神经与创面愈合的相关性研究

神经与创面愈合的相关性研究1刘鹏综述薛越审校解放军16医院，新疆阿勒泰，836500创伤的愈合是由多种分子信号高度精密调控的一种复杂过程，在皮肤有丰富的感觉神经和运动神经，其中还有很多种神经肽，它们一部分通过神经系统合成转运而来，一部分由局部神经细胞产生。

受伤后，神经末梢释放神经肽等信号，促进炎症、血管新生和瘢痕纤维化，而炎症细胞等释放的神经营养因子又可以反过来参与神经纤维的再生。

创面的愈合必然存在炎症的发生，而炎症的发生又必然与神经释放的信号有关，神经在创面愈合中的作用就可想而知了，然而这一部分的研究却还没有取得实质性的突破，进一步了解神经与创面愈合的相关性就显得非常重要了。

观察神经肽在皮肤创面的愈合中的作用，发现神经两种异常的皮肤愈合过程中起到调节作用，一种是2型糖尿病引起的慢性难愈型溃疡伤口，另一种是全厚层创伤；众所周知，麻风病可以引起肢端失神经，而麻风杆菌则可以引起肉芽肿，但是却从未出现肥厚性瘢痕[1]，糖尿病和慢性长期不愈的溃疡患者，由于受伤的皮肤和伤口边缘处的皮肤神经纤维的数量减少，往往伴有神经营养障碍，常致伤口愈合困难，甚至不愈,糖尿病所致的周围神经病变，尤其是感觉神经障碍常常导致皮肤结构的改变，主要与神经支配血管功能异常、神经分泌活性因子减少以及炎性反应表现过度有关[2]。

神经系统可能通过神经肽的增殖作用参与创面的愈合、促进皮肤伤口的瘢痕愈合，然而对于愈合后瘢痕组织的重塑和成熟却是负相关的[3]。

在人体或者实验动物猪的肥厚性瘢痕中增加神经的数量和神经肽的水平，并且减少中性内肽酶的水平可以有效的减轻肥厚性瘢痕的炎症反应[4,5]。

Akaishi S等提出瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕与神经源性的炎症相关的假说[6]，在皮肤损伤后，周围神经持续分泌降钙素相关肽、P物质和血管活性肠肽等神经肽，在上传痛觉的同时，还在损伤局部启动神经源性炎症反应[7,8]，通过扩张血管增加伤口及其周围组织的血供（即神经营养作用），促进内皮细胞和成纤维细胞等增殖以及新血管和肉芽组织的形成，调节神经免疫反应从而加速创伤愈合[9,10]。

细胞因子，特别是转化生长因子（Transforming growth factor beta, TGF）对于创面的愈合非常重要；神经系统可能由于神经肽的增殖作用参与创面的愈合[11]，SP是最早发现的神经肽，为 11 个氨基酸残基的直链多肽，广泛分布于细神经纤维的末梢部位，属速激肽家族。

SP 主要存在于感觉神经纤维、成纤维细胞、免疫细胞（如巨噬细胞、肥大细胞）等，SP的低表达是胎兔皮肤无瘢痕愈合的机制之一，外源性SP 可导致胎兔皮肤瘢痕愈合，其机制可能与其引起急性神经源性炎症反应和神经纤维的增生有关，胎儿无瘢痕愈合的细胞因子反应相对成人比较少，失神经创面愈合明显慢，而且炎症渗出相对对照组减少[12]。

TGF-β抑制因子直接在神经吻合出的出现证实了其具备重要的促进大鼠下肢活动功能的能力，而且可以通过神经的修复作用刺激神经的再生，TGF-β它可能是通过减少神经吻合处的瘢痕组织从而加速神经的再生[13]。

此外，肝细胞生长因子完全阻止体外培养的星形胶质细胞分泌TGFβ1 和β2，用肝细胞生长因子诱导的骨髓干细胞治疗的动物，在胶质瘢痕以外的地方出现轴突生长并且明显前爪的功能也得以改善，提示肝细胞生长因子可以对抗胶质瘢痕的形成，而且具有神经营养功能[14]。

研究结果表明，颗粒蛋白前体是一种具有抗凋亡和抗炎症特性的内源性神经保护因子，可以减少促炎性细胞因子释放，增加抗炎性介质的释放，它的过表达使得脑部局部缺血小鼠的神经和运动功能恢复的更快[15]。

种种迹象表明神经因素在创面愈合中具有重要调控作用。

在失神经支配的皮肤伤口中FB减少且增殖低下、血管形成受到抑制、愈合时间延长[16,17]，甚至伤口进行性坏死扩大，去神经后则阻碍MRL/MpJ小鼠耳2mm环形切除伤口胚基形成和软骨发生，导致再生受阻[18]，然而，交感神经递质多巴胺通过强烈的抗血管增生作用抑制皮肤创伤愈合[19,20]。

之前有人发现在腹股沟处，失神经小鼠的皮肤愈合与正常皮肤的愈合在组织学上没有差异性[21]，Fukai T切断脊髓制造大鼠右侧背部皮肤区域的神经缺失后分别在大鼠背部的左右侧对称性的制造直径15mm的皮肤缺陷，而左侧背部的皮肤神经分布正常。

伤后3，7，14天进行活检，测量创面大小，伤口收缩率，上皮化速率，发现在14天后，失神经组的创面愈合明显较正常组延迟，伤口收缩率和上皮化速率也较低，进一步证实了感觉障碍是皮肤伤口愈合的不利因素[22]；随后Yagmur C等人，又将16只新西兰大耳白兔，分别将每只大耳白兔右耳的两条主要的感觉神经切除一段（约2 cm长），左侧同样进行手术，但是不损伤神经做为对照组，14天后，分别于32只兔耳制造瘢痕模型，28天后，失神经侧的兔耳瘢痕指数明显较对照组低[16]。

但是感觉神经和神经介质在瘢痕形成中的抑制作用原理还不甚清楚。

临床上，为了促进创面愈合，提出在烧伤早期，应采用加强神经因素的作用促进创面愈合；而在创面上皮化后，为了减轻愈合后的瘢痕形成，则应该采取减少神经因素[23]。

皮肤伤口神经密度在伤后48h即回到伤前皮肤的水平[24]，而增生性瘢痕组织中神经数量和神经肽含量均增加[7,25,26]，但增加的神经为形态异常的无髓鞘神经纤维，而有髓神经纤维Aδ是否增加存在争议[18-20]。

在全厚创伤的伤口中，增厚的瘢痕的神经密度相对于表浅的伤口形成的较扁平的疤痕中增加，Liang z等也通过增生性瘢痕动物模型实验证实动物和人的增生性瘢痕内的神经都是增多的[27]；然而，伤口局部神经的功能增加和瘢痕演变期神经纤维的增生导致伤口或瘢痕出现瘙痒和疼痛症状。

结合失神经支配的伤口愈合期Ⅲ型胶原相对增高致Ⅰ/Ⅲ胶原比例低、瘢痕相对减少的发现[16,17]，提示在创伤愈合后采用暂时失神经措施如使用P物质等神经肽的拮抗剂可能有助于减轻瘢痕增生和瘢痕的症状，这意味着支配皮肤的交感神经和感觉神经对伤口愈合有不同的作用。

然而是否外源性应用神经肽有助于伤口愈合，尚未见研究报道。

尽管MRL/MpJ小鼠耳廓2mm环形切除伤口完全再生类似于两栖动物肢体再生和哺乳动物胚胎发育，但其伤口愈合期神经密度高于瘢痕愈合的C57BL/6小鼠，提示其伤口再生被正常神经再生支持[28,18]，因此，尚不清楚MRL/MpJ鼠伤口再生的神经是否具有功能，也不清楚MRL⁄MpJ鼠耳廓伤口神经再生能力增强与伤口完全再生的关系。

神经组织的修复和伤口的愈合过程一样，它涉及早期炎症阶段，由肉芽阶段，完成重塑阶段，形成疤痕，因此，它不可避免地导致神经瘢痕形成妨碍轴突的再生。

抑制纤维性瘢痕的形成可以有效的促进中枢神经系统的轴突的再生，尽管大多数研究者已经注意到神经胶质瘢痕的不利方面，但是近几年其还可以促进受伤的中枢神经系统的愈合进程也已经被提出[29]。

抑制纤维性瘢痕的形成不但不会影响到中枢神经系统的愈合进程，反而是可以可靠的促进受伤后的中枢神经系统的轴突的再生的[30]。

在创面愈合中，新血管形成和上皮化早于神经生长[7,18,24]；高表达aggrecan的伤口基质区缺乏神经和血管[18]，而人椎间盘aggrecan抑制EC粘附和神经突触伸展，并阻止感觉神经小体形成[31]。

显然，神经生长受其周围环境的影响，但二者的具体关系，尚不完全清楚。

此外，伤口神经生长的方式也不完全相同；胚胎无瘢痕愈合中伤口神经以伤口基底完整神经的侧枝发芽和伤口周围神经断端的增生两种方式再生；而成体切口边缘神经轴突断端的侧枝发芽和横断面增生，30-75d时，轴突密度达到正常水平；在成体切除伤口，除切口边的神经轴突侧枝发芽外，伤口收缩牵拉切口边的神经轴突末梢，在真皮-表皮连接处的表皮面缓慢长入伤口中心，直到伤后23月，神经仍未完全再生[32]。

然而，真皮浅层伤口损伤的神经末梢如何随伤口再生修复，尚不清楚。

真皮深层伤口愈合期神经即开始缓慢生长，直到瘢痕成熟期神经还在自瘢痕边缘向中心生长，但常无法长入瘢痕中央，是否与瘢痕形成和神经再生的速度存在差异抑或是瘢痕阻止神经生长有关，却还不明确。

因此，有必要弄清楚瘢痕愈合和再生（无瘢痕愈合）伤口神经生长的方式、机制以及与伤口愈合的关系以理解并改善伤口愈合。

小结与展望随着分子生物学，免疫学等各种实验技术手段的不断更新和成熟，对于创面愈合中的相关机制的研究也越来越精准，手段也越来越明确，神经与创面愈合中的相关性越来越被人们重视，创面愈合中参与的各种信号网络，神经系统的调控作用不容小觑，在对创面愈合机制的进一步探索中起着重要的推动,可是神经对创面愈合的具体作用机理还不清楚，未来再生愈合与瘢痕愈合中神经与其关系的明确，将会更好的阐述创面愈合的机制。

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