晚期胃癌的化疗策略-刘教授
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Kang et al. ASCO 2010 (abstract no.LBA4007)
主要研究终点：OS 分层因素： 1. 地理区域 2. 氟尿嘧啶药物使用 3. 疾病状态
AVAGAST 次要研究终点: PFS与ORR
1.0
XP + bevacizumab XP + placebo
HR=0.80 (95% CI: 0.68–0.93) p=0.0037 6.7 5.3
Phase II：Cap+Iri vs Cap+DDP
XI (n=170) Capecitabine 1000 mg/m2, bid, d1-14 Irinotecan 250 mg/m2 d1
N=118 初治mGC或GEI腺癌
R
XP (n=163)
Capecitabine 1000 mg/m2, bid, d1-14 DDP：80 mg/m2 , d1
Pts RR TTP(m) OS(m)
160 41% 5.6 10.5
126 45% 7.4 8.9
109 34% 5.5 10.7
221 36% 5.6 9.2
170 32% 5.0 9.0
2006ASCO(NO.LBA4017)
NCCN:局部晚期或转移性胃癌的化疗
ESMO Clinical Practice Guidelines
DCF组: DOC+CDDP+5-FU
N=119
R
DCF组(41)
DC组:
DOC+CDDP
ECF组: EPI+CDDP+5-FU
DC组(38)
18.5% 3.6m 11.0m 49% 稳定 稳定
ECF(40)
25% 4.9m 8.3m 34% 稳定 提高 稳定
P值
RR TTP OS ¾ 度ANC减少 体重 QOL 角色功能
2010 Gastrointestinal Cancers Symposium
ToGA 研究引发的问题
1. HER2靶点明确，靶向人群就会明确吗？
2. 真正的HER2过表达如何确定？
3. 检测结果阴性， HER2就一定不存在过表达吗？ 许多晚期胃癌通过胃镜活检确诊 4. Herceptin联合其他化疗方案效果如何？
Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):71-7.
ESMO Clinical Practice Guidelines
HER2 过表达的胃癌患者在顺铂 和氟尿嘧啶类基础上加上曲妥珠 单抗能提高总生存； 西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单 抗的应用仅限于临床研究。
二线治疗NCCN指南未做出具体推荐 2009ASCO:一线治疗6个月内进展，应用伊立替康单药优于最 佳支持治疗；伊立替康/ 5-Fu/LV与5-Fu/DDP方案的疗效相似 一线治疗后大于3个月复发可选用一线治疗方案；
OS
10.2 m
7.9 m
<0.05
• XP组3/4级血小板减少(18.2% vs 1.8%), 恶心(23.6% vs12.3%) 、 呕吐(16.4% vs 1.8%)的发生率高于XI组； • XI组腹泻的发生率高(22.8% vs 7.3%)。
• 卡培他滨联合伊立替康组在OS方面显示了生存优势，且耐受 性良好，提示XI可作为一线非铂类方案的选择。
胃癌HER2扩增情况与OS的关系
德国研究 n=139 IHC检测: 0,1,2,3 芬兰研究 n=131 CISH检测
Heike Allgayer, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 11 (June), 2000: pp 2201-2209 Tanner, et al. Annals of Oncology 16: 273–278, 2005
2009 Gastrointestinal Cancers Symposium
化疗联合靶向药物
ToGA研究——胃癌靶向治疗的里程碑 Trastuzumab + XP or FP vs XP or FP OS: H+CT vs 单纯CT (13.5m vs 11.1m, p=0.0048)
HER2表达: IHC++/FISH+或IHC+++患者 OS为16.0月 • 2010NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达 的晚期胃癌和GEJ腺癌
77 74
FP
CDDP, 20mg/m2, infusion×0.5hr 1-5D/4w 5-FU, 600mg/m2,infusion×24hrs 1-5D/4w
73
55
85
66－106
<0.001
XP组较FP组显著延长无进展生存期(PFS)
FLAGS研究：S-1+CDDP VS CF
CS (n=521) S-1 25 mg/m2 bid × 21 days Cisplatin 75 mg/m2 iv on day 1, repeated every 4 weeks
N=1029 初治mGC或GEI腺癌
R
CF (n=508)
5-FU 1,000 mg/m2 as 持续静点d1-5 Cisplatin 100 mg/m2 iv on day 1, repeated every 4 weeks
• S-1(替吉奥)：日本晚期胃癌的标准治疗药物。 • FLAGS：第一项在西方国家进行的大规模Ⅲ期临床试验，该研究旨在 证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂优于5-FU+顺铂方案。 • 主要终点-OS；次要终点-ORR、PFS、安全性
晚期胃癌随机III期研究：AVAGAST
局部进展或转移的 胃癌患者 N＝774 希罗达*/顺铂 (XP) + 安慰剂 q3w
R
希罗达*/顺铂 (XP) + 安维汀 q3w *若希罗达禁忌，可改用5-FU 希罗达 1000 mg/m2 bid, d1–14, q21d 顺铂 80 mg/m2 d1 安维汀 7.5 mg/kg d1 顺铂最多6周期 希罗达和安维汀使用至PD
DCF(50):DOC+CDDP+5-FU
N=106
R
DX(56):DOC+Cap
DCF组 DX组
26% 4.6m 47% 5.9m
RR TTP
OS
粒缺性发热/感染 ¾ 度腹泻 ¾ 度口腔炎 ¾ 度手足综合征
11.2m
4% 10% 22% 4%
10.1mBaidu Nhomakorabea
2% 7% 2% 2%
结论:两组疗效较好,均比TCF三周方案毒性小. 以DOC为基础的每周方案应进一步评价.
• 主要研究终点：ORR 次要研究终点：PFS、OS和安全性
Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):71-7.
Phase II：Cap+Iri vs Cap+DDP
118例患者入组，安全性分析112例，疗效评价103例
XI ORR PFS 37.7% 4.2 m XP 42.0% 4.8m P value <0.05 <0.05
0.8
PFS estimate 0.6 0.4 0.2 0 0 3 6 9
Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7.
mFOLFOX-4和mFOLFIRI 不同顺序序贯治疗进展期胃癌
二线用FOLFIRI的 二次TTP较长， 2.2m vs 1.7m P=0.036 两组OS无差异
Suee Lee, et al. 2010 ESMO [No. 716]
Br J Cancer. 2010 Feb 2;102(3):475-81.
ESMO Clinical Practice Guidelines
大部分英国地区以及部分欧 洲国家认可并作为局限性胃 癌的标准治疗方案
局限性胃癌新辅助化放疗在理论上由于术后放化疗，但目前仍 限于临床研究，期待Ⅲ期临床试验的评估
36.6% 4.6m 10.4m 57% 下降3kg 稳定 下降
<0.05 <0.05
结论:DCF的RR较高, 可能适合新辅助化疗.但骨髓抑制和感染发生率较高.
J Clin Oncol 25,22,2006:3217-3223.
每周DOC vs DX一线治疗进展期胃食管癌 Ⅱ期试验( AGITG trial)
铂类和氟尿嘧啶类的双药联合方案已被广泛接受，三药联 合尚有争议；Meta分析显示，ECF方案疗效最优且耐受性 良好； 联合多西他赛可提高5-Fu/DDP方案的疗效，但毒性增加。 Ⅱ期研究显示多西他赛单周方案疗效与三周方案疗效相当， 毒性降低；
DCF vs DC vs ECF 一线治疗进展期胃癌 Ⅱ期试验
希罗达注册临床中国数据与S1注册临床 中国数据的比较
事件 (%) XP FP
cisplatin 80 mg/m2 as a 2-h, D1/3weeks 5-FU (FP) 800 mg/m2/day CIV1–5d/3 weeks
中位PFS 天 (月 ) 219（7.3） 135（4.5）
危险比（95％CI）
p值
43(82.7%) 46(85.2%)
0.50(0.31,0.81)
0.0267
n S-1 SP
CDDP, 60mg/m2, d8/5weeks, infusion×3hrs
Failure 62 44
Median-TTF (day) 126 159
95%CI 92－152 146－220
P-value* 0.008 ——
由于胃癌术式选择的差异以及考虑到腹部放化疗的晚期毒性， 术后放化疗在欧洲国家并未获得广泛的认同
Phase III：Iri+5FU+LV vs 5FU+DDP
IF (n=170)
Irinotecan：80 mg/m2 30 min, Folinic acid：500 mg/m2 2 h, 5-FU：2000 mg/m2 22 h, d1 连用6周，休息1周
如何选择晚期胃癌化疗方案？
多选的自由与迷茫
刘云鹏 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
化疗仍然是晚期胃癌治疗的基础
CDDP OXA 紫杉类 CPT-11 mDCF 三药方案 mECF
二药方案 5-FU
Meta-analysis of the REAL2 and ML17032 －希罗达与5-FU胃癌治疗的优效性分析
IF CF P value
TTP
TTF RR OS
5.0 m
4.0 m 31.8% 9.0 m
4.2 m
3.4 m 25.8% 8.7 m
0.088
0.018 0.23 0.53
• IF组腹泻的发生率高，但严重中性粒细胞减少、血小板减少、口腔炎 的发生率均低于CF组，。 • IF组在TTP和OS方面不劣于CF组，耐受性良好。当患者不能接受以 顺铂为基础的一线治疗时，伊立替康可以替代顺铂与5-FU联合；而 当一线治疗失败后，伊立替康是最适的选择。
Hazard Ratio
5FU better Okines, et al. annals of oncology 2009 May
希罗达成为晚期胃癌 化疗方案的基础
CDDP OXA 紫杉类 CPT-11 mDCF 三药方案 mECF
二药方案 希罗达
哪个方案更适合我们面对的患者？
XP Cape ECX EOX 513 45% 6.5 10.4 Oxali EOX EOF 489 44% 6.7 10.9 ECF FLO DCF FUFIRI
2009 Gastrointestinal Cancers Symposium
如何解读FLAGS研究结果？
• CS组中位OS (8.6 vs 7.9m，P=0.1983)和PFS(4.8 vs 5.5m，P=0.9158)与CF组无显著差异。 • 亚组分析显示：对于弥漫型胃癌患者CS组OS显著优于 CF组。 • 因为西方人群对S-1的耐受性较低，FLAGS中S-1采用了 较低剂量(25 mg/m2) 。
PS 0-1 PS 1 Age <60 Age ≥60 局部进展期组 转移组
卡培他滨为基础的方案 比较5-FU为基础的方案 死亡风险下降13％
Overall effect
0.40 0.50 0.60
0.70
0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 1.30 1.40
Capecitabine better
N=333 初治GC或GEI腺癌
R
CF (n=163)
DDP：100 mg/m2 1-3 h, d1 5-FU：1000 mg/m2 /day 24 h, d1-5, 每4周重复
• 优效性或非劣效性研究：终点-TTP
Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7.
Phase III：Iri+5FU+LV vs 5FU+DDP
主要研究终点：OS 分层因素： 1. 地理区域 2. 氟尿嘧啶药物使用 3. 疾病状态
AVAGAST 次要研究终点: PFS与ORR
1.0
XP + bevacizumab XP + placebo
HR=0.80 (95% CI: 0.68–0.93) p=0.0037 6.7 5.3
Phase II：Cap+Iri vs Cap+DDP
XI (n=170) Capecitabine 1000 mg/m2, bid, d1-14 Irinotecan 250 mg/m2 d1
N=118 初治mGC或GEI腺癌
R
XP (n=163)
Capecitabine 1000 mg/m2, bid, d1-14 DDP：80 mg/m2 , d1
Pts RR TTP(m) OS(m)
160 41% 5.6 10.5
126 45% 7.4 8.9
109 34% 5.5 10.7
221 36% 5.6 9.2
170 32% 5.0 9.0
2006ASCO(NO.LBA4017)
NCCN:局部晚期或转移性胃癌的化疗
ESMO Clinical Practice Guidelines
DCF组: DOC+CDDP+5-FU
N=119
R
DCF组(41)
DC组:
DOC+CDDP
ECF组: EPI+CDDP+5-FU
DC组(38)
18.5% 3.6m 11.0m 49% 稳定 稳定
ECF(40)
25% 4.9m 8.3m 34% 稳定 提高 稳定
P值
RR TTP OS ¾ 度ANC减少 体重 QOL 角色功能
2010 Gastrointestinal Cancers Symposium
ToGA 研究引发的问题
1. HER2靶点明确，靶向人群就会明确吗？
2. 真正的HER2过表达如何确定？
3. 检测结果阴性， HER2就一定不存在过表达吗？ 许多晚期胃癌通过胃镜活检确诊 4. Herceptin联合其他化疗方案效果如何？
Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):71-7.
ESMO Clinical Practice Guidelines
HER2 过表达的胃癌患者在顺铂 和氟尿嘧啶类基础上加上曲妥珠 单抗能提高总生存； 西妥昔单抗、帕尼单抗和贝伐单 抗的应用仅限于临床研究。
二线治疗NCCN指南未做出具体推荐 2009ASCO:一线治疗6个月内进展，应用伊立替康单药优于最 佳支持治疗；伊立替康/ 5-Fu/LV与5-Fu/DDP方案的疗效相似 一线治疗后大于3个月复发可选用一线治疗方案；
OS
10.2 m
7.9 m
<0.05
• XP组3/4级血小板减少(18.2% vs 1.8%), 恶心(23.6% vs12.3%) 、 呕吐(16.4% vs 1.8%)的发生率高于XI组； • XI组腹泻的发生率高(22.8% vs 7.3%)。
• 卡培他滨联合伊立替康组在OS方面显示了生存优势，且耐受 性良好，提示XI可作为一线非铂类方案的选择。
胃癌HER2扩增情况与OS的关系
德国研究 n=139 IHC检测: 0,1,2,3 芬兰研究 n=131 CISH检测
Heike Allgayer, et al. Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 11 (June), 2000: pp 2201-2209 Tanner, et al. Annals of Oncology 16: 273–278, 2005
2009 Gastrointestinal Cancers Symposium
化疗联合靶向药物
ToGA研究——胃癌靶向治疗的里程碑 Trastuzumab + XP or FP vs XP or FP OS: H+CT vs 单纯CT (13.5m vs 11.1m, p=0.0048)
HER2表达: IHC++/FISH+或IHC+++患者 OS为16.0月 • 2010NCCN指南推荐化疗联合曲妥珠单抗治疗HER2过表达 的晚期胃癌和GEJ腺癌
77 74
FP
CDDP, 20mg/m2, infusion×0.5hr 1-5D/4w 5-FU, 600mg/m2,infusion×24hrs 1-5D/4w
73
55
85
66－106
<0.001
XP组较FP组显著延长无进展生存期(PFS)
FLAGS研究：S-1+CDDP VS CF
CS (n=521) S-1 25 mg/m2 bid × 21 days Cisplatin 75 mg/m2 iv on day 1, repeated every 4 weeks
N=1029 初治mGC或GEI腺癌
R
CF (n=508)
5-FU 1,000 mg/m2 as 持续静点d1-5 Cisplatin 100 mg/m2 iv on day 1, repeated every 4 weeks
• S-1(替吉奥)：日本晚期胃癌的标准治疗药物。 • FLAGS：第一项在西方国家进行的大规模Ⅲ期临床试验，该研究旨在 证明，在西方晚期胃癌人群中，S-1+顺铂优于5-FU+顺铂方案。 • 主要终点-OS；次要终点-ORR、PFS、安全性
晚期胃癌随机III期研究：AVAGAST
局部进展或转移的 胃癌患者 N＝774 希罗达*/顺铂 (XP) + 安慰剂 q3w
R
希罗达*/顺铂 (XP) + 安维汀 q3w *若希罗达禁忌，可改用5-FU 希罗达 1000 mg/m2 bid, d1–14, q21d 顺铂 80 mg/m2 d1 安维汀 7.5 mg/kg d1 顺铂最多6周期 希罗达和安维汀使用至PD
DCF(50):DOC+CDDP+5-FU
N=106
R
DX(56):DOC+Cap
DCF组 DX组
26% 4.6m 47% 5.9m
RR TTP
OS
粒缺性发热/感染 ¾ 度腹泻 ¾ 度口腔炎 ¾ 度手足综合征
11.2m
4% 10% 22% 4%
10.1mBaidu Nhomakorabea
2% 7% 2% 2%
结论:两组疗效较好,均比TCF三周方案毒性小. 以DOC为基础的每周方案应进一步评价.
• 主要研究终点：ORR 次要研究终点：PFS、OS和安全性
Ann Oncol. 2010 Jan;21(1):71-7.
Phase II：Cap+Iri vs Cap+DDP
118例患者入组，安全性分析112例，疗效评价103例
XI ORR PFS 37.7% 4.2 m XP 42.0% 4.8m P value <0.05 <0.05
0.8
PFS estimate 0.6 0.4 0.2 0 0 3 6 9
Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7.
mFOLFOX-4和mFOLFIRI 不同顺序序贯治疗进展期胃癌
二线用FOLFIRI的 二次TTP较长， 2.2m vs 1.7m P=0.036 两组OS无差异
Suee Lee, et al. 2010 ESMO [No. 716]
Br J Cancer. 2010 Feb 2;102(3):475-81.
ESMO Clinical Practice Guidelines
大部分英国地区以及部分欧 洲国家认可并作为局限性胃 癌的标准治疗方案
局限性胃癌新辅助化放疗在理论上由于术后放化疗，但目前仍 限于临床研究，期待Ⅲ期临床试验的评估
36.6% 4.6m 10.4m 57% 下降3kg 稳定 下降
<0.05 <0.05
结论:DCF的RR较高, 可能适合新辅助化疗.但骨髓抑制和感染发生率较高.
J Clin Oncol 25,22,2006:3217-3223.
每周DOC vs DX一线治疗进展期胃食管癌 Ⅱ期试验( AGITG trial)
铂类和氟尿嘧啶类的双药联合方案已被广泛接受，三药联 合尚有争议；Meta分析显示，ECF方案疗效最优且耐受性 良好； 联合多西他赛可提高5-Fu/DDP方案的疗效，但毒性增加。 Ⅱ期研究显示多西他赛单周方案疗效与三周方案疗效相当， 毒性降低；
DCF vs DC vs ECF 一线治疗进展期胃癌 Ⅱ期试验
希罗达注册临床中国数据与S1注册临床 中国数据的比较
事件 (%) XP FP
cisplatin 80 mg/m2 as a 2-h, D1/3weeks 5-FU (FP) 800 mg/m2/day CIV1–5d/3 weeks
中位PFS 天 (月 ) 219（7.3） 135（4.5）
危险比（95％CI）
p值
43(82.7%) 46(85.2%)
0.50(0.31,0.81)
0.0267
n S-1 SP
CDDP, 60mg/m2, d8/5weeks, infusion×3hrs
Failure 62 44
Median-TTF (day) 126 159
95%CI 92－152 146－220
P-value* 0.008 ——
由于胃癌术式选择的差异以及考虑到腹部放化疗的晚期毒性， 术后放化疗在欧洲国家并未获得广泛的认同
Phase III：Iri+5FU+LV vs 5FU+DDP
IF (n=170)
Irinotecan：80 mg/m2 30 min, Folinic acid：500 mg/m2 2 h, 5-FU：2000 mg/m2 22 h, d1 连用6周，休息1周
如何选择晚期胃癌化疗方案？
多选的自由与迷茫
刘云鹏 中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
化疗仍然是晚期胃癌治疗的基础
CDDP OXA 紫杉类 CPT-11 mDCF 三药方案 mECF
二药方案 5-FU
Meta-analysis of the REAL2 and ML17032 －希罗达与5-FU胃癌治疗的优效性分析
IF CF P value
TTP
TTF RR OS
5.0 m
4.0 m 31.8% 9.0 m
4.2 m
3.4 m 25.8% 8.7 m
0.088
0.018 0.23 0.53
• IF组腹泻的发生率高，但严重中性粒细胞减少、血小板减少、口腔炎 的发生率均低于CF组，。 • IF组在TTP和OS方面不劣于CF组，耐受性良好。当患者不能接受以 顺铂为基础的一线治疗时，伊立替康可以替代顺铂与5-FU联合；而 当一线治疗失败后，伊立替康是最适的选择。
Hazard Ratio
5FU better Okines, et al. annals of oncology 2009 May
希罗达成为晚期胃癌 化疗方案的基础
CDDP OXA 紫杉类 CPT-11 mDCF 三药方案 mECF
二药方案 希罗达
哪个方案更适合我们面对的患者？
XP Cape ECX EOX 513 45% 6.5 10.4 Oxali EOX EOF 489 44% 6.7 10.9 ECF FLO DCF FUFIRI
2009 Gastrointestinal Cancers Symposium
如何解读FLAGS研究结果？
• CS组中位OS (8.6 vs 7.9m，P=0.1983)和PFS(4.8 vs 5.5m，P=0.9158)与CF组无显著差异。 • 亚组分析显示：对于弥漫型胃癌患者CS组OS显著优于 CF组。 • 因为西方人群对S-1的耐受性较低，FLAGS中S-1采用了 较低剂量(25 mg/m2) 。
PS 0-1 PS 1 Age <60 Age ≥60 局部进展期组 转移组
卡培他滨为基础的方案 比较5-FU为基础的方案 死亡风险下降13％
Overall effect
0.40 0.50 0.60
0.70
0.80 0.90 1.00 1.10 1.20 1.30 1.40
Capecitabine better
N=333 初治GC或GEI腺癌
R
CF (n=163)
DDP：100 mg/m2 1-3 h, d1 5-FU：1000 mg/m2 /day 24 h, d1-5, 每4周重复
• 优效性或非劣效性研究：终点-TTP
Ann Oncol. 2008 Aug;19(8):1450-7.
Phase III：Iri+5FU+LV vs 5FU+DDP