韦薇-重组单抗类产品异质性的研究与评价
抗体偶联药物药学研究与评价技术指导原则(征求意见稿)
抗体偶联药物的研究与评价
抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADCs）是一种具有广泛应用前景的新型药物，通过将单克隆抗体与细胞毒素偶联而形成。
这种药物可以通过特异性地识别癌细胞表面的抗原，将细胞毒素释放到肿瘤细胞内部，从而实现对癌细胞的有选择性杀伤。
在抗体偶联药物的研究与评价过程中，有一些重要的技术指导原则需要遵循。
首先，选择合适的抗体是至关重要的。
抗体应具有良好的特异性和亲和力，能够高效地结合到目标抗原上。
同时，抗体的结构和稳定性也需要考虑，以确保药物的稳定性和安全性。
其次，有效的药物载体也是关键因素之一。
药物载体应具有合适的化学性质和生物学特性，能够稳定地与抗体结合，并在抗体与肿瘤细胞结合后释放细胞毒素。
常用的药物载体包括小分子药物、蛋白质和核酸等。
此外，药物的连接方式也需要谨慎选择。
连接方式应该稳定、可控，并且不会对抗体的特异性和亲和力产生明显的影响。
常用的连接方式包括可逆连接和不可逆连接。
在药物评价方面，需要进行一系列的体外和体内实验。
体外实验可以评估药物的特异性、亲和力和稳定性等性质。
而体内实验则可以评估药物的药代动力学、药效学和毒性等方面。
这些实验结果可以为临床试验提供可靠的依据。
总之，抗体偶联药物的研究与评价是一个复杂而重要的过程。
基于基因毒性和对单抗聚集影响的聚山梨酯中醛限度的控制
学报Journal of China Pharmaceutical University2022，53（1）：67-7367基于基因毒性和对单抗聚集影响的聚山梨酯中醛限度的控制王珏1#，江颖2#，肖新月1，杨锐1，孙会敏1*，涂家生3**（1中国食品药品检定研究院，国家药品监督管理局药用辅料质量研究与评价重点实验室，北京100050；2上海市医疗器械化妆品审评核查中心，上海200020）；3中国药科大学，国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室，南京210009；摘要通过建立HPLC柱前衍生化法对不同厂家的聚山梨酯80和聚山梨酯20中甲醛、乙醛进行检测分析，并在不同条件下监测甲醛和乙醛对阿达木单抗聚集的影响，分别从基因毒性杂质控制和对单抗制剂稳定性影响两方面综合考量，初步得出二者的控制限度。
HPLC柱前衍生化法采用2，4-二硝基苯肼（2，4-DNPH）作为衍生化试剂，以乙腈和水为流动相，在C8（4.6mm×150mm，5μm）色谱柱上梯度洗脱进行分离，检测波长为360nm，用外标法定量。
方法学验证结果表明，该方法适用于聚山梨酯80和聚山梨酯20中微量甲醛和乙醛的定量分析。
对不同厂家不同批次的聚山梨酯80和聚山梨酯20中甲醛或乙醛的检测分析表明二者含量差异较大，聚山梨酯80中甲醛和乙醛含量明显高于聚山梨酯20；用分子排阻色谱法对经甲醛和乙醛处理的阿达木单抗分子聚集体变化进行监测后发现，甲醛对阿达木聚集的影响显著高于乙醛。
按照《人用药品注册技术国际协调会议指南：诱变性杂质评估和控制》（ICH M7）的要求从风险评估的角度计算单抗制剂用聚山梨酯80和聚山梨酯20中甲醛和乙醛的杂质限度，结合对单抗聚集稳定性的影响，给出其中甲醛和乙醛初步的限度建议为：分别不得过7μg/g和765μg/g。
关键词基因毒性；聚山梨酯80；聚山梨酯20；甲醛；乙醛；限度控制；单抗；聚集中图分类号R917文献标志码A文章编号1000-5048（2022）01-0067-07doi：10.11665/j.issn.1000-5048.20220110引用本文王珏，江颖，肖新月，等.基于基因毒性和对单抗聚集影响的聚山梨酯中醛限度的控制［J］.中国药科大学学报，2022，53（1）：67–73.Cite this article as：WANG Jue，JIANG Ying，XIAO Xinyue，et al.Control strategy for the limit of aldehydes in polysorbates based on geno⁃toxicity and influence on the aggregation of monoclonal antibody［J］.J China Pharm Univ，2022，53（1）：67–73.Control strategy for the limit of aldehydes in polysorbates based on geno⁃toxicity and influence on the aggregation of monoclonal antibody WANG Jue1#,JIANG Ying2#,XIAO Xinyue1,YANG Rui1,SUN Huimin1*,TU Jiasheng3**1NMPA Key Laboratory for Quality Research and Evaluation of Pharmaceutical Excipients,National Institutes for Food and Drug Control,Beijing100050;2Shanghai Municipal Evaluation and Verification Center for Medical Devices and Cosmetics,Shanghai 200020;3NMPA Key Laboratory for Research and Evaluation of Pharmaceutical Preparations and Excipients,China Pharmaceutical University,Nanjing210009,ChinaAbstract An HPLC pre-column derivatization detection method was established to detect and analyze the form⁃aldehyde and acetaldehyde in polysorbate80and polysorbate20from different manufacturers.The effects of aldehyde and acetaldehyde on the aggregation of adalimumab under different conditions were monitored.Based on the control of genotoxic impurities and the influence on the stability of monoclonal antibody preparations,the control limits of the two chemicals were preliminarily obtained.2,4-dinitrophenylhydrazine(2,4-DNPH)was收稿日期2021-08-10通信作者*Tel：************E-mail：sunhm@**Tel：************E-mail：jiashengtu@基金项目中国食品药品检定研究院中青年发展研究基金资助项目（No.2018C7）#王珏与江颖为共同第一作者学报Journal of China Pharmaceutical University 2022，53（1）：67-73第53卷applied as the derivatization reagent in HPLC pre -column derivatization;acetonitrile and water were used asmobile phase to perform a gradient elution on a C 8(4.6mm ×150mm,5μm)chromatographic column.The detection wavelength was 360nm,and the external standard method was used for quantification.Verification results showed that the method was suitable for the quantitative analysis of trace formaldehyde and acetaldehyde in polysorbate 80and polysorbate 20.The detection and analysis of formaldehyde or acetaldehyde in different batches of polysorbate 80and polysorbate 20from different manufacturers showed that the content of formalde⁃hyde and acetaldehyde were quite different.The content of formaldehyde and acetaldehyde in polysorbate 80were significantly higher than those of polysorbate 20.After monitoring the changes of adalimumab aggregates treated by formaldehyde and acetaldehyde by size exclusion chromatography (SEC),it was found that the effect of formaldehyde on adalimumab aggregation was significantly higher than that of acetaldehyde.According to the requirements of ICH M7(International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use,M7:Assessment and Control of DNA Reactive (Mutagenic)Impurities in Pharmaceuticals to Limit Potential Carcinogenic Risk),the impurity limits of formaldehyde and acetaldehyde in polysorbate 80and polysorbate 20for monoclonal antibody preparations were calculated from the perspective of risk bined with the influence on the aggregation stability of monoclonal antibodies,the prelimi⁃nary limis for acetaldehyde and acetaldehyde were recommended to be ≤7μg/g and ≤765μg/g,respectively.Key words genotoxicity;polysorbate 80;polysorbate 20;formaldehyde;acetaldehyde;limit control;monoclo⁃nal antibody;aggregationThis study was supported by the Youth Development Foundation of National Institutes for Food and Drug Control (No.2018C7)#WANG Jue and JIANG Ying contributed equally to this work在药用辅料中，甲醛和乙醛通常是经降解产生的小分子杂质，尤其在聚氧乙烯类或包含聚氧乙烯链段的药用辅料（如聚山梨酯20、聚山梨酯80等）中可能存在，其降解途径如图1所示［1］。
全基因组关联分析中荟萃分析的异质性和重叠数据问题的研究
全基因组关联分析中荟萃分析的异质性和重叠数据问题的研究全基因组关联分析中荟萃分析的异质性和重叠数据问题的研究摘要：全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）是一种用于发现人类疾病与基因关联的重要方法。
荟萃分析作为GWAS的一项重要分析策略，可以整合多个独立的GWAS研究以增加样本数量，并提高关联的统计功效。
然而，荟萃分析在实践中面临着两个主要问题：异质性和重叠数据。
本文将对这两个问题进行详细讨论，并介绍一些可能的解决方法。
一、异质性问题在多个独立GWAS研究中，样本来源、疾病定义、基因检测方法等因素的差异会导致异质性问题。
异质性可能会导致GWAS 结果产生假阳性或假阴性的关联，并降低荟萃分析的可靠性和准确性。
解决方法：1. 合理选择研究样本：在进行荟萃分析之前，应对参与研究的样本进行严格的质量控制和校正分析，排除低质量的样本，确保研究的一致性。
2. 详细记录研究设计和方法：在每个研究中详细记录研究设计、样本特征和基因分析方法，以便进行后续的异质性分析和调整。
3. 针对异质性进行统计调整：使用适当的统计方法对异质性进行调整，例如采用固定效应模型、随机效应模型或混合效应模型等，以减少异质性的影响。
二、重叠数据问题重叠数据是指多个独立GWAS研究使用相同的样本数据进行关联分析，这可能会导致估计效果失真和关联结果的过于乐观。
解决方法：1. 去除重叠样本：在进行荟萃分析之前，应对参与的各个研究样本进行检查，排除重叠的样本。
一般可根据样本的基本信息、疾病诊断和其他基因特征进行判断。
2. 敏感性分析：通过对比包含重叠样本和不包含重叠样本的荟萃分析结果，评估重叠数据对结果的影响，并进行敏感性分析，验证关联结果的稳定性和可靠性。
3. 采用加权方法：对包含重叠样本的研究进行权重调整，减少重叠数据的影响。
例如，可以根据每个独立研究的质量和样本量来确定权重，将质量较高、样本量较大的研究的权重调整为较高，减少重叠数据的影响。
奥玛珠单抗在支气管哮喘中的应用现状
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【摘要】
大多数支气管哮喘 (哮喘) 患者 根 据 国 内 外 哮 喘 防 治 指 南 推 荐 的 标 准 疗 法 可 以
达到临床控制,但仍有 5%~10% 的 患 者 在 此 基 础 上 口 服 或 静 脉 使 用 糖 皮 质 激 素 仍 不 能 控 制 病
情。奥玛珠单抗是哮喘的第一个靶向治疗药物,临床研究 证 实 其 能 有 效 减 少 哮 喘 急 性 发 作 频 率、
。由于其对 I
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e等 21 应用奥玛珠 单 抗 在 难 治 性 哮 喘 患 者 中 开 展 了 随
在 中 国, 《支 气 管 哮 喘 防 治
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床研究对奥玛珠单抗 组 用 药 前 后 肺 功 能 变 化 的 报 道 存 在 明
幅度可高达 50% ,而 FEV1 的 变 化 则 呈 现 出 两 种 趋 势: 一
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3 奥玛珠单抗的疗效评估
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新冠病毒疫苗与单克隆中和抗体各期临床试验设计及评价概述
◇综述与讲座◇中国临床药理学与治疗学中国药理学会主办!"#$ %&'()*，+,,"%''- &.'%/0012))3334565104578&'&&9:;<&=>&?2%-' %-=&'&% '- &.收稿 &'&& '& '%修回基于良好动物实验的抗新冠肺炎中和抗体的临床前国际合作研究（&'&%j9H'&'%-''）李珊珊，女，住院医师，博士在读，研究方向：药物+期临床的研究。
H 8AIJ2%#(.%='$=@(N%(#4578张菁，通信作者，女，博士，主任药师，博士生导师，研究方向：抗菌药物临床药理学。
H 8AIJ2l/AKL6phPOAKN AJIRPK4578新冠病毒疫苗与单克隆中和抗体各期临床试验设计及评价概述李珊珊%，顾静文%，张菁&，杨海静&，刘薇&，喻一奇#，张文宏#%复旦大学附属华山医院国际医疗中心，&+期临床研究室，#传染科，上海&'''$'摘要 &'%-冠状病毒病（!e`+D %-）仍在全球蔓延，给公共卫生和全球经济带来了巨大负担。
疫苗在控制病毒传播和降低死亡率方面发挥着重要作用。
此外，单克隆病毒中和抗体亦可降低病毒载量，改善症状，防止病情加重导致住院。
目前约有数百项有关!e`+D %-疫苗及单克隆中和抗体的临床试验正在进行中，疫苗侧重于疾病的预防，而中和抗体侧重于疾病的治疗。
两者临床试验的开展遵循不同的技术指导原则进行，在研究目的、试验设计、试验实施、观察要点及结果评价中存在着较大差异，本文概述两者异同点，为新药研发及临床研究人员参考。
重组巨细胞病毒多肽检测特异性IgG抗体及抗体亲合力指数的评价
重组巨细胞病毒多肽检测特异性IgG 抗体及抗体亲合力指数的评价陈洁，江源，冯静，周乙华，胡娅莉，戴毅敏南京大学医学院附属鼓楼医院，南京210008摘要：目的探讨大肠杆菌重组巨细胞病毒（CMV ）多肽是否适合于检测CMV 特异性IgG 抗体以及IgG 抗体亲合力指数（AI ）。
方法利用分子克隆技术克隆CMV 的pp150、pp28、pp52和gB 这4种基因，大肠杆菌分别表达这些基因，重组蛋白多肽纯化后，建立检测特异性IgG 抗体的ELISA 方法，与进口ELISA 试剂盒同时检测126例CMV IgG 阳性和74例CMV IgG 阴性血清。
根据重组抗原ELISA 检测CMV IgG 的结果，选取阳性和阴性符合率均相对较高的重组抗原pp150/2、pp150/3和pp150/4，进一步检测8例明确原发感染的婴幼儿血清、7例确定为潜在感染的儿童血清的CMV IgG AI ，并与进口试剂检测结果比较。
结果制备了8种CMV 重组抗原，包括pp150/1、pp150/2、pp150/3、pp150/4、pp28、pp52/1、pp52/2和gB 。
与进口试剂盒相比，检测CMV IgG 抗体时重组抗原pp150/4的阳性符合率最高（90.9%），其次为多肽pp150/3（89.7%）、pp150/2（88.9%）和pp150/1（80.2%）。
与进口ELISA 试剂盒比较，重组多肽pp150检测CMV IgG 抗体的阳性率差异无统计学意义（P 均>0.05）。
8例经进口试剂确定为原发感染血清的AI 值为15.3%～29.8%；以重组抗原pp150/4检测时，4例AI 值<30%，4例AI 值>30%（39.0%～60.4%），与进口试剂检测值比较差异有统计学意义（P 均<0.05）。
7例明确为潜在感染的血清进口试剂AI 值为59.6%～92.3%，2例经重组抗原检测AI 值分别为22.9%和25.1%，与进口试剂检测结果比较差异有统计学意义（P 均<0.05）。
IgG1型单克隆抗体对照品的一级结构解析
IgG1型单克隆抗体对照品的一级结构解析崔新玲; 胡志上; 孟晓光; 钱小红; 朱涛; 应万涛【期刊名称】《《分析测试学报》》【年(卷),期】2019(038)008【总页数】7页(P939-945)【关键词】抗体对照品; 分子量; 等电点; 电荷异质性; 肽图【作者】崔新玲; 胡志上; 孟晓光; 钱小红; 朱涛; 应万涛【作者单位】天津科技大学生物工程学院天津300457; 北京蛋白质组研究中心蛋白质组学国家重点实验室国家蛋白质科学中心(北京) 北京102206; 中国计量科学研究院北京100013; 北京正旦国际科技有限责任公司北京102206; 天津康希诺生物股份有限公司天津300457【正文语种】中文【中图分类】O65721世纪以来，单克隆抗体的研发技术快速发展，推进了其在生物医学研究、生物制药以及临床治疗中的应用[1]。
单克隆抗体药物(mAb)是通过基因工程生产的蛋白质药物，具有特异性高、作用机制明确、效果显著、经济效益大等优势，已成为近年来生物医药产业的重要增长点。
与小分子药物不同，抗体类药物不仅分子质量大[2]，结构复杂，而且可经糖基化或其它翻译后修饰[3]，导致其结构具有高度不均一性(异质性)[3-4]，这对单克隆抗体类药物的表征分析和质量控制提出了新的要求和挑战。
先进的分析方法，比如质谱技术[5-11]，可提供非常详细的表征过程和产品信息[5,12-13]，其提供的丰富的结构信息对产品质量至关重要，而这些技术自身的准确性、精确性、稳健性和适用性也同样重要。
产品质量标准是根据产品而设定的，并且要持续适用于内部参考标准品[14]。
具有代表性且应用广泛的mAb标准品[15-17]，加之详细的表征数据，可极大地保证整个药品生命周期中的质量控制[18-23]。
本文主要对中国计量科学研究院提供的抗体对照品(IgG1型单克隆抗体)的关键参数进行研究分析(主要是一级结构)，为后续进行深入的质量研究与计量学溯源技术标准提供参考。
奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘的药物经济学评价
奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘的药物经济学评价熊朝刚;朱玉蓉;安梦娜;李颖;张鑫;章圣洁;冯柯臻;封卫毅【期刊名称】《中国药房》【年(卷),期】2024(35)10【摘要】目的从我国医疗提供者角度出发,对奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘的经济性进行评价。
方法基于一项奥马珠单抗治疗重度过敏性哮喘的国际多中心研究数据,根据重度过敏性哮喘的疾病发展进程建立Markov模型,循环周期为4周,以质量调整生命年(QALYs)和增量成本-效果比(ICER)为产出指标,模拟奥马珠单抗联合标准治疗(SoC)方案对比SoC方案治疗重度过敏性哮喘的长期健康效果与成本,并采用单因素敏感性分析、概率敏感性分析和情境分析检验结果的稳健性。
结果与SoC方案相比,奥马珠单抗联合SoC方案的ICER为107723.05元/QALY,小于3倍2023年我国人均国内生产总值(GDP)的意愿支付(WTP)阈值(268074元/QALY)。
单因素敏感性分析结果显示,基线血清总免疫球蛋白E水平对模型的稳健性影响最大。
概率敏感性分析结果显示,在阈值为268074元/QALY时,奥马珠单抗+SoC方案具有经济性的概率为93.00%。
情境分析结果显示,真实世界中奥马珠单抗按药品规格而不按实际用量的计费方式可能会升高ICER。
结论以3倍2023年我国人均GDP为WTP阈值时,与SoC方案相比,奥马珠单抗联合SoC方案治疗重度过敏性哮喘具有经济性。
【总页数】6页(P1232-1237)【作者】熊朝刚;朱玉蓉;安梦娜;李颖;张鑫;章圣洁;冯柯臻;封卫毅【作者单位】西安市胸科医院药剂科;甘肃省妇幼保健院药学部;西安交通大学第一附属医院药学部;陕西省第二人民医院临床药学部【正文语种】中文【中图分类】R956【相关文献】1.奥马珠单抗治疗儿童中重度过敏性哮喘的有效性和安全性系统评价2.奥马珠单抗治疗不同呼出气一氧化氮水平重度过敏性哮喘患者临床效果观察3.奥马珠单抗3年长疗程治疗重度激素依赖型过敏性哮喘的疗效及安全性4.奥马珠单抗治疗中重度过敏性哮喘的临床应用进展5.评估FeNO水平对奥马珠单抗在重度过敏性哮喘患者早期治疗疗效的预测能力因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。