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大黄素对重症急性胰腺炎肠黏膜屏障的保护作用及机制

大黄素对重症急性胰腺炎肠黏膜屏障的保护作用及机制陈霞;赵宏贤;王巧稚;李昌平【摘要】Objective To explore the protective roles of Emodin in the intestinal mucosal lay of rats with severe acute pancreatitis (SAP) and its mechanism. Methods SD rats (n=30) were divided into 3 groups: sham operation group, SAP group and Emodin group (SAP rats treated with Emodin). The SAP rat models were established via retrograde injection of 3%sodium taurocholate to pancreatic duct. Rats in Emodin group were peritoneally injected with Emodin (2.5 mg/100 g) at both 1 hour and 3 hour after sodium taurocholate injection. Apoptosis of intestinal epithelial cell was detected by TUNEL analy⁃sis. The expression of glucose-regulated protein78 (GRP78) protein was assessed by immunohistochemistry. Results Com⁃pared with sham operation group, apoptosis in intestinal epithelial cells and the expression of GRP78 protein were increased significantly in SAP group(P<0.05). Emodin treatment reduced AP-induced mucosal intestinal epithelial cell apoptosis (P<0.05). But there is no significant difference of GRP78 expression between SAP group and Emodingroup(P>0.05). Conclusion Emodin has a protective effect on intestinal layer in rats with SAP through inhibiting intestinal epithelial cell apoptosis. However, ER stress is not likely to be involved in this protective effect.%目的：从细胞凋亡方面，探讨大黄素对重症急性胰腺炎（SAP）肠黏膜功能障碍的保护作用及相关作用机制。

大黄素可通过下调NF-κB的表达逆转胰腺癌吉西他滨耐药细胞株的耐药作用

ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｒｅｓｕｌｔｅｄｉｎｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｇｅｎｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＮＦ— ＫＢ，ａｓｗｅｌｌａｓｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮＦ—ＫＢｆｕｎｃｔｉｏｎ．ＣｏｎｃｌｕｓｉｏｎＴｈｅｓｅｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎｓｓｕｇｇｅｓｔ
３／Ｇｅｍ；胰腺癌细胞株Ｂｘｐｃ．３／Ｇｅｍ和Ｂｘｐｃ．３经不同浓度大黄素作用４８ｈ，ＭＴＴ＂；￣－－检测细胞增殖；以及大黄素（４０ｍ）及吉西他滨（２Ｏｍ）处理细胞４８ｈ，应用ＭＴＴ法检泖ｌＢｘｐｃ．３／Ｇｅｍ和Ｂｘｐｃ一３细胞增殖；ＲＴ－ＰＣＲｋ￣－测经大黄素及吉西他滨处理后Ｂｘｐｃ．３／Ｇｅｍ细胞中ＮＦ — ＫＢ基因的表
ｗｅｒｅｄｅｔｅｃｔｅｄｂｙＲＴ－ＰＣＲ，ＤＮＡ－ｂｉｎｄｉｎｇａｃｔｉｖｉｔｙｏｆＮＦ・ＫＢｂｙＥＭＳＡ．ＲｅｓｕｌｔｓＥｍｏｄｉｎｒｅｄｕｃｅｄＢｘｐｃ一３／Ｇｅｍｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎａｎｄｃａｕｓｅｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎａｄｏｓｅ — ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｍａｎｎｅｒ．Ｅｍｏｄｉｎａｎｄｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｔｒｅａｔｍｅｎｔｓｒｅｓｕｌｔｅｄｉｎｄｅｃｒｅａｓｅｄｃｅｌｌｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ．Ｉｎａｄｄｉｔｉｏｎ，ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ

医学研究：大黄素对肿瘤的抑制作用

１大黄素的抗肿瘤作用．大量的国内外研究表明，大黄素对多种人和动物肿瘤有明显的抑制作用，如乳腺癌、宫颈癌、胰腺癌、肝癌、ＩＶ腔鳞癌、白血病等。１１．体外研究 ’ 大黄素通过激活Ｃｃａｅ３ａｐｓ一通路能有效抑制人肺腺癌Ａ４细胞的５９增殖” 。大黄素既能有效的抑制人胰腺癌Ｐ一的生长，可以诱导细Ｃ３又胞凋亡，使其细胞周期被阻滞在Ｇ期。。杜田锴等Ｐｌ大黄素对人胃发现癌ＢＣ８３Ｇ一２细胞的增殖和迁移具有明显的抑制作用，可抑制肿瘤细并胞的分裂。ＭａＹ等研究表明大黄素能引起人结肠癌细胞株Ｌ１３Ｓ０４的凋亡，明显的浓度依赖性。并有ＬｕＹ等采用流式细胞仪法检测大黄素对人结肠癌细胞ＨＴ１６Ｃ一１金属蛋白酶一Ｍａｒｔｌｐｏｅｎｓ一，Ｐ２和ＭＭＰ９的分泌。２（ｔｘＭｅａｏｒｔｉａｅ２ＭＭ一）ｉｌ一ＨａｇＱ等研究表明，黄素能体外抑制ＴＡ诱导的ＨＣｕｎ大ＰＳ５ＭＤＭＢ２ｌＡ— 一３细胞侵袭，主要是通过阻断ＡＰ１Ｎ — Ｂ信号通路而这一Ｆｋ抑制ＭＭＰ９一的表达。何旭春等ｕ等研究发现，大黄素作用于白血病ＨＬＥ细胞株后，可使其凋亡同时检测到ＰＡｔＰＧＫＨＰ０ — ｋ、— Ｓ３Ｂ和Ｓ７的表达下调，可推测大黄素可能通过抑制Ａｔｋ信号通路，除其对ＰＧＫ解 —Ｓ３Ｂ的抑制作用，使其激活而诱导细胞凋亡，同时，活的ＰＧＫ使热休克蛋白因子磷激 — Ｓ３Ｂ酸化，下调ＨＰ０Ｓ７的表达而诱导细胞凋亡。ｓＪｕＹ等从研究中发现，大黄素能抑制人类非小细胞肺癌Ａ５９４和Ｈ７３１０的增殖，并检测到大黄素明显降低Ｒｄ１ａ５的磷酸化水平，下调的抑制作用发现大黄素阻断ＨＴ１６胞周期于Ｇ／Ｃ一１细２Ｍ期，可引起Ｒｄ１ＲＡ和蛋白水平，并ａ５Ｎｍ从而实现其对肿瘤细胞的抑制作用。ＨＣ一细胞凋亡。Ｔ１６１２３抑制肿瘤血管形成．ＨｕＣｓＭ等１６］西方免疫印迹技术研究发现大黄素对肝癌细胞采用肿瘤的血管生成是一个复杂的过程，阻断或抑制肿瘤血管生成的Ｈｈ，ｅ３，ｅＧ细胞株有明显的抑制作用，细胞阻滞在Ｇ／任何一个环节，可以抑制肿瘤血管的形成。Ｋｎｓｉ等研究表ｕ７ｐＢＨｐ２Ｈ使２Ｍ都ａｅｈｏｓｒ期。在大黄素作用６后，ｈ细胞中ＧＦ５ＣＰＡ１Ｃ１，Ｙ２的明，黄素在体内外可以通过抑制ＲＫ和ＲＫ的磷酸化，而抑制Ｄ１，Ｙ１，ＹＰＢ１ＣＲ６２大Ｅ１Ｅ２从表达明显增高，而这些基因很可能作为治疗肝癌的生物标记物。ＭＭＰ９的生成和降低明胶酶的活性，到了抑制肿瘤血管生成的作一起Ｃｅ等用ＰＲ等技术检测大黄素能诱导人舌癌ＳＣ４细胞株用。吕盈盈等［采用琼脂集落实验法，ｈｒ１ｔ使ＣＣ一２２１流式细胞术，酪氨酸激酶活性分的凋亡，黄素能够显著抑制ＳＣ４大Ｃ一细胞ＤＡ损伤与修复相关基因的Ｎ析，ｓｒｂｔＷｅｅｌ法检测大黄素对结肠癌ＨＴ１细胞增殖和凋亡的影ｔｎｏＣ１６表达，括ＡＭ、Ｔ１ — — ｓｍａＢＡ１ＤＡ、Ｋ和ＭＧ。包ＴＡＲ、４３３ｉ、ＲＣ、ＮｇＰＭＴ响及对血管内皮生长因子（ＧＦ的抑制作用，ＶＥ）研究表明大黄素能抑制１体内研究．２结肠癌细胞生长，诱导细胞凋亡可能与通过抑制血管内皮生长因子有定的关系。王春光等选用３只ＢＬ￣鼠建立荷瘤鼠模型，０ＡＢ裸结果发现低、２抑制肿瘤细胞转移．４中、高剂量组大黄素作用后肿瘤相对体积（厂。与Ｏ％ｖｖ）．氯化钠溶液对９照组相比，素处理组的肿瘤体积明显缩小，大黄差异具有明显的统计学肿瘤细胞的粘附力降低导致细胞从母体脱离和肿瘤细胞的扩散是肿瘤转移的一个关键步骤，因此干预这一步骤被认为是预防和治疗肿意义（Ｐ＜ＯＯ）可见大黄素对白血病细胞Ｋ６有明显的抑制作用。．１，５２徐贤绸等３将０只胰腺癌原位移植瘤模型裸鼠分为对照组，实验瘤转移的一个可行的方法。曾雄义等发现大黄素具有抗肿瘤一 ’ Ｉ血管内皮细胞粘附能力的作Ｉ和实验 Ⅱ组，组对实验组给予不同浓度大黄素，免疫组织化学法检测从而抑制肿瘤血管的生成而发生抗肿瘤转移的作用。刘岸等研显示实验Ｉ Ⅱ 肿瘤组织中Ｐ，Ｖ、组ＩＤ及ＭＰ９ＭＭ一的表达均明显降低，结用，Ｗ１９细胞迁移和侵袭，呈浓度依果表明大黄素具有抑制胰腺癌裸鼠原位移植瘤生长和转移的作用，其究发现大黄素可抑制体外人胰腺癌Ｓ９０可能是通过抑制肿瘤ＭＰ９Ｍ一的表达而实现。赖性，可使Ｓ９０Ｗ１９细胞中的Ｎ — ＢＭＰ９Ｆｋ和Ｍ一的表达水平下降，同时，Ｃａ等［研究表明，模拟的两种前列腺癌小鼠模型中，ｈ１０１在腹腔注大黄素还可明显抑制瘤荷裸鼠中胰腺癌的转移，并下调Ｃ３，ＦｋＤ４Ｎ —Ｂ一在胰腺癌组织中的阳性表达。ＨａｇＱ等证实，ＩＫ是大ｕｎＰ３射一定浓度大黄素的Ｐ３Ａ荷瘤裸鼠中小鼠肿瘤体积明显减小，Ｃ一Ｒ在和ＭＭＰ９大黄素可显著抑制ＥＦ导的Ｃｃ２Ｒａ１Ｇ诱ｄ４和ｃ激活和ＣＳ基因小鼠中，／Ｖ。转治疗组小鼠的生存时间明显长于对照组，可见黄素作用的靶点，相应细胞骨架改变，过干扰Ｃｃ２ａ１２激活酶复合物的形成，通ｄ４／ｃ与Ｐ１Ｒ大黄素对前列腺癌的生长有明显的抑制作用。ＩＫＣｅ２Ｒｃ信号通路而抑制肿瘤细胞的迁移。刘瑛等” ｕ将建立的人鼻咽癌裸鼠移植瘤模型分为六组，白对照阻断Ｐ３ — ｄ４／ａ１空３逆转肿瘤细胞的多药耐药性．组、溶媒组、大黄素组、单纯放射治疗组、大黄素联合放射治疗组和单纯肿瘤细胞多药耐药性的产生是导致肿瘤化疗失败的主要原因，因照射对照组，低剂量大黄素联合放疗组较其他实验组肿瘤生长明显高此逆转肿瘤多药耐药性在控制肿瘤的复发和转移中扮演者重要的角受到抑制，可见大黄素对人鼻咽癌裸鼠移植瘤具有放射增敏作用。色。秦春明等通过噻唑蓝法，Ｃ技术等检测到大黄素能逆转人卵ＩＰＲ２大黄素的抗肿瘤作用机制．巢癌多药耐药细胞株ＳＯ３Ｄ的耐药性，ＫＶ／ＰＤ并推测其可能是通过下调２１．大黄素对肿瘤细胞周期的影响Ｉ一ＳＡ、Ｔ１Ｃ２ａｇＸ廖子君等［１２１应用流式细胞检测技术发现大黄素作用后的肺癌Ａ４ＨＦ１、ＴＴ１ＧＳＰ、Ｋｄ的表达起作用。ＨｕｎＺ等研究表５９大黄素与顺铂等化疗药物联合用于多药耐药的前列腺癌细胞系细胞，和ＧｓＭ期细胞比例显著降低，Ｊ。细胞比例相对增加，ＧＧ期可见明，Ｄ一４细胞后，ｕ１５显著提升了肿瘤细胞对化疗的敏感性。欧冰凝等用大黄素有阻滞细胞周期的作用，同时可诱导肺癌细胞的凋亡。Ｔ法ＷｅｔｎｌｅｂｔＣａｇｃｈｎＹ等发现大黄素对白血病细胞ＷＥＩ３明显的抑制作ＭＦ、ｓｒｏ法和免疫组化法等检测大黄素有逆转人口腔鳞癌Ｈ一有Ｂ２０其机制可能与提高肿瘤内细胞内药物用，细胞生长周期延长，体内研究中还发现大黄素能�

大黄在癌症治疗中的应用前景

大黄在癌症治疗中的应用前景近年来，癌症已经成为全球公共卫生领域的重要问题之一。

随着科学技术的不断发展，大黄作为一种传统中药，被越来越多的研究者用于癌症治疗的研究中。

大黄被认为具有抗肿瘤活性，然而在临床应用方面，仍需要深入研究和验证。

本文将探讨大黄在癌症治疗中的应用前景，包括其抑制肿瘤生长、促进免疫系统及减轻化疗副作用等方面的研究进展和相关临床应用。

大黄是中医药中常用的草本植物，被广泛用于积热、肝胆湿热等病症的治疗。

近年来，越来越多的研究表明，大黄中的活性成分能够对多种癌症起到抑制作用。

例如，研究发现大黄中的大黄素具有抑制肿瘤细胞增殖的能力，其抗肿瘤活性通过调节多个信号通路，如Wnt/β-catenin和PI3K/Akt等，来抑制肿瘤细胞的增殖和转移。

此外，大黄中的大黄素还能够诱导肿瘤细胞凋亡，通过激活Caspase家族酶，抑制Bcl-2蛋白表达，从而诱导肿瘤细胞的凋亡。

这些研究结果表明，大黄具有潜在的抗肿瘤作用，可能成为癌症治疗中的一种新型药物。

另外，大黄还被证实具有促进免疫系统的功能。

免疫疗法已成为近年来癌症治疗的重要手段之一，通过激活患者自身的免疫系统来对抗癌症细胞。

研究表明，大黄中的某些成分能够促进免疫系统的功能，如通过增加自然杀伤细胞(NK细胞)的活性，促进淋巴细胞的增殖和促进巨噬细胞的功能。

这些研究结果暗示，大黄可能作为一种免疫调节剂，用于增强患者的免疫功能，从而对抗癌症细胞的生长和扩散。

此外，大黄还显示出一定的减轻化疗副作用的作用。

化疗是癌症常用的治疗手段之一，但它的副作用往往会对患者的生活质量造成很大的影响。

研究发现，大黄中的活性成分能够抑制炎症反应，减轻化疗引起的消化道炎症和肝功能损伤。

例如，大黄中的大黄素具有抗炎作用，能够通过抑制炎性细胞因子的释放，减轻化疗引起的炎症反应。

此外，大黄中的某些成分还具有抗氧化作用，能够减轻化疗引起的氧化应激反应，保护细胞免受氧化损伤。

这些研究结果提示，大黄可能作为辅助药物，用于减轻化疗副作用和提高患者的生活质量。

大黄素通过调节TGF-β1、Smad4抑制人胰腺癌的血管生成

ＳＷ１９９０细胞原位移植瘤的新生血管抑制作用效果显著。其机制可能是大黄素改变新生血管相关的ＴＧＦ一１３１、Ｓｍａｄ４的表达有
关。
关键词
大黄素
胰腺癌
新生血管
ＴＧＦ—Ｂ１Ｓｍａｄ４
模型（ＳＯ１），分为对照组（Ｎ组）、２０ｍｇ／ｋｇ大黄素组（Ｅ：。组）、４０ｍｇ／ｋｇ大黄素组（Ｅ。组）和８０ｍｇ／ｋｇ大黄素组（Ｅ。组）。采用免疫组织化学染色法检测肿瘤组织ＣＤ３４的表达，从而确定其微血管密度（ＭＶＤ）。通过ＲＴ— ＰＣＲ法分析肿瘤新生血管相关的ＴＧＦ一３１１、Ｓｍａｄ４因子的表达，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法分析肿瘤新生血管相关的ＴＧＦ［３１、Ｓｍａｄ４的表达。结果免疫组织化学染色显示大黄素组ＭＶＤ比对照组均显著减少，而且ＭＶＤ与大黄素用药浓度呈负相关。大黄素降低ＴＧＦ—Ｂ１的ｍＲＮＡ表达水平，并且与剂量呈负相关，Ｅ。和Ｅ相对于对照组水平显著降低（Ｐ＜０．０５）。同时，大黄素明显增加Ｓｍａｄ４基因ｍＲＮＡ的表达水平。Ｓｍａｄ４基因在Ｅ。、Ｅ。和Ｅ组相对于对照组均显著提高（Ｐ＜０．０５）。Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ法与ｍＲＮＡ水平的差异相符合，不同剂量的大黄索较对照组上调Ｓｍａｄ４在胰腺癌组织中的相对蛋白水平（Ｐ＜０．０５），而下调了ＴＧＦ—Ｂ１的蛋白表达。结论大黄素对裸鼠体内人胰腺癌

胰腺癌 ppt课件

Ｎ0
Ｎ1 任何Ｎ任何Ｎ
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Ｍ0 Ｍ0
Ｍ0
Ｍ0
Ｍ0 Ｍ0 Ｍ1
21
转移方式
直接蔓延淋巴转移血行转移沿神经鞘转移
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22
临床表现
临床特点：病程短、发展快、迅速恶化腹痛轻重
压迫胰管压力增高持续性或间歇性胀痛胰腺炎内脏神经痛胰头癌右上腹痛胰体尾部癌偏左/全腹进展期腰背痛束带状痛仰卧加重（夜间明显）坐起或向前弯腰、屈膝
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26
临床表现
其他消化道症状 ✓ 消化不良症状
l0％严重便秘 15％腹泻脂肪泻为晚期表现 ✓ 上消化道出血 (10％) 侵犯邻近空腔脏器急性或慢性出血继发门静脉高压症大出血
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27
临床表现
症状性糖尿病血管血栓性疾病 10％～20％
胰体、胰尾癌多见多发生于下肢分化较好的腺癌更易发生动脉血栓多见于肺动脉，偶发生于脾、肾、冠状动脉及脑动脉
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52
其他实验室检查
血、尿淀粉酶糖尿病表现：血糖增高、糖耐量减低肝功能：血清胆红素进行性升高
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53
诊断
胰腺癌的诊断目的： ✓ 明确诊断 ✓ 术前判明临床分期 ✓ 确定有无剖腹手术必要 ✓ 估计根治或姑息手术相对可能性
正常值为4.0±1.4 U/ml
＞7.0 U/ml为阳性
诊断胰腺癌敏感性和特异性分别为73％和 68％
10％左右胰腺炎病例可呈假阳性。
特异性不高，广泛应用尚受到一定限制
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44
实验室检查
胰癌相关抗原（PCAA）从胰腺癌病人腹水中分离出来的一种糖蛋
白正常血清PCAA上限为16.2 µg/L 胰腺癌患者PCAA阳性者占53％，其中I期患

文献阅读大黄素抑制乳腺癌肺转移的机制研究解读

TY
Cancer cell
MIGRATION
Primary tumor
Metastatic site
VITRO
TAM Viablity
TAM MIGRATION
TAM Polarization
Mechanism
文献阅读
1
2020/11/15
文献阅读
16
Emodin suppresses pulmonary metastasis of breast cancer accompanied with decreased macrophage recruitment and M2 polarization in the lungs （大黄素抑制乳腺癌肺转移，伴随着巨噬细胞募集和M2极化的减少）
2020/11/15
文献读
3
研究背景
As a pleiotropic molecule, Emodin affects the expression of several critical inflammatory factors including NF-kB, TNFa, iNOS, IL-10, and CXCR4.
2020/11/15
文献阅读
8
Results： 2. Emodin did not cause cytotoxicity to breast cancer cells or alter their migration at concentration achieved in vitro
CELL CYTOTOXICITY (100uM)
2020/11/15
文献阅读
4
研究思路
巨噬细胞与乳腺癌的转移密切相关

大黄素甲醚调节miR-370诱导肝癌细胞凋亡的实验研究

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常见的侵袭性恶性肿瘤之一。

因肝内转移和复发，在癌症导致的死亡原因中，男性排名第二，女性排名第六[1-2]。

最近十年，发展中国家的HCC发病率和死亡率一直在增加[3]。

据统计，我国2011年新增HCC患者355595例，死亡322416例[4]。

由于目前常规治疗效果不理想，寻找新药已成为改善肝癌患者预后的迫切要求。

MicroRNAs（miRNAs）是一类长约21～25个核苷酸的内源性非编码单链小RNAs，在多个生理活动中发挥重要作用，可以通过转录前调节靶基因mRNA的表达来影响细胞的增殖、凋亡和分化等[5]。

越来越多的证据表明，异常调节miRNAs 与不同的人类恶性肿瘤的发展和预后有关[6]。

如miR-148b的异常低表达与HCC的不良结果有关[7]。

miR-522水平升高预示着HCC患者的预后较差[8]。

在HCC细胞中，miR-370通过抑制迁移和侵袭发挥其抑制转移的潜能[9]。

有最新研究报道在体外增加miR-370表达会促进肝癌细胞的死亡[10]。

然而，miR-370对HCC细胞生物学行为的影响机制尚不完全清楚。

大黄素甲醚是药用植物大黄中的一种活性成分，已被用作泻药、保肝、消炎和抗菌药[11-12]。

·基础研究·大黄素甲醚调节miR-370诱导肝癌细胞凋亡的实验研究李燕潘小平王海霞仝东蒙王琛朱丽达【摘要】目的：观察大黄素甲醚调节miR-370诱导肝细胞癌（HCC）细胞的凋亡情况，并探讨其作用机制。

方法：将大黄素甲醚作用于SMMC7721和HepG2两组HCC细胞，使用TaqMan探针用实时定量PCR法检测miR-370的表达；用Western blot检测Sp1和DNMT1相应的蛋白表达水平。

结果：大黄素甲醚抑制肝细胞癌细胞增长和诱导凋亡。

肝细胞癌细胞中通过上调miR-370造成大黄素甲醚诱导型细胞凋亡。

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肿瘤前转移微环境（pre-metastatic niche）学说：最新研究表明，在肿瘤转移到特定器官之前，肿瘤细胞和靶器官微环境之间就已经发生一系列相互作用；
Kaplan等指出，肿瘤转移发生前，在靶器官观察到血管内皮生长因子受体1（VEGFR1）的表达，VEGFR1阳性细胞表达纤维连接因子受体VLA4蛋白，在靶器官局部积累，形成一个对于肿瘤细胞非常有吸引力的“停泊位点”；
Rafii等指出，原发灶肿瘤细胞分泌的细胞因子对前转移微环境有重要的调控作用，原发灶肿瘤细胞释放可溶性细胞因子，VEGFA，TGFβ，TNFα，和内皮性细胞营造一个适合肿瘤细胞年付和浸润的微环境。
TGFβ/Smads信号传导通路：TGFβ参与调节细胞生长、分化、凋亡、迁移、细胞外基质合成、沉淀反应等过程，TGFβ通过细胞侵袭、上皮细胞-间叶细胞转变（EMT）、抑制机体抗肿瘤免疫反应进一步促进肿瘤浸润和转移；Smads蛋白家族是TGFβ信号途径中的关键分子，直接参与TGFβ超家族的信号转导，具有核转位功能和转录活性； Padua等指出，TGFβ通过Smads信号通路激活循环中肿瘤细胞血管生成素样蛋白4 （ANGPTL4）的表达，从而增强细胞滞留能力，肿瘤细胞分泌ANGPTL4会破坏内皮细胞的连接，增加毛细血管的通透性。循环中的肿瘤细胞渗出血管壁是其转移的限速步骤，血管生成素（Angpt）基质金属蛋白酶（MMPs）在肿瘤微环境、恶性肿瘤和血管重塑中起着重要的作用； Gupta等指出，转移的肿瘤细胞分泌某些因子如Angpt4和MMP1，会破坏血管内皮的紧密连接，损伤毛细血管的完整性，从而为肿瘤细胞的转移提供有利条件。
恶性肿瘤的生长与转移必需依靠新生血管提供足够的营养才能实现。新生血管既是恶性肿瘤快速增长所必须的先决条件；也是恶性肿瘤远处转移的一个主要步骤和渠道，肿瘤转移的每一步都与肿瘤微血管生成密切相关；文献表明NF-κB可调控多种血管生成相关因子，包括MMP-2、MMP-9、VEGF、eNOS 和Survivin。以上文献报道结果揭示在特定器官中肿瘤新生血管及前转移微环境的形成对于肿瘤转移至关重要，为研究肿瘤细胞转移的调控机制提供了新的思路。
大黄素（Emodin，1,3,8-三羟基-6-甲基蒽醌）：是从大黄属、蓼属、鼠李属和番泻叶中分离出来的主要有效单体，是一种酪氨酸激酶II抑制剂，其药理作用十分广泛，具有免疫调节、抗炎、抗肿瘤等方面的作用。近年来研究表明大黄素在体内外均能抑制多种肿瘤细胞如乳腺癌、肺癌、结直肠癌以及前列腺癌增殖，诱导其凋亡，也能通过诱导肿瘤细胞发生分化或增强肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。大黄素联合吉西他滨治疗胰腺癌，可通过以下几条途径促进肿瘤细胞凋亡： I. 抑制NF-κB表达，降低NF-κB对胰腺癌细胞的保护作用，增加胰腺癌的敏感性，促进肿瘤细胞凋亡； II. 线粒体途径，通过抑制Bcl-2的表达和促进Bax的表达，降低Bcl-2/Bax，继而促进线粒体Cytochrome C释放，从而导致胰腺癌细胞凋亡； III. 死亡受体途径，通过激活Caspase-8，-9，最终激活凋亡执行子Caspase-3，导致肿瘤细胞凋亡； IV. Caspase-8活化促进Bid裂解形成tBid活化Bax途径，上调Bax表达，同时抑制Bcl-2，及其下游蛋白Survivin，XIAP等表达，从而起到促凋亡，抗肿瘤作用。
研Hale Waihona Puke 内容：采用b-FGF诱导小鼠腹壁Matrigel种植体方法，通过观察空白组、模型组和大黄素组 Matrigel种植体中血红蛋白含量和微血管面积，检测Matrigel种植体内的血管生成情况；
建立裸鼠SW1990胰腺癌转移模型，观察大黄素对转移瘤新生血管的影响：通过观察空白组、模型组、大黄素组移植瘤血管电镜形态，测定各组血管通透性，研究大黄素对前转移微环境中血管完整性的研究。同时应用明胶-氧化铅法血管造影观察裸鼠移植肿瘤血管新生情况；建立裸鼠SW1990胰腺癌转移模型，采用RT-PCR，Western Blot方法检测大黄素对血管生成相关因子及其途径NF-κB、MMP-2,9、VEGF、eNOS、Survivin、PI3K/Akt的影响。
胰腺癌：是一种预后很差的消化道恶性肿瘤，占全世界的恶性肿瘤死亡率的第四位，其病死率呈逐年上升趋势。手术切除是提高胰腺癌病人生存率的唯一希望，但是 85%的病人在就诊时已属晚期，仅10~15%左右可以手术治疗，术后1年生存率25%，术后5年生存率平均不超过5%，且在过去30年中其生存率并无显著提高。除手术外，化疗也是目前治疗进展期胰腺癌、预防术后复发、延长病人生存时间和提高生活质量的重要手段之一。胰腺癌的生物学特性：多中心起源，侵袭性强，早期易发生血管侵犯和远处转移。
研究内容：
大黄素对TGFβ诱导的前转移微环境相关因子表达的影响：在前转移时期，从蛋白水平和mRNA水平测定空白组、模型组和大黄素组（40mg/kg，腹腔内注射）动物移植瘤组织中Anpgt1,2、MMP2,3,9,10的表达，探究移植瘤组织中血管的通透性的改变与这些因子的关系；大黄素对TGFβ/Smads信号转导通路的调控研究：制备动物含药血清，测定含药血清对TGFβ诱导的胰腺癌细胞（SW1990）Smad4,7基因表达的影响，从蛋白水平和mRNA 水平探讨大黄素对SW1990细胞TGFβ/Smads信号转导通路的调控，明确大黄素对微环境中转移瘤新生血管的调控机制；前转移微环境对肿瘤细胞的影响及大黄素干预：建立胰腺癌前转移动物模型，腹腔注射SW1990细胞，观察空白组、模型组和大黄素组40mg/kg，腹腔内注射）动物肿瘤组织中，肿瘤细胞在前转移微环境中肿瘤细胞渗出血管、存活及增殖情况；大黄素对前转移微循环血管完整性的影响：建立胰腺癌前转移动物模型，并用大黄素进行干预。通过观察空白组、模型组和大黄素组抑制肿瘤血管电镜形态，测定各组血管的通透性，研究大黄素对前转移微环境中血管完整性的研究。