药物不良反应报告的判断

药物不良反应报告的判断、评价及

药物不良反应（Adverse Drug Reactions，ADRs）监测，在欧洲国家也习惯称为“上市后药物监测（Postmarketing Drug Surveillance，PMDS）”，以1964年英国黄卡制度（Yellow card system）的问世而宣告诞生。ADRs监测有志愿报告体系（SPontaneous Reporting system，SRS）、集中（或强化）监测体系（intensivereporting system）等多种方式。由于SRS一直是ADRs监测的主要方式，近年来，似乎已约定俗成，ADRs监测一般指的即是SRS。SRS主要目标是尽早获得药物安生性问题的信号，为药政管理提供依据以及向卫生专业人员传递信息。

药品不良反应常成为医疗、科学、道德、商业与诉讼的焦点。法律判决依据的事实。而药品不良反应监测报告的不确切性，常使得问题的讨论难以为继。

ADR报告的获得过程可分析如下：(1) 不良反应事件的发生和发现；(2) 把事件的发生归因于药物，这一判断很多源于经验，通常考虑的是时间上有联系，以及没有混杂因素等；

(3) 把归咎于药物的不良事件以可疑的ADR的名义向卫生行政部门或制药公司报告。而报告的只占实际发生的不良反应事件的极少部分。

为了减少漏报，提高检测的灵敏性，一般都提倡“有疑即报”，即不必在肯定了药物与不良事件的因果关系后再报告。

监测方法的优劣，不但要看其灵敏性，还要看其特异性。70年代后期以来，为了提高药品不良反应监测的特异性，许多专家探讨、研究了各种因果判断方法，有的国家将其作为对厂方报告ADR时的一种要求。这一倾向曾使人们以为应用这些方法能测定具体病人或个例报告的因果关系，能解决不确定性问题。现在已逐渐认识到这是一种偏向，但“因果”方法也并非一无是处，它们可以告诉初报者如何考虑这是一起ADR，该收集哪些资料，该从哪些方面描述。

为了更准确、更有质量地报告ADR，系统地了解药物不良反应判断的思路十分必要。而为了高屋建瓴，从战略角度全面地了解药品不良反应监测的作用与地位，探讨药物警戒中的信号问题就十分必需。

1 药物不良反应报告归因判断

1.1 因果性质的标准——ADR判断时的考虑因素

①与现有资料要有一致性（或生物学合理性）

即从已有的文献资料中其他类型信息的观点看因果联系的合理性。其他类型信息是指其他人体研究的数据，其他有关问题研究的数据，动物实验的数据以及科学的病理生理学理论。如果某项发现能为已有的资料和理论所解释，一般就会更令人信服。

②以往的经验，即是否已有该药反应的报道、评述等——联系的一贯性

科学的标志之一是可以重视。如果一项发现是真的，就应该可以以不同的研究方式，在不同的时间地点，不同的人群中得到重视。

③时间方面的联系——联系的时间程序

除了先因后果，原因在时间程序上必须是在结果之前以外，原因与结果的间隔时间应有其特性。

④有否其他原因或混杂因素——联系的特异性

亦即有因必有果，有果必有因的命题。这一命题在生物学上除了某些感染性疾病外，较难适用。然而当有病例符合时，则说明联系有极强的因果性质。

⑤发生事件后撤药的结果和再用药的后果——联系的强度

包括3方面的内容：量的强度、剂量一反应的强度、研究的类型方式。

(1) 量的强度是指联系范围的大小。量大的相互联系，往往说明其间有因果性。

(2) 剂量—反应的关系对流行病学和临床药理学都是极为重要的概念。暴露越多，危险越甚，则说明存在剂量—反应关系。与此相当的是持续时间—反应的关系，即暴露时间越长，危险越大。如果有剂量—反应或是持续时间—反应的关系存在，则说明联系有因果性。

(3) 不同的研究方式得出的结果联系强度是不同的。

1.2 ADR判断的二个层次

(1) 该药是否会引起不良反应?

(2) 在具体病人身上，该药是否确定引起了不良事件?

第一个问题需要先把各方面的数据作综合评价，再在其他研究中作论证，然后才能作解答。

第二个问题，即具体病例的因果评价（或更确切地说是药物关联评价或归因），涉及到具体病人或病例报告中可疑药物与不良事件间有关联可能性程度的评价。这一判断主要基于知识与经验，即使在专家之间也常有分歧。

1.3 ADR判断时的考虑因素

ADR判断的考虑因素是在流行病学因果联系5项基本准则的基础上建立的。一般都含有这样一些要求：

①以往的经验，即是否已有该药反应的报道、评述等

这一点与流行病学因果评定中的对联系的一贯性的要求类同。

②发生事件后撤药的结果和再用药的后果

这一点代表了对联系强度的考虑。

③有否其他原因或混杂因素

大体类似于联系的特异性。

④时间方面的联系

1.4 ADR判断的若干方法

ADR判断的方法可分类4种：

①总体判断法

主要凭临床经验作判断的方法。

②推理法

或称为树型分析法或半规则的方法。

(1) Karsh & Lasagna法；

(2) WHO推荐的方法；

(3) 我国应用的方法；

(4) FDA法

③记分推算法

(1) Kramer法；

(2) Naranjo法；

(3) Venulet法；

(4) 法国官方方法

④概率化方法

贝叶斯方法

1.5 ADR判断中应注意一些问题

对ADR判断的5项准则，不应简单套用，而应立足于主动寻找资料，在主动研究的基础之上，具体病例，具体分析。

①在考虑时间关系时，应注意：

(1) 从药动学的考虑更为慎密；

(2) 不要把原发疾病症状与不良反应混淆。不良反应症状出现之后所用的药物在某些情况下也可能和原先引起不良反应的药物相互作用，引起更严重的反应。

(3) 滞后事件（Delayed events）。即在长期用药后，甚至在撤药后才出现的事件。在癌症病人中可见到，其他病人也有，如某些特殊代谢类型的病人出药物蓄积。这一情况短期暴露不能鉴别危害性，只可能在少数长期用药的病人身上发生。类似的是撤药综合征，如果研究在撤药后即中止，就会疏漏。如果目光局限于眼下的治疗窗，就可能误认为是当前所用的药物所致。

②评估有否其他引起不良事件的机会，是ADR判断的主要困难之一。应注意：

(1) 其他药物的可能性，不要遗忘非处方药、避孕药、中草药、减肥药等；

(2) 几个药物的合并或协同的作用。在中毒反应中，几个药物合并使用后，即使其中单个药物的血药浓度、组织浓度没有达到致死水平，也可能引起死亡；

(3) 多重用药（Multiple exposures）而出现的复杂情况。持续用药既可能加重也可能减轻不良反应的危害程度。一些被看作用药无变化的病人，所用药品的生产厂家很可能变化。同样的药物不同厂家生产，其中无治疗作用的附加剂往往不同，附加剂也可能引起不良反应，而判断时不一定会注意到药物的生产厂家的变动。

(4) 疾病的自然进程，应考虑人的原发疾病或原先有的其他疾病及其并发征引起的可能性；

(5) 手术或诊断过程产生的影响；

(6) 其他治疗方法的影响。放射、化疗等治疗方法可能干扰药物反应，特别是血液系统的反应；

(7) 病人的心理因素。已证明安慰剂也能引起不良反应，且不仅是主观症状方面的；

(8) 如果实验检测数据异常仅是1次测定的结果，且无其他证据支持，应考虑随机误差

象的可能性；

(9) 存在其他可能原因，并不意味着所疑的药物引起的可能性就已排除。

③在查核是否已有类似报道时：

(1) 要注意文献来源。由于编写大型教科书需要较长时间，如仅参照教科书，会遗漏许多近年发表的资料。而如参照刊物最新发表的病例报告，由于这类报告缺乏时间的考验，也有可能并不确实；

(2) 对于文献资源尚少的新药，可参考同类药物的报道。

④在观察撤药后临床反应时：

(1) 撤药后症状改善的，也应辨别是撤药的作用、使用了减轻症状的药物的结果，还是病理变化的结果；

(2) 撤药后症状未改善的，要区分是否不良反应已造成组织损伤。组织损伤比功能性损害恢复的时间要长；

(3) 如未撤药症状就已改善的，虽然看来不象是所疑药物引起，但还应考虑是否出现耐受性，是否使用过减轻临床症状的药物。

(4) 要考虑药物不良反应中不稳定性危害（Non-constant hazard functions）现象的可能性。通常考虑药物不良反应的危害是以持续、稳定的形态出现的。但实际上这种情况并不常见。由于掺有其他暴露与其他易患因素，事件往往提早出现。而一些长期用药的病人，往往由于避免了早期的危害，受危害程度也大大减轻（如首剂效应）。出现这些情况的原因可能是：病人以往用过相同的药物或相同种类的药物，已经致敏，或是遗传或代谢的因素，或是与病人其他的疾患或同用的其他药物的相互影响。致敏物耗竭（Depletion of susceptibles）的假设，可解释这种长期用药，病人危险性反而减小的现象。这一假设同样可用于解释病人以往用药发生过不良反应，再用同一药品，危险性却减小的现象。因此，根据药物反应不同的类型与机理，以往同过同类药或是可使反应更甚（如过敏反应），或是可使反应减轻（致敏物耗竭）。不清楚药物不良反应的机理，就可能在归因判断时严重失误。

⑤观察再用药的后果时：

(1) 要注意病人疾病的自然进程，即要注意病人的病理状态是否与前一次用药时有了变化，同时要注意有否其他药物的作用；

(2) 再用药试验，应根据有关药物的药动学参数，使药物在体内完全消除后再进行，即中断用药时间必须长于药物不良反应完全消散所需的时间；

(3) 再用药试验不仅应给同样的剂量，还应有足够的疗程；

(4) 同时中断使用二个药物，不良事件消散后，再用其中一个药物进行再用药试验，反应结果为阴性，并不能作为不良反应是另一药物引起的根据；

(5) 同样存在过敏反应类型（第1次不出现反应，第2次却出现）与致敏物耗竭类型（第1次出现反应，第2次却不出现）的反应的可能性；

(6) 再用药试验只有在不良反应有客观指标衡量的情况下进行才有意义，否则有误导可能。

1.6 因果评价的用途与有限性

能：减少评定者的不一致性

区分出不确定性（半定量法）

为个例报告列等级

改进了评价（教育）的科学基础

不能：对关联可能性的准确的定量测算

对不确实报告的正确区分

证明药物与事件之间的联系

药物对不良事件发生的作用的定量

变不确定为确定

2 药物不良反应报告的评价

2.1 ADR报告评价的难点

ADR报告一般都有这样一些特点：

(1) ADR报告的着眼点是被怀疑和用药联系的临床病例，因此，填写ADR报告一般就是因为怀疑事件是由某种药物引起，这样往往忽视收集其他方面因素的数据，对归因评定造成困难。

(2) ADR的报告的填写一般是回顾性的，有些关键的数据难以得到。

(3) 有关暴露的数据，主要是病人用药的数据常常不完整，往往遗漏准确的用药时间过程、确切的剂量及同用的其他药物。

有关事件的数据，即对不良反应描述的数据，如发生时间、特征、过程，也常不完整。

(4) 评价标准常不明确。例如多年来广泛认可，被各种因果评价方法都引为评价基本准则的Karch和Lasagna判断表中的前三项问题：①用药与事件间的时间间隔是否适合？②反应是否已知？③事件能否为病人的临床状况或其他（非药物）治疗合理地解释？在回答第1个问题时，有时按照药动学特点或是病理机理，碰巧时间间隔很有特点。这是有利于判断因果关系的有力证据。然而何谓“适合”并没有解释，显然这本身就是一个课题。而第2个问题，如果反应并非已知，就得扣分。这样，未知的反应得分就少。这明显不利于新的不良反应的发现。而大量可旁征博引的不良反应，有的已编入教科书，也并非就一定证据确实。把曾经报道与否作为评判药物引起可能性的重要因素，显然有失偏颇。再看第3个问题，不只是问题本身难于判定，“合理”二字就难以判定，关键之外没有具体的概念，就可出现主观臆断。

(5) 许多个例报告对问题的选择会在是否之间。比如，“时间间隔上有可能性，但无特症”，“少数报告提供了反应因药物而发生的不确定的证明”，“事件偶可因病人的临床状态而发生”等等。显然，如此含糊的回答丝毫无助于因果关系的判断。

(6) 归因程度分类的用词意义明确的，如“无关的”’“肯定的”等，只占少数。而ADR 报告中可分类这些有明确意义的，更只是少数报告。在药物警戒中，绝大部分报告都是“很可能”、“可能”、“可疑”或“未能分类”。这些类别的定义并不清晰，相互间也有重叠，在评价中为不同观点和个人主观偏向留下了余地。

2.2 ADR报告的评价

ADR报告的评价分二步：

①个例评价：

收到报告后即进行，内容一般包括：

(1) 评价报告的内容是否与监测的目的相关，即判断反应是否是未为人知的、严重的或是有科学与教育意义；

(2) 对药物与反应分类、编码；

(3) 评价观察的可靠性、因果关系性质。

由于个例报告是志愿填报的，数据不全，甚至支离破碎，是ADR志愿报告工作中不得不接受的事实。由于其不确定性，评价一般是临时性的。很少个例报告有阳性证据，如再暴露于某药再次出现反应（再激发阳性）等具有有关药物作用的结论性的证明。作为一般规律，ADR志愿报告体系不能提供确定的答案。

②集中评价（信号评价）

常在信号加强期行将结束时进行。

从多方面考虑，如联系的量的增强，数据的一致性，暴露—反应的关系，生物学合理性，药理与病理机理，与其他药的类似性可能等。

表信号评价标准标准

注解

量的方面

联系的强度

个例报告的数量，统计学有显著意义

质的方面

数据的一致性

特点、形式方面基本相同；相反的，无或少见

暴露-反应相关

部位、时间、剂量-反应相关性、逆转

假设有生物学合理性

符合药理学与病理学的基本原理

试验

再激发，抗体，药物的血液或组织浓度，异常代谢，诊断器械

类同性

相关药物有类似反应；已知事件经常可由该药引起

数据的性质与质量

事件的特征性与客观性，证据的准确与确实，病例的因果评价

2.3 ADR监测中心处理信号的程序

(1) 相关资料（个例损告）的选择与信号（假设）的配酿；

(2) 文献检索；

(3) 检查已有资料，辨认遗漏数据与存在问题；

(4) 收集遗漏数据（随访病例，组织查询）；

(5) 与药厂联系，研究注册资料；

(6) 向WHO国际药物监测合作中心咨询；

(7) 根据信号评价标准，评价或再评价所有获取的资料（包括完整的报告）；

(8) 写报告，内容包括：

①概要；②原始数锯；③附加资料；④讨论不同观点；⑤结论（初步亦可）；⑥深人研究的建议。

3 药物警戒中的信号问题

3.1 信号的定义

对信号、信号检测的深入了解，将有利于药物警戒与药政管理的推动与发展，什么是信号？

□□——未为人知的或是尚未完全征明的药物与不良事件相关的信息。根据事件的严重程度与信息的质量，一般需要多份报告才能产生一项信号。

□□——组成假设的一组有关合理、安全用药于人的数据，数据通常临床、药理、病理或流行病学性质。信号由假设以及数据与争论组成。

3.2 信号的Ⅲ时相

药物警戒的主要任务之一，是在药物上市后发现其未知的ADR。发现过程一般呈S形曲线，分成Ⅲ期（相）。

(1) 不良反应潜伏，发现疑问，出现信号期；

(2) 数据加速积累，信号加强期；

在该期的末尾，将出现对数据的基本估计，即对该药的药政管理措施（说明书的修正，用药指征的限制等）的出台或是医学刊物有关文章的发表。

(3) 评价期，即不良反应被确认、解释与定量，也可说是信号试验或随访期。

Ⅱ期结束，对该ADR的所知远非已达终点，发生率、机理、危险因素等常常还不清楚。不

良反应的法律上认可了，但仍有待科学论证。这就是Ⅲ期的内容，要花费一定的资金、迸行较长时间的观察、深入的分析、可能的话进行实验研究等等。

3.3 信号产生的相关因素

1．发现信号的有利因素

(1) 临床事件或综合征具有下列一个或几个特征：

①自然发生率极低；

②有特征性的或异常的体征和症状；

③在类似的一组病人中发生（如：年龄、地区、病史、用药）；

④已知经常是由药物引起（如：过敏、粒细胞缺少、Stevens-Johnson综合征）。

(2) 药物使用频率高；

(3) 不良反应具有下列一个或几个特征：

①发生率高；

②时间有提示性（立即反应、再激发阳性）或剂量有相关性；

③符合药物与病理机理。

2．Ⅰ发现信号的困难因素

(1) 不良反应的发生率低；

(2) 反应的背景发生率相对较高；

(3) 用药机会少；

(4) 无时间提示或无剂量相关性。

3．药物警戒面临的现实

(1) 同样的临床症状可由多种药物或非药物的原因引起；

(2) 同一药物可引起各种不同的临床事件或症状；

(3) 不同的人群（如年龄组、地理区域、用药指征、处方习惯）中出现不良反应的主要

药物不同；

(4) 对具体病人，通常不能证明反应确实是由可疑药物所引起；

(5) 许多一般的不适和疾病的病因学、发生率与病理学仍不明确。

3.4 信号的来源

1．对个例病人的观察（发现ADR——质的信号）

(1) 志愿报告体系；

(2) 专业杂志的个例报道；

(3) 医院集中监测；

(4) 处方事件监测；

(5) 随访研究；

(6) 市场监测计划；

2．对人群的观察（检测ADR——量的信号）

(1) 发病率与药物应用的大型数据库（包括记录链）；

(2) 病例对照研究，病例对照临测；

(3) 随访研究；

(4) 处方事件临测；

(5) 医院集中监测；

(6) 大型志愿报告体系（如：WHO、美国FDA）

3．实验发现

(1) 临床试验；

(2) 体外实验；

(3) 动物毒理实验；

3.5 不良反应的类型与信号发现方法的关系1．药物不良反应的特点

(1) 形式多样

不良反应可大致分成10种类型：

①与剂量相关的

②与剂量不相关的

③I型过敏反应

④反应发生在用药部位

⑤相互作用引起

⑥药物依赖

⑦不可逆转的

⑧撤药症状

⑨致畸胎

⑩其他

(2) 意外发生；

(3) 异常发生；

(4) 不能预测；

(5) 新的信号往往不同于以往的

——检测的方法也必然形式多样

2．A型不良反应

(1) 难于发现的原因□

①症状象是巧合（如：恶心、头昏）；

②中低剂量很少发生；

③从时间上难于发现有相关性；

④在特殊情况下发生（临床试验中不出现）；

⑤相互作用；

⑥机理不清；

⑦多药共用

(2) 发现方法

①临床试验（Ⅲ期或Ⅳ期）；

②随访研究；

③处方事件监测；

④志愿报告体系或专业杂志的个例报道；

⑤实验性研究（如：动物实验）

3．B型不良反应

(1) 难于发现的原因

①少见甚至极为罕见；

②意外的，不能预测；

③与剂量无关；

④一般没有适用的诊断试验；

⑤难以用实验重复；

⑥多药共用

(2) 发现方法

①志愿报告或专业杂志的个例报道；

②处方事件监测；

③病例对照研究与病例对照监测；

④诊断登记；

⑤大型发病率与药物应用的数据库及记录链方法4．C型不良反应

(1) 难于发现的原因

①意外、不能预测

②背景发生率一般相对较高；

③从时间上难于发现有相关性（滞后反应）；

④难于用实验重复；

⑤可由多种原因引起；

⑥用药多而用药史不全；

⑦缺少足够的与不用药病人对比资料；

⑧混杂的机率高

(2) 发现方法

①病例对照研究；

②长期随访研究；

③建立发病率与药物应用的大型数据库及记录链；

④长期进行处方事件监测

3.6 信号产生速度的三要素

1．用药人数

2．该不良反应的发生率

3．报告率——取决于参加志愿报告的医务人员比例

(1) 业务水平；

(2) 素质——社会责任感

(3) 客观社会环境

①社会发达程度；②医务人员社会地位

4 小结

沙利度胺悲剧发生后，引起了志愿报告体系作为药源性灾祸的早期警报体系。其主要目的是收集以往未知的或重要的ADR。为使其敏感性尽量增大，要求医生不管是否确定，数据是否完全，都要保密地把疑问尽早报告。这样未免鱼龙混杂，泥沙俱下。志愿报告数据不仅受到偏倚和少报的影响，又是各期信号的混和物。反应的多种性质，数据的不确定性，又无药品消耗数据使问题更趋复杂。

(1) SRS作为一种发现ADR信号的工具，既要发展其灵敏性，也要发展其特异性，不能偏废；

(2) 对ADR的判断，要全面综合考虑，知识与经验是正确判断的重要因素；

(3) ADR判断方法不能消除个例报告的不确定性，也不能定量测定其不确定性，而只是以半定量的方法对不确定性分类。由于药物不良反应性质的千差万别，不可能有一项统一的方法适合所有的不良反应。

(4) ADR的判断方法能帮助被报者如何考虑这是一起ADR，该收集哪些资料，该从哪些方面描述。报告的因果评价实际上对报告归因程度的暂时性分类。因果评价常规用于数据交换、国际合作和错误结论的防范。从这些目标看，因果评价试图减少数据的不明确性，使志愿报告体系的应用更趋理智。但随着事情的发展，评价往往有所变化。

(5) 象拼图游戏，只有当出现一批或一系列有关联的报告，个例报告才能体现其价值。要确定因果关系、发生率、危险因素和发生机理，作为规律，只有在ADR发现过程的Ⅲ期，个例报告收集至一定数量后，通过进一步的分析或实验性的研究而进行。

(6) 在药物警戒工作中，从效率的角度考虑，药物警戒中心应集中精力评价有潜在意义的个例报告。

思考题：

1．建立药物不良反应愿报告体系的主要目的是

A．尽早获得药物安全性问题的信号；

B．为药政管理提供依据；

C．向卫生专业人员传递信息；

D．A、B与C

2．下列哪项判断是错误的

A．个例报告因果关系判断能确定不良反应究竟是由哪一药物引起；

B．个例报告因果关系判断不能解决报告的不确定性问题；

C．个例报告因果关系判断可告诉报告填写报告该收集哪些方面的资料；

D．个例报告因果关系判断可告诉报告者该从哪些方面描述。

3．下列哪些判断是正确的

A．个例报告因果关系判断能证明药物与不良反应之间的联系；

B．个例报告因果关系判断能区分出不确实的报告；

C．个例报告因果关系判断能为不良反应报告数据的完善程度列等级；

D．个例报告因果关系判断减少报告评定结果的不一致性。

4．下列哪一叙述是不正确的

A．药品不良反应的信号由假设以及数据与争论组成；

B．药品不良反应的信号是未人知的或是尚未完全证明的药物与不良反应相关的信息；

C．药品不良反应的信号可分成3期；

D．对药品不良反应，只有经过科学论证后，才能采取行政措施。5．非影响上市药品不良反应信号形成速度的是：

A．漏报的比例高；

B．该药品不良反应的发生率低；

C．使用该药品的端正人数少；D．新药临床试验有局限性。