糖尿病心肌病发病机制的研究进展_赵航

基 金 项 目 ：哈 尔 滨 市 科 技 创 新 人 才 研 究 专 项 资 金 项 目 ） （ ０ １ ２ Ｒ Ｆ Ｘ Ｘ Ｓ ０ ５ ０ ２ 哈尔滨医科大学附属第一医院老年病科 作者单位 ： ： 吴秀萍 ， Ｅ ｍ ａ ｉ ｌ Ｊ ｅ ｎ ｎ ０ １ ３ ５＠ｑ ． ｃ ｏ ｍ 通信作者 ： ｙ ｑ
的心肌脂质累积被 称 为 心 肌 脂 肪 变 性 ， 导致心肌细 胞凋亡 、 心肌纤维 化 、 左 心 室 肥 大、 舒张充盈和收缩 功能受损 。 这 种 脂 毒 性 并 不 是 由 三 酰 甘 油 累 积 引 起， 而是由 脂 质 中 介 产 物 ， 如 神 经 酰 胺、 二 酰 甘 油、
７］ 。糖尿病心肌 酰 基 肉 碱 等 引 起［ 长链 脂 酰 辅 酶 Ａ、
２＋ 的缓冲 钙交换进入线粒体基质 ， 使线粒体成为 Ｃ ａ ２ ２＋ １］ 。糖尿病动 的 超 负 荷［ 器， 阻止细胞质基质 Ｃ ａ
佳的氧化还 原 环 境 下 ， 在高 Ｏ Ｓ 产 生 才 是 最 少 的， Ｒ 度还原或者高度氧化的环 境 下 ， Ｏ Ｓ 积 累 过 多。在 Ｒ 还原的细胞环境下 ， 呼吸链缓慢的电子流动有利于 超氧化物的 产 生 ， 而 在 氧 化 的 细 胞 环 境 中， Ｏ Ｓ清 Ｒ
１ ９］ 。 经系统活性 受 损 ， 与 糖 尿 病 心 肌 病 的 进 展 有 关［
。心脏中 Ｒ Ｏ Ｓ的主
要来源是线粒体呼 吸 链 、 还原型烟酰胺腺嘌呤二核 氧化酶 和 解 偶 联 的 内 皮 型 一 氧 苷酸磷酸 （ Ｄ Ｐ Ｈ） ＮＡ 。单胺 氧 化 酶 Ａ 和 Ｂ 也 能 促 进 化氮合酶 （ ＮＯ Ｓ） ｅ ［ ］ １ １ ０ １ － 。 Ｏ Ｓ 产生 Ｒ 研究表明 ， 线粒 体 内 膜 电 位 升 高 超 过 正 常 水 平 时， 线粒体内膜电位下降导致细胞 Ｏ Ｓ 产生过 多 ， Ｒ 器Ｒ 促进 Ｒ Ｏ Ｓ 的清除能力受 损 ， Ｏ Ｓ积累
３ 钙调节异常 ２＋ 和 心肌 细 胞 收 缩 高 度 依 赖 细 胞 内 的 Ｃ ａ ２＋ 。 ＡＴ Ｐ Ｃ ａ 从细胞质基质转运到肌质网主要由 （ ） 介导 。 Ｐ 依赖的肌质网钙 ＡＴ Ｐ 酶２ ａ Ｓ Ｅ Ｒ Ｃ Ａ ２ ａ ＡＴ 在 １ 型和 ２ 型糖尿 病 中 ， 心功能障碍与肌质网介导 的钙调 节 异 常 有 关 。Ｓ 其与钙 Ｅ Ｒ Ｃ Ａ ２ ａ 表 达 降 低、 的亲和力下 降 、 其 抑 制 蛋 白 受 磷 蛋 白 增 多， 均可造
７］ 。 过度 的形式或转化成其他有害脂质中间物累积 ［
死亡 。Ｒ Ｏ Ｓ 也能 够 使 线 粒 体 内 膜 通 透 性 孔 道 对 钙
２＋ ） 敏 感， 离子 （ 导 致 钙 超 载， 进一步加剧膜通透 ａ Ｃ
性 。 糖尿病 患 者 和 动 物 模 型 心 肌 线 粒 体 的 膜 通 透
１ ６］ 。Байду номын сангаас制线粒体内膜通透性孔道 性孔道更 加 敏 感 ［ １ ７］ 。 的开放对心脏有保护作用 ［
［７］ 。敲 除 心 肌 细 胞 成Ｓ Ｅ Ｒ Ｃ Ａ ２ ａ 泵 活 性 降 低１ ［８］ ， 在 Ｅ Ｒ Ｃ Ａ ２ ａ基 因 的 小 鼠 出 现 左 心 室 功 能 障 碍 １ Ｓ
病啮齿类 动 物 心 肌 内 的 神 经 酰 胺 和 二 酰 甘 油 水 平 增加 ， 与心功能障 碍 有 关 。 抑 制 丝 氨 酸 棕 榈 酰 转 移 酶可降低 心 肌 组 织 神 经 酰 胺 水 平 和 棕 榈 酸 盐 氧 化 率， 恢复葡萄糖氧化率和心功能
３］ ， 其中 Ｃ 运到心肌细 胞 中 发 挥 重 要 作 用 ［ Ｄ ３ ６的作
， 而这些动物模型并没有血管功能障
碍或动脉 粥 样 硬 化 。 这 表 明 心 功 能 受 损 是 心 肌 对 糖尿病的 特 异 性 反 应 。 糖 尿 病 心 肌 病 发 生 和 发 展 的相关因素涉及以下多个方面 。 １ 心肌代谢障碍 心脏是全身需 要 能 量 最 高 的 器 官 之 一 ， 它必须 保证心脏收缩功能和 不断产生三 磷 酸 腺 苷 （ Ｐ） ＡＴ 离子稳态 。 葡 萄 糖 和 脂 肪 酸 是 心 肌 的 两 大 主 要 能 源物质 。 正 常 情 况 下 ， 能量供给中脂肪酸氧化占 只有 少 部 分 来 自 循 环 中 的 葡 萄 糖 。 在 ０％ ～８ ０％ ， ６ 糖尿病心 肌 病 中 ， 葡 萄 糖 氧 化 利 用 率 进 一 步 降 低， 脂肪酸摄取量增多 ， 氧化率提高 。 １ 葡萄糖代谢异常 １． 是介导葡萄糖从血 葡萄糖转 运 体 ４（ Ｌ ＵＴ ４） Ｇ 浆向心肌细胞膜转 运 的 蛋 白 ， 在心肌细胞中广泛表 达 。 正常情 况 下 ， 心肌 Ｇ Ｌ ＵＴ ４ 表 达 水 平 较 高。 基 础状态下 Ｇ Ｌ ＵＴ ４ 绝大多数定位于心肌细胞中的储
２］ ２ 。糖尿病时体内 Ｒ 脏中存在线粒体解偶联 ［ Ｏ Ｓ升
大和心肌 纤 维 化 的 心 肌 组 织 中 表 达 增 加 。 糖 尿 病 动物模型 中 氧 化 还 原 和 一 氧 化 氮 产 生 之 间 发 生 解 偶联 ， 会导致超氧化物产生和氧化应激
［ １ ４］
。
同 Ｒ Ｏ Ｓ 能够导致糖尿病心 肌 线 粒 体 结 构 损 伤 ， 时通过诱 导 粒 体 内 膜 通 透 性 孔 道 的 开 放 进 一 步 损 害线粒体功能 。 正 常 情 况 下 ， 线粒体通过电子转移 产生跨膜 的 电 化 学 梯 度 ， 在 ＡＴ Ｐ合酶的作用下产 。 生 ＡＴ 线 Ｐ 为了保持 膜 电 位 和 产 生 ＡＴ Ｐ 的 能 力， 粒体内膜 几 乎 是 不 通 透 离 子 的 。 膜 通 透 性 孔 道 对 糖尿病时 体 内 Ｒ 膜通 Ｏ Ｓ 十分敏感 ， Ｏ Ｓ 产 生 过 多， Ｒ 透性孔道开放 ， 导致膜电 位 去极 化， 引 起 ＡＴ Ｐ合酶 生 产 者” 逆向转运 ， 使 线 粒 体 从 ＡＴ 转 变 为 ＡＴ Ｐ“ Ｐ ［ １ ５］ “ 迅 速 耗 尽 了 细 胞 能 量， 消费者 ” ， 导致心肌细胞
［ ２］ １ －
存囊泡内 ， 在 胰 岛 素 诱 导 下 可 迅 速 转 移 至 细 胞 膜， 通过增加 细 胞 膜 上 Ｇ Ｌ ＵＴ ４的数量易化葡萄糖转 运 。 研究表 明 ， Ｌ ＵＴ ４在糖尿病大鼠模型心肌细 Ｇ 胞中表达下 调 ， 葡 萄 糖 的 跨 膜 转 运 减 少， 影响了心 肌细胞的能量代谢过程 ， 导致糖尿病心肌病 。 ２ 脂肪酸代谢异常 １． 糖尿病心肌病 中 葡 萄 糖 氧 化 利 用 率 下 降 ， 同时 、 脂肪酸氧 化 速 率 加 快 。 脂 肪 酸 转 运 蛋 白 （ ＡＴ Ｐ） Ｆ 和Ｃ 脂肪酸结合蛋 白 （ Ａ Ｂ Ｐ） Ｄ ３ ６在介导脂肪酸转 Ｆ
［３］ 。 ＮＡ 除能力 受 损 ， 导致 Ｒ Ｏ Ｓ累积 １ Ｄ Ｐ Ｈ 氧化酶 在糖尿病伴有心肌肥 是心肌细胞主要的 Ｒ Ｏ Ｓ 来源 ，
物模型的心肌细胞 质 基 质 中 的 钠 离 子 水 平 升 高 ， 提
２＋ 的吸收障碍 。 示可能存在线粒体 Ｃ ａ
４ 线粒体解偶联 解偶联是指氧 化 反 应 正 常 进 行 ， 但不能进行磷 酸化而不能产生 ＡＴ Ｐ。 糖尿病时心肌耗氧量 增 加 ， 心肌能量产生效率 降 低 ， 与线粒体解偶联和解偶联 有 关。 在 糖 尿 病 啮 齿 类 动 物 模 型 的 心 蛋白 （ Ｃ Ｐ） Ｕ
， 国际心血管病杂志 ２ ． ０ １ ６ 年 １ 月第 ４ ３ 卷第 １ 期 ｎ ｔ Ｊ Ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ Ｄ ｉ ｓ Ｊ ａ ｎ ｕ ａ ｒ ２ ０ １ ６，Ｖ ｏ ｌ ． ４ ３，Ｎ ｏ １ Ｉ ｙ
·１ ７·
的摄取远 远 超 过 机 体 利 用 能 力 。 脂 肪 酸 摄 取 和 利 用间的不 平 衡 导 致 心 肌 细 胞 中 脂 肪 酸 以 三 酰 甘 油
［ ８］
。
２ 氧化应激 产生过多和内皮抗氧化屏障失 活性氧 （ Ｏ Ｓ） Ｒ 衡导致了氧 化 应 激 的 产 生 。 研 究 表 明 ， １型糖尿病 和 ２ 型糖尿 病 中 Ｒ 增加的 Ｒ Ｏ Ｓ 的 产 生 均 增 加， Ｏ Ｓ 加速了糖尿 病 心 肌 病 的 进 展
［ ９］
链脲 佐 菌 素 （ 导致的糖尿病模型中过表达 Ｔ Ｚ） Ｓ Ｅ Ｒ Ｃ Ａ ２ ａ可改善心脏收缩和舒张功能 。 Ｓ 研究发现 ， １型和２型糖尿病患者存在交感神
用占 ５ ０％ 。 敲 除 Ｃ Ｄ ３ ６基因后脂肪酸吸收受到抑 制， 可保护心脏免受 年 龄 和 饮 食 导 致 的 心 肌 脂 肪 酸
］ ５ ４ － 。Ｃ 积累和 心 功 能 障 碍 ［ Ｄ ３ ６的小分子抑制剂可
阻止 脂 肪 酸 结 合 Ｃ 减 少 脂 肪 酸 的 摄 取。 用 Ｄ ３ ６， Ｃ Ｄ ３ ６ 抑制 剂 如 Ａ Ｐ ５ ０ ５ ５或 Ａ Ｐ ５ ２ ５ ８干预糖尿病大 鼠 ３ 周 ，空 腹 和 餐 后 血 糖 水 平 降 低 了 ２ ０％ ～ ［ ６］ 脂肪酸在长链脂酰辅酶 Ａ ２ ５％ 。 一旦进入细 胞 ， 的作 用 下 在 胞 浆 中 迅 速 转 化 成 脂 酰 合成酶 （ Ｃ Ｓ Ｌ） Ａ 辅酶 Ａ。 随后脂肪酸 有 ３ 个 主 要 去 路 ： 直接运输到 线粒体氧化 、 酯化成 三 酰 甘 油 暂 时 储 存 在 细 胞 质 脂 滴中 、 运输到细胞 核 供 基 因 转 录 的 活 化 。 脂 肪 酸 进 入线 粒 体 氧 化 供 能 需 要 限 速 酶 肉 碱 酯 酰 转 移 酶 （ Ｐ Ｔ） １ 的协助 。 核过氧化物酶 体 增 殖 物 激 活 受 体 Ｃ （ 能够促进 Ｐ ＡＲ） Ｐ － α是 一 个 重 要 的 核 转 录 因 子 ， Ｐ Ｔ １、 Ｆ ＡＴ Ｐ １、 Ｃ Ｄ ３ ６ 等脂肪酸利 用 相 关 基 因 表 达 。 Ｃ 另外 ， 除了促进脂肪酸的吸 收 和 氧 化 ， Ｐ ＡＲ Ｐ － α也 能 的表达 ， 够通过增加丙酮酸脱氢酶激酶 ４（ 抑 Ｄ Ｋ ４） Ｐ 制葡萄糖氧化 。 ３ 过多脂质积累 １． 虽然 糖 尿 病 动 物 模 型 心 肌 中 脂 肪 酸 氧 化 率 （ 增高 ， 但 是 心 肌 内 的 脂 质 累 积 过 多， 脂肪酸 ＡＯ） Ｆ