增加了2~3倍并有逐步上升的趋势。
当出现临床症状时，约70%已为临床晚期，并出现广泛腹腔内转移，预后极差，约70%患者在2年内复发，5年生存率仅为30%左右，严重威胁着妇女的生命和健康。
髓源性抑制细胞（myeloid derived suppressor cells ，MDSCs ）是肿瘤微环境中常见的免疫抑制细胞之一，近年受到了越来越多的关注，本文就MDSCs 与促炎因子在卵巢恶性肿瘤中的研究进展进行综述。
1MDSCs 概述1.1MDSCs 的产生MDSCs 于20世纪80年代初被发现，2007年由Gabrilovich 等[1]提议统一命名，曾被称为不成熟髓系细胞（immature myeloid cells ，IMCs ）和自然抑制细胞（natural suppressor cells ，NSCs ），是一类髓系来源的异质性细胞群。
正常情况下髓系造血干细胞分化成IMCs 后，IMCs 会迁移到不同的外周器官，在那里分化成为巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cells ，DCs ）或者中性粒细胞。
然而机体在病理情况下比如感染性疾病、肿瘤或者某些自身免疫性疾病会使IMCs分化受阻，并且在骨髓、外周血、脾脏等位置积聚，最终会使这些具有免疫抑制功能的MDSCs扩增[2]。
诱导MDSCs扩增的机制尚不明确，但需要依赖多种细胞因子，目前的研究也发现了多条信号通路，例如核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信号通路[3]、Notch信号通路[4]、Fas信号通路[5]和肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）信号通路[6]等，其中信号转导与转录激活因子-1（signal transducer and activitors of transcription-1，STAT-1）、STAT-3和STAT-6在MDSCs扩增方面发挥重要作用。
1.2MDSCs的表型MDSCs在病理状态下增殖和活化，并具有免疫抑制能力。
其缺乏表达于单核细胞、巨噬细胞、DCs表面等的特异性细胞标志，小鼠的MDSCs被认为共同表达髓系分化抗原Gr-1和CD11b，这两者作为MDSCs的特异性标志物，又根据Gr-1和CD11b的表达强弱，MDSCs分为两个亚型，即粒细胞样MDSC（G-MDSC）和单核细胞样MDSC（M-MDSC）。
这两个亚群通过不同的机制抑制T细胞的功能，人类MDSCs的表面分子标志存在较多争议，表型还未完全确定，不同的肿瘤中MDSCs 的表型不同，可能是因为肿瘤分泌的细胞因子不同造成，多数人类MDSCs可表达CD11b和CD33，低表达或者不表达主要组织相容性复合体Ⅱ（major histocompatibility complexⅡ，MHCⅡ）分子人类白细胞抗原-DR（human leucocyte antigen-DR，HLA-DR），目前通常采用CD11b、CD14、CD15、CD33、CD34及HLA-DR等的组合来界定[7]。
1.3MDSCs的功能目前研究表明MDSCs可以通过多种途径抑制机体的获得性和天然抗肿瘤免疫，使肿瘤细胞逃避机体的免疫监视和攻击，促进肿瘤生长和发展。
对于天然抗肿瘤免疫系统，MDSCs 作用于自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）、NKT （natural killer T）细胞、巨噬细胞及DCs细胞[8-10]，发挥免疫抑制作用。
对于获得性免疫系统，目前的研究提示以下几种主要的机制，包括：①产生精氨酸酶-1（arginase-1，ARG-1）；②产生诱导型一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS），ARG-1和iNOS 均在肿瘤的MDSCs中高表达，ARG-1消耗大量的左旋精氨酸（L-arginine，L-Arg），其缺乏引起T细胞抗原识别受体相关的CD3δ链表达下调[11]，细胞周期停滞于G0~G1从而影响T细胞的功能。
iNOS通过产生大量的NO来抑制T细胞的信号传导通路并诱导T细胞的凋亡来发挥免疫抑制作用；③活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）抑制由MDSCs提供特异性抗原的T细胞的活化与增殖，另外白细胞介素-6（interleukelin-6，IL-6）、环氧合酶2（cyclooxygenase2，COX2）、前列腺素（prostaglandin，PG）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等细胞因子，主要由肿瘤细胞产生，均可诱导MDSCs扩增[12]；④激活和诱导调节性T细胞（regulatory T cells，Treg）扩增[13]，导致T细胞分化失衡[14-15]。
此外，研究发现MDSCs与患者肿瘤进展程度和预后相关，其能够促进Treg比例明显增高，且Treg与MDSCs水平呈负相关，然而在不同的肿瘤中上调Treg的机制不同，在卵巢癌中，MDSCs上调Treg与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen4，CTLA4）相关，在非小细胞肺癌患者中，MDSCs可以产生ARG-1和iNOS抑制CD8+T细胞活化[16]；而部分脑胶质瘤患者中，MDSC可以通过上调IL-4R增加ARG-1的表达促进免疫抑制功能[17]。