无菌生产工艺验证

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药液贮存期稳定性验证(续)

灭菌/除菌工艺验证

验证方法

注射剂灭菌/除菌工艺的确认原则
产品是否可在121℃ 灭菌15分钟 否 产品是否可湿热灭菌 F0≥8，SAL≤10-6 否 处方采用 除菌过滤法 否 对原料预先灭菌，作 无菌配制和无菌灌封 可 使用无菌过滤 及无菌灌封方式
操作范围 控制范围 规范要求范围 PAR 失败边缘
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工艺验证方案的主要内容

工艺验证方案的主要内容(续)

此工艺验证的目的、范围及背景； 工艺过程，包括所应用的原辅料及其每批用量工艺 流程等；
质量关键工艺参数的接受标准； 任何附加的非常规的测试要求，如稳定性、均一性和 物理特性；




应注意，对于非经常进行生产的产品，每次实施验证 前必须确认验证的条件处于已校准状态。
如果工艺过程中的分析测试尚不充分，不适合 我们了解工艺参数差异可能产生的影响，则须 进行补充测试；
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工艺验证的适用范围

工艺验证的种类
经证实可接受范围(PAR)

并不是所有的工艺步骤都需要验证； 要将验证的重点放在关键工艺步骤上； 关键步骤包括：

任何改变产品形状的步骤； 所有影响产品均一性的步骤；


所有影响鉴定、纯度或规格的步骤； 包括延长储存的步骤。


经证实可接受范围 (Proven Acceptable Range) PAR法是根据操作范围、 控制范围及法规范围的要 求，经确认的可接受的范 围。应用于工艺验证时， 应验证或运行若干批，其 关键的控制参数应横越通 常操作条件并在PAR范围 之内。 最差条件(Worst Case)概念 位于标准操作程序中的一 组包括工艺上限和下限及 环境的条件。与理想条件 相比校，该条件导致产品 或工艺失败的可能性最大。 时间，温度，压力，混合速 度，变化比率
口服固体产品（制粒、搅拌、混合、压片等）； 口服或外用液体产品（搅拌、储存、过滤、分装、 密封等）； 膏类产品（均质、搅拌、分装、密封等）； 原料药(各步合成反应、精制、烘干、包装）； 无菌产品（灭菌、过滤、灭菌灌装等）；




回顾性验证(Retrospective Validation)：回顾性验证 就是用已经积累批生产、检验、控制数据的已上市产 品的工艺验证。
可

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湿热灭菌工艺(续)

湿热灭菌工艺的验证

灭菌工艺及其验证的结构
研发阶段 设计方法 装载类 型 1.过热 1液体 2.受产品 2多孔 特性限制。 工艺类型 1.饱和蒸汽 (1).预真空; (2).重力置 换 2.空气过压 (1).空气－ 蒸汽物 (SAM); (2).过热水 喷淋。 程序开发 1.参数确 定 (1).加热 段； (2).灭菌 段； (3).灭菌 后冷却段 2.多孔 验证确认阶段 性能确认 1.理化 2.温度分 布； 3.热分布 4.生物范 围 持续控制 1.常规放 行； 2.程序评 估； 3.系统适 用性； 4.再验 证； 5.变更管 理。
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验证的目的与前提

工艺验证的基础
狭 义 的 工艺验 证

工艺验证的目的

工艺验证的前提条件：

为系统控制提供文件 化证据； 评价生产方法； 保证工艺和产品达到 标准；
所有前期验证都已完 成； 各种生产工艺文件都已 具备； 质量标准； 取样计划：成品和中间 控制； 验证生产次数； 成品稳定性试验。

样品贮存24小时、48小时、72小时后分别进 行取样，按验证项目及接受标准的要求进行 检测；

待验证品种的验证项目及接受标准

性状、颜色、pH 、含量 、有关物质、澄清度 、 不溶性微粒、微生物负荷 。

确定药液最大可允许的贮存时间，即确定药 液的贮存有效期。
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配液工艺的验证

配液工艺的验证(续)


产品处方，保证在有效期内产品质量能符合规定。 投料量，保证在有效期内含量能符合规定 称量操作和记录： 衡器的校验 原辅料称量的顺序 活性炭称量的方法、复核， 原辅料微生物负荷 配制时的要求： 浓配时溶剂的温度和用量 原辅料加入方式 原辅料搅拌速度和反应时间 活性炭加入和脱炭的时间 稀配时溶剂的温度、用量和时间
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无菌过滤至灌装开始时间，灌装至开始冻干时间；

原辅料反应完全后、脱炭前后、无菌过滤前后、灌装 前后的性状：

产品的pH值； 不溶性微粒； 有关物质； 含量； 澄清度； 可见异物；

清场时的防止污染和交叉污染的措施。
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配液工艺系统验证(续)

配液工艺系统验证(续)



工艺设计：在 该阶段，基于 从开发和放大 试验活动中得 到的知识确定 工业化生产工 艺；
工艺确认：在 这一阶段，对 已经设计的工 艺进行确认， 证明其能够进 行重复性的商 业化生产；
持续工艺核实： 工艺的受控状 态在日常生产 中得到持续地 保证 。


确定验证对象和范围； 确定关键工艺参数；


工艺验证适用于所有关键工艺

前验证（ Prospective Validation):是指投入使用前必 须完成并达到设定要求的验证。 同步验证 (Concurrent Validation)：指在工艺常规运 行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得 的数据来确定文件的依据，以证明某项工艺达到设计 要求的活动。

配制的过滤工艺和管道系统无菌保持系统的条件 所有与药品直接接触的工艺设备采用在线清洗(CIP)与 在线灭菌(SIP)设计，CIP与SIP系统均能够有效验证;

配制过滤系统的CIP和SIP参考程序

在线清洗(CIP)可使用0.4％CIP100清洗液或等效洗涤 液、 PW、WFI。具体清洗程序根据清洗验证确定。 清洗验证也同时验证清洗系统的连接装配方式； 在线灭菌(SIP) 把经过清洗的浓配罐和稀配罐(氮气口, 呼吸器)、工艺管道和过滤器组成的配料系统连结纯 蒸汽输送管道接口和疏水排水系统进行在线灭菌(SIP) 要求Fo>12；（121.1℃，30分钟）湿热灭菌状态； 向配料系统内通入无菌压缩空气，将管道中蒸汽冷凝 水排出，并将整个系统吹干。并使系统对外界处于正 压状态，避免空气污染 。



工艺验证策略/方法； 验证批次的数量（最少三个连续批次） 和批号； 所涉及生产设备，及已清洗情况和验证状态；

取样计划及其制定的理由； 工艺验证中发生偏差的处理规程； 工艺验证中发生变更的处理规程； 验证成功的标准。




中间品和成品的接受标准；


中间品或配置溶液的保留时间；
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剩余药液加入量

最长贮存时间的药液

按正常工艺配制药液后，取适量，分三组分 别加入已贮存至最大效期的药液，其加入量 为10%、15%、20%。未加剩余药液的为对 照组； 按验证项目及接受标准要求进行检测； 分析检测结果，以确定剩余药液的最大可允 许加入量。
可 选121℃×15分 灭菌工艺 采用F0≥8 的灭菌程序

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工艺验证的一般步骤
工艺验证需求
检查可用的现行主批记录和分析规程 检查设备的确认和校验 准备验证方案 修改验证方案
否
工艺验证的一般步骤(续)
识别设备系统
实施测试 实施测试 数据收集 数据收集
数据评价 数据评价 数据评价 数据评价 验证报告 结果报告 结果报告 结果报告 结果报告 验证体系 验证体系 系统修改 ?? 系统修改



经过灭菌之后，整个生产工艺中没有不可以验证的无 菌连接操作，即无菌连接应具有可验证性； 所有设备在灭菌之后，都应保持正压，避免污染。 如 果已灭菌设备无法保持正压，则设备的所有连接口都 应通过有效的容器密封性验证； 所有的过滤器在使用前和使用后均能进行有效在线完 整性测试； 中间品的取样，无菌罐和管道的连接等都采取可验证 的无菌焊接(无菌软管焊接器)方法； 无菌灌装系统操作能够通过培养基模拟试验确认合格。
药液稳定性验证方案； 培养基无菌灌装模拟试验；

再验证（Rev Validation)：指一项生产工艺、一个系 统或设备经过验证并使用一段阶段后，旨在证实其 “验证状态”没有漂移而进行的验证。

生产过程使用的清洁工艺； 生产过程使用的消毒剂与消毒效果。
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工艺验证的关键步骤 5Fra bibliotek钱应璞
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工艺验证的基本原则

工艺验证的阶段性

充分的验证准备工作； 工艺验证并非试验； 必须对验证工艺深刻理 解；
确定验证批次； 确定取样计划； 确定测试项目； 明确责任； 讨论。

分为三个阶段 第一阶段





第二阶段


第三阶段
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欧美工艺验证的有关内容

欧美工艺验证的有关内容