原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估

原料药生产设备清洁验证的范围和程度评估
全合成前天
工艺设备的清洁很多年前已经成为药品生产安全的一部分，世界各国GMP 均对设备的清洁提出要求。

我国新版GMP 中规定：清洁方法应当经过验证，证实其清洁的效果以有效防止污染和交叉污染。

清洁验证应当综合考虑设备使用情况、所使用的清洁剂和消毒剂、取样方法和位置以及相应的取样回收率、残留物的性质和限度、残留物检验方法的灵敏度等因素。

美国FDA 的cGMP 中提到“间隔一定时间应该对设备和用具进行清洗、维护和消毒，防止可能的故障和污染及改变药品安全性、均一性、效价、质量和纯度”。

欧盟GMP 中提到“生产设备的设计必须容易进行彻底清洁，必须按照详细的书面操作规程进行清洁并贮存在清洁干燥的条件下。

洗涤和清洁设备必须正确选择，保证在使用时不会带来污染”。

严格来说，任何一种清洁方法均无法将设备中的残留物完全清除，清洁验证的目的就是评价一个清洁方法的可行性和有效性。

清洁验证的结论是否正确，是否能够证明某一清洁程序的有效性，则取决于清洁验证中所用策略或方法的科学性和合理性。

1 原料药生产的一般特点
原料药是指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API(active pharmaceutical ingredient)。

原料药的工艺复杂多样，往往包含复杂的化学变化或生物变化过程。

一般而言，在制剂生产过程中，物料很少有化学结构的变化，
但在API 生产过程中，物料的化学结构变化是经常发生的，往往会产生副产物，最终通常需要纯化。

另外，由于API 制备工艺过程较长，往往包含多个子工序和反应步骤，因此涉及众多生产设备。

根据化学合成API 的一般生产工艺流程( 图1) ，所需设备主要包括反应釜、过滤器、离心机、干燥机、粉碎机、混合机等。

清洁验证的最终目的是减少污染和交叉污染。

API 生产中的污染可能更多地来自于设备中物料的降解。

值得注意的是，API 生产中的同一反应设备可能会用于不同的反应，这种情况就需考虑交叉污染。

API 生产的工艺特点以及设备特点，决定了其生产清洁验证是一项工程量很大的工作。

因此，如何在有效合理的评估下确定清洁验证的范围和程度显得十分必要和需要。

2 原料药生产清洁验证范围的确定
弄清楚清洁验证涉及的范围是进行清洁验证的第一步。

由于API 生产线设备众多，占地面积较大，为节省资本和空间，一些API 企业会实行共线生产，即同一生产线，某两种或多种产品会共用全部或部分设备，那么是否需要每个产品都要做一次清洁验证？是否该生产线中的每一个设备均要验证？这些都是需要确定的范围，通过科学的评估缩小清洁验证的范围，可大大减少清洁验证的工作量。

2.1 清洁验证参照物的评估
此步骤的评估主要是针对共线生产的产品。

清洁验证的目的是证明设备的清洗程序能够清除设备部件上的活性药物残留物，并证明此清洁程序具有稳定性和重演性。

因此针对共线产品，首先需明确各产品的清洗方法是否一致。

如果清洗方法不一致，则毫无疑问地，每种清洁方法均需进行清洁验证；如果清洗方法一致，则需要评估选出较难清洁的品种或中间体作为清洗目标物，即选择哪个产品或物质进行清洁验证。

值得注意的是，一般API生产线较长，具有多个子工序，可能只涉及到某一个或几个子工序的设备有共用，此时分工序进行评估是十分有效的。

以某API 公司为例，A 产品的生产工序分为A1、A2、A3、A4、A4J 共5 个子工序，其中A4J是在洁净区生产。

由于中间产品A3 也可精制后单独外售，则洁净区生产产品A 的设备与A3 需要共用。

A3、A 可用相同的清洁程序进行清洁，清洁过程中所使用的溶剂均为生产过程中所使用的溶剂，因此溶剂残留无需考虑，相对而言，活性成分的残留物对下批产品的质量、疗效和安全性有更大的影响，因此需要对A 和A3 进行评估，确定较难清洁的物质作为验证的目标物。

根据规定的清洗程序，在清洗设备时，采用2 种清洗剂：无水乙醇和纯化水，评估时需评定目标产物分别在2 种清洁剂中的溶解性，由于残留物在各清洁剂中的溶解度不一样，使用任一种清洁剂并不
一定能够清洁干净，因此最终评定目标产物在清洁剂中的溶解性时，需综合评定目标产物在两种清洁剂中的溶解性。

根据图2 的风险矩阵，得出如表1 所示的评估结果。

评分显示，A较A3更难清洁，清洁验证参照物应该选择产品A。

2.2 清洁验证设备范围的评估
确认与验证需要与产品生产结合，清洁验证也不例外。

清洁验证应当针对那些如果受到污染或偶然带入异物就会对药品质量带来极大危险的关键设备进行清洁。

API 生产中，所有与产品直接接触的设备，如反应釜、压滤器、离心机、干燥器等，均有可能发生残留物限度超标，从而影响下批产品的质量。

因此，所有与产品直接接触的设备，包括容器( 如周转桶) 均需要进行清洁验证。

然而，API 生产设备较制剂生产设备不同的一个显著特点是，在同一生产线中可能存在多台型号、材质等各方面完全一致的
设备，如反应釜。

由于大多数API反应路线较长，整个工艺涉及的设备往往会达到几十台。

显然，如果每一台设备均对其清洁效果进行检查和验证，将消耗巨大的人力、物力，是不合理的。

根据“最劣工况”的验证思路，可将各工序同类型设备组合在一起，进行合理的评估，选择其中有代表性的最难清洁设备进行清洁验证。

某API 公司A 产品的一般生产区生产设备( 包括A1、A2、A3、A4 共4 个子工序的所有设备)包括反应釜、离心机、干燥器、摇摆式颗粒机和压滤器5 种类型设备。

其中粉碎机、压滤器、离心机在各自工序中只有1 台，必须进行清洁验证；干燥器仅在A1 工序有2 台，但二者用途、型号、材质、规格完全相同，在清洁验证中任选其一进行验证，因此离心机、干燥器、粉碎机和压滤器无需进行评估，仅需对各工序中的反应釜进行评估，确定出最难清洁的反应釜。

首先对各工序反应釜按照设备材质分为搪玻璃和不锈钢两种类型，最难清洁设备应包含所有材质的反应釜。

而后确定与各反应釜相关的反应步骤结束时在此反应釜内形成
的最终产物，以此来确定清洁难易程度。

清洁难易程度可分为4 级( 表2)，该维度需要由熟悉产品工艺、生产经验丰富的员工、工艺员等综合评分确定最终的分值。

最后，确定设备中残留物在清洁该设备的清洁剂中的溶解性，可参照图2，得出溶解性评估的分值。

最难清洁设备评估综合评定分值由两方面分值相乘而得。

在已分好的设备类型中选择综合评估分值最高的反应釜，若涉及同一工序中反应釜类型、型号、用途及综合评估分值一致的情况，可任意选择其中一台进行清洁验证。

根据表3 对A1、A2 工序中设备的评估，确定出最终需要清洁验证的反应釜，见表4。

3 原料药生产清洁验证程度的确定
验证的程度主要是确定清洁验证的检查项目以及清洁过程中的各项参数。

清洁验证的主要检查项目包括清洁效果、脏污保留时间、清洁有效期。

如果清洁后未达到一定的清洁效果，残留物限度超标，或者由于脏设备存放时间太长，规定的清洁方法已经无法除去设备内污物，或者已清洁干净的设备存放时间太长，均可能影响下批产品的质量，因此对于生产中直接与产品接触的设备，这3 项均需要进行验证。

具体的清洁验证程度如表5 所示。

清洁过程中的参数主要包括化学残留限度、取样计划等。

化学残留限度的确定是清洁验证的难点和重点之一。

国际上有3 种确定残留限度的方法，即肉眼观察限度、最低日治疗剂量(MTTD) 的1/1 000，残留浓度限定为10×10-6。

肉眼观察限度往往只适用于日常监控，在清洁验证时作为标准是不合理的。

目前，多数企业可能会用10×10-6 作为清洗干净的标准。

然而，残留物的限度与产品的批量及设备的总面积有很大关系，特别是对于共线产品，在确定残留物限度时，应综合比较，选择限度最低的残留量作为最终限度。

取样计划主要涉及取样时间点、取样方法、取样位置等信息。

取样方法主要包括擦拭法和淋洗法。

采用擦拭法取样时，必须有合适的理由来确定取样点，可运用失效模式和影响分析(FMEA) 风险评估工具，确定最难清洁的位置作为取样点。

另外，需注意的是，尽管API 生产设备多达90％的表面都是看得见的，但许多看得见的设备表面操作人员却不能触及，淋洗法是监控这些看不见或摸不着的地方最方便的形式。

因此，API 清洁验证中更多采用擦拭法与淋洗法相结合的方式进行取样检查。

4 结语
设备的清洁验证是制药企业必须进行的工作。

清洁验证在欧美国家实行已久，然而我国的药品生产企业实施清洁验证工作的情况还不容乐观，特别是API 企业，由于人员素质普遍不足，清洁验证工作更加难以有效实施。

API 企业生产设备的特点决定了其清洁验证必须基于科学合理的评估。

通过风险评估，选取具有代表性的产品品种、设备进行验证，合理地缩小验证范围，减轻工作量，这对API 企业十分必要。

另外，合理的验证项目和各项参数以及可接受标准，是评估清洁验证结论的重要方面，因此企业应根据自身情况以及具体的设备特点合理利用有关风险管理工具，以期提高清洁验证的效率和质量。

[来源:中国医药工业杂志,2018,49(4),522, 分享此文仅供学习交流]。