凝血途径及抗凝血剂
完整版凝血与抗凝血平衡
凝血与抗凝血失衡的疾病关联
血栓栓塞性疾病
如深静脉血栓形成、肺栓塞和动脉粥样硬化等，这些疾病都与凝 血与抗凝血平衡失调有关。
出血性疾病
如血友病、血管性血友病和血小板功能障碍等，这些疾病影响血液 凝固，导致出血倾向。
肿瘤
一些肿瘤可以分泌促凝物质或抑制抗凝物质，导致凝血与抗凝血平 衡失调，增加血栓形成的风险。
血小板活化
血小板在受损血管表面迅速活化，释放出生理活性物质，如血栓素A2和前列腺 素等。
血小板凝块的形成
血小板在受损部位迅速聚集形成凝块，加固血液凝块，并发挥止血作用。
03
抗凝血系统
抗凝血酶的作用
抑制凝血酶生成
抗凝血酶能够与凝血酶结 合，抑制其活性，从而阻 止血液凝固。
抑制凝血因子活性
抗凝血酶能够与凝血因子 结合，降低其活性，从而 抑制血液凝固。
凝血因子
包括14种蛋白质，在血液凝固过程 中起关键作用。
凝血过程简介
血管损伤后，血小板 迅速到达受损部位并 发挥作用。
凝血酶使纤维蛋白原 转化为纤维蛋白，形 成凝块止血。
凝血酶原酶复合物形 成，激活凝血酶原， 生成凝血酶。
凝血系统的重要性
01
02
03
止血
在身体受到损伤时，凝血 系统迅速发挥作用，止血 并预防血液流失。
血管内皮细胞
血管内皮细胞通过分泌一系列的生物活性物质来调节凝血与抗凝血平衡 。这些物质包括抗凝物质、纤溶酶原激活物和组织因子途径抑制物等。
失衡的病理生理意义
血栓形成
当凝血系统过度激活或抗凝血系统受到抑制时，血液容易形 成凝块，导致血栓形成。血栓可以阻塞血管，导致组织缺血 和器官功能受损。
出血倾向
相反，如果抗凝血系统过度活跃或凝血系统受到抑制，会导 致血液不易形成凝块，从而出现出血倾向。这可能导致无法 控制的出血和休克。
病理生理凝血与抗凝血
凝血系统的激活分为三阶段：
凝血酶原激活物形成阶段
凝血酶形成阶段 纤维蛋白形成阶段
4.抗凝物质有哪些？它们是如何产生 的？
血液中有哪些抗凝物质？ 人体内含有多种天然抗凝物，在凝血 因子被激活的同时，抗凝系统也被激活，防止血液在血管内凝固或使 已形成的血栓溶解，主要的抗凝物质： （1）抗凝血酶-Ⅲ（AT-Ⅲ） 和肝素协同作用与多种凝血因子结合抑制其活性，主要抑制凝血酶及 Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa因子。 （2）肝素辅因子-Ⅱ，阻碍血小板 释放ADP和PE3，抑制凝血酶，影响纤维蛋白原形成纤维蛋白。 （3） 凝血酶调节蛋白（TM）与凝血酶表面的阴离子结合，改变其分子构 象，催化纤维蛋白原变为活化蛋白C使其由促凝物变为抗凝物。 （4） 蛋白C（PC）和蛋白S（PS） PC可分解或破坏Ⅷa因子和Ⅴa因子， 起到抗凝作用，是一种维生素K依赖酶，其活性受维生素K影响。PS 是PC的辅因子，加强和促进PC的抗凝作用。 （5）纤维蛋白溶解系 统（纤溶系统）是最重要的抗凝系统。组织中的纤溶酶原激活物使纤 溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶使纤维蛋白降解成小碎片，即纤维蛋白 的降解产物（FDP），FDP能够抑制血小板凝聚、释放功能以防止血 栓形成和扩展，起到抗凝作用。 （6）组织因子途径抑制物（TFPI） 能够抑制组织因子和FⅦa形成的复合物（TF/FⅦA复合物），是体内 一种新的抗凝物质。
接触因子缺乏症 一、疾病概述 接触因子缺乏症 (Deficienciesofcontactfactors)指FⅫ或激肽释放酶原(PK) 或高分子量激肽原(HMWK)的缺乏，与FⅪ一样被认为是凝 血途径中的接触因子，这些因子的缺乏一般无出血症状， 但?... 因子Ⅺ缺乏症 一、疾病概述 遗传性FⅪ缺乏症(Hemophiliac)是 一种常染色体不完全隐性遗传性疾病，当时命名为血友病C， 在国内极少见。 【病因和发病机制】 FⅪ的基 因位于4号常染色体(4q32～35)，FⅪ?... 血友病B 一、疾病概述 血友病B(hemophliaB)是由于遗传性 FⅨ缺陷而引起的出血性疾病，是一种Ⅹ连锁隐性遗传性疾 病，其遗传方式跟血友病A相似。 【病困和发病机 制】 控制FⅨ合成的基因位于X染色... 血友病A 一、疾病概述 血友病A(hemophiliaA)是最常见的 遗传性凝血因子缺乏性疾病。由于连锁于X染色体上的编码 因子Ⅷ(FⅧ)的基因缺陷，导致合成的FⅧ的量或分子结构异 常。临床表现为自发性的关节出血或深部...
凝血血量和抗凝剂比例公式
凝血血量和抗凝剂比例公式
凝血血量和抗凝剂比例公式为：采集的血量（mL）= 抗凝剂的体积（mL）×9×（）/（1-HCT）。
这个公式是在正常情况下，使用浓度为109 mmol/L的枸橼酸钠抗凝剂，其与血液比例为1:9的情况下使用的。
当患者血细胞比容明显异常时（>55%或<35%），抗凝剂与全血的比例应进行调整。
正常情况下，血液中存在I、II、IV、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII等凝血因子。
当样本被采集到枸橼酸钠抗凝的试管中后，IV因子（钙离子）被螯和，因此分离的血浆中只有I、II、V、VII、VIII、IX、X、XI、XII、XIII等因子。
以上信息仅供参考，如需了解具体信息，建议咨询专业医生。
凝血途径及抗凝血剂
，不同血浆肝素抗凝的剂效反应有很大差异。
激活
VIII
VIIIa
III
VIIIa VIII
VIIIa
III
Xa Va 使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝 血因子的速度可以增加1000~2000倍。
V
Va
Ca2+
激活
使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑制剂变为快速抑制剂，灭活凝 血因子的速度可以增加1000~2000倍。
肝素钠是肝素的钠盐，也就是氢被钠取代形成的盐，进入体内后会变为肝素的。
V传II统I 凝血模V式III分a 为内源性及外源性凝血纤途I维径II 蛋白原
纤维蛋白
Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237
正常凝血过程（瀑布学说）
[内源性途径]
胶原等带负电荷表面
HMWK K
PF3（磷脂）
XIII
凝血酶(IIa)
XIIIa
纤维蛋白原(I)
可溶性纤维蛋白
稳固性纤维蛋白
参加因子： VIII、IX、XI、XII
V、X、 II、I Ca2+、PF3
III、VII
正常抗凝系统
细胞抗凝机制
单核-巨噬细胞 吞 噬
肝细胞
清除
凝血过程有关 物质和产物
三大抗凝体系
接触性血栓途径
XIIa
外源性凝血途径
VIIa
组织因子
抗凝血酶III
激活
XIa
激活
VIIIa
IXa 激活 Xa
激活
蛋白C/蛋白S
IIa
激活
Va
鼠药抗凝血剂的原理
鼠药抗凝血剂的原理鼠药抗凝血剂是一种针对小鼠的药物，用于控制鼠类数量和防止其对农作物、仓储设施以及公共卫生产生的威胁。
抗凝血剂是一类可延长凝血时间的药物，通过影响血液凝固过程来实现杀死小鼠的目的。
抗凝血剂的原理是通过阻断或抑制凝血过程中的关键酶或因子，从而干扰小鼠血液的正常凝固，引起异常的出血和溶栓。
这些药物可作用于凝血级联反应中的多个关键环节，系统性或局部性地破坏血小板功能、抑制凝血酶的形成或抑制血纤维蛋白原合成等，最终导致血液凝固的正常平衡被打破。
最常用的鼠药抗凝血剂是华法林（Warfarin）和毒死蜱（Brodifacoum）。
华法林是一种维生素K拮抗剂，主要通过抑制维生素K的代谢来发挥抗凝血作用。
维生素K是合成凝血因子的必需物质，由于华法林与维生素K竞争结合细胞色素P450酶系统，并与维生素K表达相关的酶发挥作用，从而降低凝血因子的合成。
此外，华法林还能抑制血小板功能和凝血酶的形成，进一步减弱血液凝固能力。
毒死蜱是一种广谱杀虫剂，被广泛用作鼠药抗凝血剂。
毒死蜱通过抑制维生素K 环氧化酶的活性来发挥抗凝作用。
维生素K环氧化酶是一种与维生素K代谢有关的酶，其负责将维生素K还原为活性形式，用于合成凝血因子。
毒死蜱能够结合维生素K环氧化酶并抑制其活性，导致维生素K不能被还原，进而影响凝血因子的合成和功能。
在用毒死蜱进行抗凝治疗时，小鼠会摄取毒死蜱，并将其蓄积在体内，最终导致血液凝固的严重受损。
鼠药抗凝血剂虽然用于控制小鼠数量的同时，也存在一定的潜在风险。
由于这些药物的抗凝作用广泛影响整个凝血系统，不仅对小鼠，对人类和其他动物也具有一定的毒性。
尤其是华法林，在人类使用过程中，需要密切监测其抗凝血效果，以避免引发出血或血栓等副作用。
因此，对于使用鼠药抗凝血剂的农民、防治人员或居民，应注意使用药物的安全性，并采取适当的防护措施以避免对人和环境造成不必要的伤害。
总之，鼠药抗凝血剂通过影响血液凝固过程，干扰小鼠血液的正常凝固来实现杀灭小鼠的目的。
影响促凝剂和抗凝剂凝血试验的因素
影响促凝剂和抗凝剂凝血试验的因素血清是临床生化检测的重要标本，目前主要通过采集静脉血液待血液完全凝固后离心分离的手段来取得血清标本。
正常情况下，离体后的血液标本需要60分钟以上才能完全凝固，甚至不凝固，难以满足实验室快速检测的需求。
这时就需要对血液标本进行处理以加快血液凝固的速度，常用的的促进血液凝固的方法是在采集后的血液标本中加入白陶土及脑磷脂等有促进血液凝固作用的促凝剂。
这些促凝剂适量加入血液后，可以为凝血因子充分提供接触异物的活性表面激活凝血因子。
一、影响凝血效果的几个因素：1、凝血速度：血液凝固机制是一系列凝血因子相继被激活，最后形成纤维蛋白凝块的过程。
含有促凝剂的真空采血管，有时会出现纤维蛋白析出的丝状物、块状物，是因为没有规范化使用促凝采血管所致。
在制备真空采血管选择凝血速度过快的促凝剂会导致纤维蛋白收缩过快使脆弱的红细胞碎裂而引起轻度溶血，血块比重大于血清，所以血清在上血块在下，此时血清下端和血球上端仍有接触，细胞仍然可利用血清中养分使血糖测定值下降，乳酸脱氢酶，血清钾测定值上升，当使用血清分离胶促凝管时，由于分离胶比重大于血清而小于血块，所以，上层为血清、中层为分离胶、下层为血块，因而血清中各种成分保持着生理水平。
2、凝血温度：血液自然凝固与温度有关，血液在玻璃试管中在37°水浴中30min就能凝固。
但是需要指出的是：如果采血后血液和促凝剂没有充分混合时或者血液没有完全凝固就离心，很容易形成纤维蛋白胶冻样凝固或者纤维蛋白丝状物其比重比血块小，所以留在血清层，部分附着于分离胶周围，如果此时直接上机可造成自动分析采血针的堵塞。
3、促凝剂用量：使血液达到最佳促凝效果所需加入的促凝剂的相对量。
采血管公司在制备促凝剂采血管时，促凝剂喷涂不足或者配好的水溶性促凝剂当天没有用完，次日继续使用而而导致促凝剂效力降低。
血液中纤维蛋白原在促凝剂的作用下逐渐转变为不溶性纤维蛋白，如果促凝剂量不足或失效而延长了凝血时间，此时离心可导致纤维蛋白的析出。
凝血及抗凝血机制
Xll Xl lX VIIIa
维生素K拮抗剂
华法林
VK
X
Va
NOAC2 起效快, 效价恒定, 与常用药物
无相互作用, 停药后作用快速 逆转, 无免疫原性, 一般无需调 整剂量。
TF
Ⅹa因子是凝血级联中的放大位点3, 在凝血级联反应中发挥
➢ 出血发生率高
➢ 长期应用有导 致骨质疏松的 风险
II,VII,IX,X
➢ 治疗窗窄 ➢ 疗效不可预测 ➢ 需要监测INR ➢ 出血发生率高 ➢ 与许多药物、
食物之间存在 相互作用
ATIII+IIa,Xa
➢ 注射时疼痛且 不方便
➢ 能引起肝素诱 导的血小板减 少症
➢ 长期应用有导 致骨质疏松的 风险
血管痉挛 血小板血栓形成 纤维蛋白凝块形成
Ⅰ 纤维蛋白原
Ⅱ 凝血酶原 Ⅲ 组织因子 Ⅳ 钙离子 Ⅴ 易变因子 Ⅶ 稳定因子 Ⅷ 抗血友病因子
Ⅸ Christmas因子 Ⅹ Stuart-Power因子 Ⅺ 血浆凝血活酶前加速素 Ⅻ Hegeman因子 XIII 纤维蛋白稳定因子 PK 激肽释放酶原 HMWK 高分子量激肽原
凝血系统及抗凝机制
Coagulation and Anti-coagulation
机体凝血系统
凝血
抗凝
机体凝血 系统
纤溶 系统
机体凝血系统包括凝血和抗凝两个方面, 另外还有纤溶系统。
三者间的动 态平衡是正常机体维持体内 血液流动状态和防止血液丢失的关键。
凝血系统
止血的过程
凝血过程的三要素: 凝血因子+血小板+Ca2+
抗凝血药的分类及研发进展
抗凝血药的分类及研发进展抗凝药物是预防或治疗血栓性疾病的药物，如中风、心肌梗死、深静脉血栓形成、肺栓塞等。
然而，传统的抗凝药物存在较高的出血风险，需要经常监测和调整剂量。
开发疗效更好、安全性更高的新型抗凝剂是药物研发的重要方向。
在本文中，我们将一起学习不同类型抗凝剂的理论基础、已获批抗凝剂的适应症，以及目前处于临床试验阶段的抗凝剂。
内容提纲如下:引言：凝血和纤溶的机制第一部分: 间接凝血酶抑制剂肝素钠维生素K拮抗剂第二部分: 直接凝血酶抑制剂比伐卢定(bivalirudin)达比加群(Dabigatran)第三部分: Xa因子抑制剂伊诺肝素利伐沙班（Rivaroxaban）阿哌沙班（Apixaban）依度沙班（Edoxaban）磺达肝癸钠（Fondaparinux）第四部分: 临床试验中的新型抗凝剂：XI因子抑制剂小分子化合物：Milvexian（Bristol-Myers Squibb和Johnson & Johnson联合开发)等。
单克隆抗体：阿贝西单抗（Abelacimab）等引言凝血和纤溶的机制是一个复杂的动态过程，涉及多种因素和途径。
凝血的主要目的，是在血管损伤部位形成稳定的凝块以止血。
纤溶的主要目的，是在损伤愈合时溶解凝块，恢复血流。
凝血和纤溶之间的平衡对于维持止血和预防血栓形成至关重要。
凝血过程可分为两种途径: 外在途径和内在途径。
外源性途径是由组织因子(tissue factor, TF)启动的，当内皮细胞受损时，组织因子暴露。
TF结合因子VIIa，激活因子X到Xa。
内源性凝血途径是机体在血管内部发生损伤时，通过激活凝血因子来形成血栓以止血的过程。
内源性凝血途径的启动是由于血管内皮细胞受损，释放出凝血因子XII，它与凝血因子XI和凝血因子IX形成复合物，进一步激活凝血因子X到Xa。
因子Xa将外源性途径与内源性途径连接起来。
凝血因子X与凝血因子V、磷脂质和钙离子共同作用，将凝血因子II（凝血酶原）转化为凝血酶。
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肝素/低分子肝素
IXa 激活
抗凝血酶III
Xa
激活
IIa
外源性凝血途径
VIIa 组织因子
激活
纤维蛋白原
纤维蛋白
为什么经肝素钠处理后的部分血浆仍有纤维蛋白产生？
• 肝 素 是 一种大分子，有很长的链和含有多种基团的许多 侧枝，进入血流后可与多种血浆蛋白结合，生物利用度下 降，抗凝活性降低，不同血浆肝素抗凝的剂效反应有很大 差异。
• ⑷防止血小板的聚集和破坏：肝素能阻止血小板的粘附和 聚集，从而防止血小板崩解而释放血小板第3因子及5-羟 色胺。肝素的抗凝作用与其分子中具有强阴电荷的硫酸根 有关。当硫酸基团被水解或被带有强阳电荷的鱼精蛋白中 和后，迅即失去抗凝活力。
肝素类抗凝药物抗凝机制
接触性血栓途径
XIIa
激活
XIa
激活
激活
清除
凝血过程有关 物质和产物
三大抗凝体系
接触性血栓途径
XIIa
外源性凝血途径
VIIa
组织因子
抗凝血酶III
激活
XIa
激活
VIIIa
IXa 激活 Xa
激活
蛋白C/蛋白S
IIa
激活
Va
组织因子 途径抑制物
纤维蛋白原
纤维蛋白
体液抗凝作用
AT-Ⅲ
（肝和内皮细胞合成）
肝素
Ca2+
TFPI
APC +PS
TFPI —组织因子途径抑制物
Ⅱa/TM
AT-Ⅲ—Ⅱ抗凝a血酶ⅨⅢ a Ⅹa
ⅪPCa Ⅻa
Pc、Ps —Ⅴ蛋a白C、SⅧa TF/Ⅶa
TM—血栓调节蛋白
激活纤溶
K
• 肝素属于硫酸粘多糖，由二种多糖交替连接而成的多聚体，在体内外 都有抗凝血作用。
• 肝素钠是肝素的钠盐，也就是氢被钠取代形成的盐，进入体内后会变 为肝素的。
肝素钠抗凝机制
• ⑴抑制凝血酶原激酶的形成：（增强了抗凝血酶Ⅲ活性数 百倍）
• ⑵干扰凝血酶的作用：小剂量肝素与AT-Ⅲ结合后即使ATⅢ的反应部位（精氨酸残基）更易与凝血酶的活性中心 （丝氨酸残基）结合成稳定的凝血酶－抗凝血酶复合物， 从而灭活凝血酶，抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白。
• ⑶干扰凝血酶对因子ⅩⅢ的激活，影响非溶性纤维蛋白的 形成；阻止凝血酶对因子Ⅷ和Ⅴ的正常激活。
激活
IIa
VIIa 组织因子
激活
Va 水蛭素类
纤维蛋白原
Mackman N. NATURE.2008; 451: 914-918
纤维蛋白
• Ca+2鳌合剂作用原理：
Ca2+是凝血因子IV。
乙二胺四乙酸（EDTA）盐 EDTA有二钠、二钾和 三钾盐。均可与钙离子结全成螯合物，从而阻止 血液凝固。
草酸钠（sodium oxalate）可与血中钙离子生成 草酸钙沉淀，从而阻止血液凝固。
纤维蛋白
正常凝血过程（瀑布学说）
[内源性途径]
胶原等带负电荷表面
HMWK K
PK
HMWK
XII
XIIa
IIa
XI
XIa
K
Ca2+
IX
IXa
IIa Ca2+
VIII
VIIIa
[外源性途径]
组织损伤释放
组织因子（III）
VIIa
IIa、IXa
XIIa、K
VII
III
Plt------------------ PF3
X IIa V
Xa Xa Va Ca2+
Ca2+
PF3（磷脂）
XIII
凝血酶原a
纤维蛋白原(I)
可溶性纤维蛋白
稳固性纤维蛋白
参加因子： VIII、IX、XI、XII
V、X、 II、I Ca2+、PF3
III、VII
正常抗凝系统
细胞抗凝机制
单核-巨噬细胞 吞 噬
肝细胞
• 肝素还可与内皮细胞以及巨噬细胞结合而被灭活，这使其 血流动力学变得更为复杂。
• 其他抗凝剂： • 天然抗凝剂（肝素，水蛭素等） • Ca+2鳌合剂： • EDTA，草酸钠，柠檬酸钠，氟化钾，枸橼酸钠等。
水蛭素及衍生物（比伐卢定）抗凝作 用位点
XIIa
激活
XIa 激活
IXa VIIIa
激活
Xa
与抗凝血酶（AT）作用原理： • 肝素可以和AT的赖氨酸部位结合，
使AT的精氨酸反应中心构象发生改变，AT由慢性凝血酶抑 制剂变为快速抑制剂，灭活凝 血因子的速度可以增加 1000~2000倍。 • 肝 素 的 分子结构差异较大，相对分子质量从3000一30000 不等，平均15000(约45个单糖结构)，肝素需通过包含在戊 糖序列中独特的葡糖氨基结合AT，因此只有那些含有特殊 戊糖结构的肝素分子才能与AT结合。 • 因此，也有戊糖作为抗凝药物。
枸橼酸钠（trisodium citrate）可与血中钙离子形 成可溶性螯合物，从而阻止血液凝固。
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凝血途径及常用抗凝剂简介
吴文娟 2013.9.6
凝血途径
传统凝血模式分为内源性及外源性凝血途径
内源性(接触因子)途径
XIIa 激活
XIa
激活
IXa VIIIa
激活
激活
Xa
激活
IIa
外源性(组织因子)途径
VIIa 组织因子
激活
Va
纤维蛋白原
Dunn CJ, et al. Drugs. 2000(60) 1: 203-237