慢性疼痛的药物治疗

慢性疼痛的药物治疗

毛细支气管炎是婴幼儿时期由呼吸道合胞病毒等多种病毒感染引起的下呼吸道感染性疾病，是一种特殊类型的肺炎，病变主要累及毛细支气管，肺泡也可受累。临床以阵发性喘憋和阻塞性肺过度通气为特征。

一、慢性疼痛

（一）概念

疼痛科能诊治的病种约 130 多种，而且范围越来越扩大。其中，慢性疼痛（ chronic pain) 在门诊病房工作中占很大比重。

国际疼痛学会 1986 年确定 : 凡是疼痛持续或间歇地持续 3 个月以上称慢性疼痛。按照病情的判定对这个概念也进行了补充，就是一种急性病的过程或一次损伤性疼痛持续超过正常临床治愈所需的时间，或间隔几个月、几年后再发持续一个月以上，称慢性疼痛。

急性疾病或损伤治愈时间为 2~4 周，长则 6 周，若原发病变治愈后 1 个月仍有疼痛，也认定为慢性疼痛。

（二）急性与慢性疼痛的区别

从概念上和定义上进行区别，急性疼痛常是某种疾病的一个症状；但慢性疼痛则不同，其本身就是一种疾病，如：长期腰背痛的病人，称为慢性腰背痛病（ LBP) ，原发性三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、糖尿病后周围神经病变等。在生理、情感、行为反应上与急性疼痛不同，机制也较复杂。

疼痛从生理学上大致就分为两类，一类叫生理性疼，也叫急性疼痛。一类是病理性疼痛，称为慢性疼痛。生理性疼痛主要是伤害干涉性疼痛引起的急性疼痛和内脏疼引起的急性疼痛。而慢性里头主要是炎症性疼痛和神经病理性疼痛。但是伤害性病理疼痛造成的急性疼痛如果不进行很好的治疗和干预，有一部分病人会转变成慢性疼痛，在临床上值得注意。

有数据显示， 50 ％以上的病人都是因为感觉到了急性疼痛而得到了及时的治疗，这种生理性疼痛往往对机体的伤痛发出“警报”。因此，这种痛又被俗称为“好痛”。

当疾病已经痊愈或到了恢复期，可疼痛却并没有随着疾病的恢复而减轻、甚至越发严重持续一个月以上时，这种痛就被称为慢性疼痛，又叫做病理性疼痛，俗称为“坏痛”。这种慢性疼痛不经治疗往往持续存在，甚至迁延不愈。如带状疱疹疾病治愈之后，患过疱疹的部位疼痛感却能迁延数年，甚至终身。

急性疼痛往往由原发疾病和损伤引起，随着原发疾病和损伤的治愈，这种疼痛感将随之消失。慢性疼痛常常在原发疾病治愈之后仍然持续存在，并呈加重趋势，疼痛感可以持续一个月以上的时间。世界卫生组织指出：急性疼痛是种症状、慢性疼痛是种疾病。我们由此能更加深刻地理解这两种疼痛的区别。

正因为慢性疼痛本身就是一种疾病，所以，如果慢性疼痛得不到及时治疗，将会引发诸多问题，包括，使患者精神痛苦、劳动力丧失，生活质量下降等。长期延绵不断的慢性疼痛甚至还会使人体各器官、各系统的功能发生紊乱，导致免疫力下降，诱发各种并发症，大大缩短人的寿命。

有数据显示，我国大约有 30% 的成年人患有慢性疼痛疾病。每 3 位门诊病人中，就有2 位同时伴有各种疼痛病症或症状。应用现有的诊疗技术，除癌痛外，疼痛科基本能使

70-80% 的慢性疼痛得到有效的治疗。

（三）病理痛分类

病理痛一般分为三类，第一类为炎症痛；第二类为神经病理性疼痛；第三类为癌症性疼痛。其中癌症性疼痛是兼有炎症性疼痛和神经病理性疼痛的性质，所以癌症痛是一种混合性疼痛的状态。

炎症痛的发病原因和机制是在组织损伤或者外周有炎症的时候，几分钟到几小时就出现炎症介质释放，包括：缓激肽、组织胺、 5- 羟色胺、一氧化氮、神经肽，特别是 P 物质、前列腺素、细胞因子、三磷腺苷、氢离子等。这些都是在组织损伤或炎症的时候产生的炎症介质和一些神经肽类的疼痛介质。这些炎症介质的作用是炎症因子刺激或敏化损伤部位的神经末梢，增强伤害性冲动；同时还可能引起末梢释放 P 物质和降钙素基因相关肽，或者间接引起交感传出释放儿茶酚胺类，导致神经源性炎症。

神经病理疼痛机制比较复杂，大致分以下四种情况。第一就是单一的或多发性神经疾病的疼痛，如常见的神经损伤，可以出现持续性的深部疼痛，突发性的剧痛，还有皮肤感觉异常，另外有些代谢性疾病损伤神经，如代谢病如糖尿性病周围神经病变，感染性疾病最特殊的就是艾滋病引起的神经病变，还有化疗、酒精中毒等引起的神经病变，这些都是由于神经疾病本身可以导致的神经病理疼痛。第二种叫去传入痛，是神经系统包括周围神经和中杻神经的直接损伤导致了传入的缺失，如神经离断、脊髓的横断性损伤等等出现了去传入痛的情况，因为它的传导缺失，因为传导的缺失导致临床表现有痛觉过敏还有触冷诱发痛和自发痛。第三种是典型的神经病理性疼痛，是在神经损伤以后出现传入缺失以后导致的，外周神经的损伤还有幻肢痛，就是截肢后还可以感到截掉肢体的引起的疼痛，另外中枢疾病和损伤也可以引起去传入痛，如大脑脑梗塞出现的丘脑痛，脊髓多发性硬化症、脊髓的空洞症等都可以引起去传入痛。交感性的疼痛和交感的持续兴奋有关系，也可以导致出现痛觉过敏、触冷诱发痛、自发痛的表现，一般介于外周神经损伤以后，带状疱疹后神经痛的表现，还有就是幻肢痛的表现都可以出现交感相关性疼痛。第四种是中枢痛，大多数都是由于中枢损伤和功能失调造成的，同样可以引起痛觉过敏、触冷诱发痛和自发痛的表现，临床多见于脑缺血、脑梗塞，中枢系统的肿瘤，还有中枢神经系统脱髓鞘变化，都可以引起中杻性的神经病理疼痛。

癌症痛兼有炎症痛、神经病理疼痛的性质，所以是一种混合性疼痛。它的病因一般就是由于炎症或者肿痛直接损伤神经，肿痛对局部组织和脏器的压迫和刺激，另外还有化学毒性等。

癌症痛的机制有以下几个方面。

1. 癌细胞和免疫细胞分泌：溶血磷脂酸、内皮素、前列腺素白细胞介素 1 、白细胞介素 6 、转化生长因子等；

2. 肿瘤压迫：感觉和交感神经纤维机械损伤、脱髓鞘、缺血和增加蛋白水解酶合成，引起神经病理性痛；

3.A b 传入神经元：功能变化，癌症诱导 P 物质新合成和释放激活脊髓痛敏神经元的NK-1 受体；

4. 氢离子释放：局部酸中毒，激活酸敏感通道 ASIC 和辣椒素受体；

5.TRPV1 脊髓神经元可塑性变化：如强啡肽上调等脊髓星型胶质细胞：极度活跃，释放的多种细胞因子和递质反馈性作用于神经元。

骨癌痛就完全具备炎症痛和神经病理性痛的特点，如早期是由于炎症痛，主要是骨癌刺损伤了骨组织以后，大量释放前列腺素造成炎症性疼痛，之后由于骨的破坏，可以使得周围感觉神经损伤可以引发神经病理痛，肩部骨损伤，出现骨质的细胞凋亡，可以使骨质出现破坏，就引起机械强度的变化出现病理性的骨折，同时骨癌痛的病人可以通过中枢的刺激严重影响病人的情绪。

所有的病理性疼痛都有三大特征。首先是触冷诱发痛，即在非痛刺激下，没有疼痛的刺激可以引起强烈的疼痛，当皮肤受到触摸，甚至是衣服的轻轻的触及一下皮肤都会引起的疼痛，临床也叫超敏。其次是自发痛，有些神经根病变，都是出现自发性疼痛，就是没有任何的刺激也没有任何的外界的影响的时候，突发性的阵发性疼痛。第三种是痛觉过敏（简称痛敏），痛敏与超敏不同在于是一个低强度的刺激，一个不够疼的刺激可以引起严重疼痛。这三个临床特点是所有的病理疼痛特别神经病理疼痛的主要临床表现。

各种病理痛都有其特点和差异。炎症痛表现为感觉通道的完整性、炎症因子增强感受器敏感性反应加大、部分初级感觉神经元表型改变、突触传递效率增强；神经病理痛表现为感觉通道的不完整性、部分感觉传入纤维缺损、受损和邻近的背根节神经元可塑性变化（生理、神经化学、形态）；而癌症痛明显不同于前二者，表现的更为复杂更为严重。

二、慢性疼痛治疗

（一）概念

疼痛科诊疗范围主要包括各种慢性疼痛，如三叉神经痛、偏头痛、肩周炎、颈椎病、腰椎病、老年性骨关节病、带状疱疹后神经疼痛，以及癌症晚期痛、长期的术后痛、截肢后的幻肢痛、残端痛等。

慢性疼痛的药物治疗，世界卫生组织指出用于癌痛治疗的三阶梯镇痛原则同样适用于慢性非癌痛镇痛治疗。同时世界卫生组织强调，慢性非癌痛治疗应该采取药物和非药物结合的综合治疗方法。药物是疼痛治疗最基本的方法。约 75% ～ 90% 的癌痛、 50% ～ 70% 的慢痛通过药物可获较好的缓解。掌握必要的临床药物药理知识及其进展，对合理应用镇痛药物具有极其重要的意义。

（二）非甾体类消炎镇痛药

非甾体类消炎镇痛药主要分为以下几类。 1. 酸类：阿司匹林、布洛芬等大多数； 2. 非酸类：对乙酰氨基酚； 3.COX-1 特异性抑制剂：阿司匹林（小剂量） 4.COX-1 非特异性抑制剂：吲哚美辛、布洛芬、萘普生、双氯酚酸等； 5.COX-2 选择性抑制剂：萘丁美酮、美洛昔康、依托度酸等； 6.COX-2 特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布等； 7. 其他。

非甾体类消炎镇痛的作用机制，首先是抑制前列腺素的合成，只有非甾体类消炎镇痛具有抑制前列腺素合成的作用。其次通过抑制过氧化酶实现抗炎作用，抑制作用是可逆的。另外是抑制 COX-2 产生治疗作用和抑制 COX-1 导致副作用。

COX 是一种过氧化酶抑制剂的英文缩写。 COX-1 构成酶具有保护胃黏膜、激活血小板及维持肾功能的作用，并参与巨噬细胞分化。 COX-2 诱导酶引起炎症、疼痛、发热和异常调节。参与组织修复，维持生殖系统、脑、肾、心、肺等器官的生理功能以及肾发育。 2 种同工酶具有广泛的生理和病理生理作用。强调平衡抑制。

非甾体类消炎镇痛药的适应证，一般是控制轻 - 中度疼痛。包括各种急、慢性关节炎、多种软组织痛、运动系统退行性疾病、痛经、牙痛、术后痛、癌痛等。

毒副作用方面，副作用主要表现为胃肠反应、肝毒性、肾损伤、血液系统、心血管毒性、过敏反应、其它等。美国 FDA (2005) 发布声明指出：所有的 NSAIDs 均有潜在的心血管风险，其中列出的 21 种药包括常用的芬必得、扶他林等。其中最常见的副作用为胃肠道反应。

预防上，一般主张餐（中）后、直立位用药、剂型（肠溶）、用药途径（胃肠外）。处理：如果出现了不良反应要减量或停用、预防溃疡复发、抑酸剂治疗溃疡。应该注意的是：解热镇痛应该用小剂量、抗炎镇痛应该用较大剂量。

（三）阿片类药物

阿片类镇痛药共同药理在于都具有选择性镇痛作用，缓解疼痛但意识和其他感觉不受影响。镇静作用明显，能消除因疼痛引起的焦虑、恐惧、紧张等不良情绪反应，显著提高疼痛的耐受力。对持续性钝痛比间歇性锐痛及内脏痛效果好。使用不当可形成心理依赖。主要副作用有眩晕、恶心、呕吐、便秘、搔痒、呼吸抑制等。禁忌证：婴儿、哺乳期妇女、肝功不全、肺心病、哮喘、颅脑损伤等。

在阿片类镇痛药的临床应用中，阿片类镇痛药物是治疗顽固性痛症，特别是癌痛的主要手段 . 选择适当的药物、剂量、给药间隔等，多数患者可获良效应注意联合应用辅助药物，如慢性疼痛常伴有焦虑、失眠、忧郁、恶心、呕吐等。癌痛治疗应遵从 WHO 三阶梯镇痛原则。骨痛属阿片半反应性疼痛，联合应用 NSAID 。神经压迫痛亦属阿片半反应性疼痛，辅助皮质激素或放疗。

阿片类药给药方式包括皮下、经直肠、静脉、透皮、鞘内、经粘膜和舌下、鼻内、局部、肌肉（急性痛）。

阿片类药物耐受性的影响因素包括疼痛对阿片类药物的反应性、阿片类药物的应用经历、剂量滴定的速度、辅助药物的应用、合并症、遗传因素、机体状况如肝肾功能等。

对阿片类药物的关注问题，一个是耐药、成瘾及躯体依赖等问题。第二是关注不够的问题，就是中毒的问题，值得引起临床上的注意。

（四）抗抑郁药

抗抑郁药，过去认为只是改善慢性疼痛的精神忧郁状态。现在认为抗抑郁药独特的镇痛作用可以广泛用于慢性疼痛的治疗，可以提高痛阈，特别是神经病理性疼痛常用抗抑郁药。它的机理是通过抑制突触部位的 5- 羟色胺和去甲肾上腺素再吸收，影响中枢传导递质的量而产生抗忧郁及镇痛作用。长期用药镇痛作用与 P 物质、促甲素样肽、γ - 胺基丁酸的活性变化有关。

临床应用上常用药物有阿密替林、丙密嗪、多虑平、麦普替林等三环类抗忧郁药。剂量为每天 10-25mg ，临睡前一次。每隔数日以后可适当增加剂量 10-25mg ，在达到 150mg/ 日后维持使用 1-2 周，极量 300mg/ 日。注意事项：出现口干的时候，表明药量已足，用药期间应密切注意其并发症，如抗胆碱、奎尼丁样作用的出现。

（五）抗痉挛药

抗痉挛药的机理不完全清楚，可能与抑制受损神经元的异常放电或过度兴奋有关。对电击样的、针刺样疼痛有效，可明显的缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。常用的药物有卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸钠、妥泰、加巴喷丁等。需注意的是长期应用本类药物会引起肝、肾、胃肠道及造血系统功能异常 , 故应在密切监测下应用或交替使用。

（六）其他用于慢性疼痛治疗的药物

其他用于慢性疼痛治疗的药物还有辣椒素、 A 型肉毒杆菌毒、糖皮质激素、缓激肽受体拮抗剂、速激肽受体拮抗剂、神经生长因子受体拮抗剂、内皮素受体拮抗剂、钙通道阻断剂、一氧化氮合酶抑制剂等。其中钙通道阻断剂在临床用于神经病疼痛一般都作用首选用药。

（七）钙代谢调节药

钙代谢调节药的代表药是降钙素。它的作用机理主要是抑制破骨作用以后的骨质重吸收。适应症主要是骨转移性疼痛、复杂性局部痛综合征、骨质疏松症还有幻肢痛等。用法是100-200IU/1-2 日皮下注射。注意事项：其有降压的作用，还可以引起恶心、皮肤潮红，类过敏的反应等。

镇痛药物的未来的前景有几个需要关注的地方。个体化的而不是标准化的治疗目标对于慢性疼痛的疗效是十分重要的。理想的镇痛药应能够有效缓解疼痛 , 并不导致严重副作用 , 不会引起药物的耐受、依赖及滥用。在分子和细胞水平、神经递质及离子通道等多方面对疼痛病理的深入认识 , 新型镇痛药会逐步用于临床，发挥越来越重要的作用。

三、组方镇痛

最近提出了组方镇痛的概念。组方镇痛是基于对镇痛联合用药，多重机理和平衡镇痛原则的基础上提出的观点。之所以提出这个概念是因为在不产生明显副作用的情况下，仅用一种镇痛药物实现完全或理想的镇痛作用是困难的。

镇痛药物组方的条件包括组方中每种成份必须要有相应的适应证；组方中每种成份相互兼容性好，彼此并不影响生物利用度；必须存在能使用此组方的病人群；组方中每种成份含量适当；组方药不会产生新的副作用。

复方镇痛药的特点在于：复方镇痛药止痛效果优于单一药物；处方方便，如即痛安为普通处方管理；不良反应减少，依赖性极小；定期监测胃肠反应、便潜血、血常规、心、肝、肾功能。

口服的复方镇痛药物的组方有以下两种。首先是强阿片类的和非甾体类的镇痛药组方，临床代表药有泰勒宁。泰勒宁是羟考酮和对乙酰氨基酚的合剂。其次是弱阿片类和非甾体类镇痛药的组方，氨氛曲马多是临床代表用药，是由曲马多联合对乙酰氨基酚的合剂。目前组方镇痛药物已经在临床上推广普及，临床试用效果对临床有很重要的意义，比单方的作用增强，减少了每一个单方的剂量，同时也降低了由于增加单方剂量造成的不良反应和副作用。

对乙酰氨基酚 1878 年在德国首次合成， 1893 年开始应用于临床，从 20 世纪中期开始普遍使用。对乙酰氨基酚之所以能和很多的阿片类药物合用，是由本身的药物作用特点决定的。因为它的作用机理是抑制环氧化酶，是非选择性的，所以它的药理作用非常独特，与其它的药物兼容性很好，所以容易和其它药物组成镇痛组方合剂。

对乙酰氨基酚还可以增强阿片类镇痛药物的镇痛作用，对于癌痛和持续疼痛的病人，对乙酰氨基酚增强了阿片类药物的镇痛作用，改善了生活质量，并且没有明显的副作用。

组方用药的联合镇痛方法可以最大化的联合使用镇痛药。基于以下几个作用机制又必须考虑。不同类的镇痛药联合用药的问题，就是这种多模式镇痛，除了镇痛药的组方合剂方面外，还有就是不同机制不同类的镇痛药的联合使用，现在在临床上也非常提倡，最终实现了

多模式的镇痛通过联合用药，发挥各自药物的特点，降低它的不良反应，最后达到提高镇痛疗效，降低不良反应副作用，如阿片和非甾体抗炎药联合使用的非常多，一般在慢性疼痛，包括慢性的癌痛，神经病理性疼痛的方面都有应用。同时在阿片非甾体抗炎药的基础上，一般在临床上要加用辅助性的镇痛药，如三环类的抗抑郁药和抗惊厥药。三环类的抗抑郁药和抗惊厥药目前在临床上用于神经病理性疼痛都是一线用药，当然在癌性疼痛方面有时可能作为辅助用药，但在神经病种用药方面是首选的一线用药。另外通过多种的机制实现镇痛作用，可以减少每种单药的用量，达到更强的镇痛效果，减少不良反应副作用的发生。通过以上对慢性疼痛药物治疗的规范的介绍，是要达到几个目的，就是我们在临床中有很多情况下出现有几个倾向：第一是在用药的同时，不主张联合用药，常在临床上出现单一用药的情况，所以在过去的临床中很多疼痛门诊和相关镇痛科室，很多患者反映镇痛药没有达到很好的镇痛效果，原因是没有联合用药，没有发挥不同类镇痛药各自的优势，进行有效镇痛。第二就是过去过度注意镇痛而忽略了由于镇痛药引起的不良反应副作用，所以在国外有很多文献报道中，非甾体类镇痛药引起严重的胃肠道不良反应和心血管事件，在临床上是值得高度关注，另外就是阿片类的成瘾，一些毒副作用，长期用引起的身体依赖耐受等，也都是在用药当中应该关注的注意事项，不能单纯知道药的作用，而忽略了它的不良反应副作用，这在现代临床医学中是应该提倡安全性有效性并存，最大化的加强镇痛效果，减少不良反应。组方用药的思路就体现在这里，通过镇痛药的组方用药或者是不同类的镇痛药的联合用药方案，最大化的增加药物的有效性，而降低不良反应。我们必须知道，治疗慢性疼痛症规范化用药在当前是非常重视的，也是今后的若干年时间里都是大家应该关注的问题。