发稿中药注射剂药理毒理程鲁榕
欧洲国家GLP的实施概况
·国外药事·欧洲国家GLP的实施概况柳 丽 胡廷熹 张象麟1(中国药科大学商学院 210009;1国家药品监督管理局) 为了保证某些产品非临床安全性研究的质量,各国政府主管部门制定了《非临床研究质量管理规范》(GLP)。
我国于1994年由原国家科学技术委员会颁布了《药品非临床研究质量管理规定(试用)》,对药品GLP的推行起到了一定的宣传推动作用,但由于种种原因,GLP的实施不够理想。
欧洲国家实施GLP已有多年,而且和我国一样是GLP 的跟随者,因此,了解借鉴他们在GLP实施过程中的一些经验和做法是非常有益的。
1 欧洲国家GLP产生的背景1973年北欧小国丹麦进行了GLP立法,不过对其它欧洲国家没产生多大影响。
1978年,美国FDA颁布了GLP法规,并采取了强硬的推行措施,规定从1979年6月法规生效日起,FDA管辖范围内的产品,如果想在美国注册上市,其非临床安全性研究或者在GLP条件下进行,或者有所做的安全性研究虽然不在GLP条件下进行但仍能达到GLP 要求的质量的详细论证,这引起了包括欧洲各国在内的许多国家的关注。
起初,欧洲各研究机构直接按照美国的GLP 进行非临床安全性研究。
后来,国际经济合作与发展组织(OE CD)协调其22个成员国的意见,制定出和美国FDA的GLP基本原则一致、管辖产品的范围略有不同的“GLP原则”。
“GLP原则”于1981年5月在OECD理事会通过,一些欧洲国家,如德国,随即颁布了“GLP原则”的译本,欧洲各研究机构转而按照“GLP原则”实施GLP。
不久,欧洲各国主管部门陆续以“GLP原则”为基础制定符合本国国情的GLP,研究机构转而遵守本国的GLP。
经过5年多,到1986年12月,欧共体统一要求它的成员国必须推行GLP。
推行初期,欧洲各国并没有对研究机构GLP 的实施情况进行监督管理,1982年日本卫生福利部颁布的GLP引起了欧洲各国对GLP监督的普遍重视。
德国和法国的药品管理与仿制药
浅谈中药注射剂上市再评价中存在的问题
中医是起源与形成于中国的具有整体观念、 辨证论治等特点的医学学
科。 由“ 和“ 构成， 针灸 针” 灸 是中国的一种特别的治疗疾病的方法 ， 能够通 过对疾病部位进行针刺 ， 达到“ 内病外治” 的效果 。 目前外国已经接受了中 国的针灸疗法。 本文将对针灸治疗肩周炎疾病的方法及效果进行介绍。
１１１ 临床 资料 主 要 来源于 国家药 品监 督 管理局 公布 的 资料 ， ．． 以及北
京、 上海、 广东、 江苏等省市科研机构以及地方医院公布的数据及发表的论 文。 通过这些数据， 主要从两个视角研究， 即中药注射剂的安全性及有效性 两个方面进行调查。 １ ． 问卷资料 向这些省市地方医院和科研机构以及当地群众发放问 ．２ １ 卷， 调查主要以自填式问卷为主。 通过发放 ｌ０ 份问卷来收集数据来进行 ０Ｏ 调 查 。 回￣９３ 其 中， 效 问卷 ９５ 。 共 ６４ ９， 有 ５份
露针头。 具体的施针方法如下： 先用左手压住所要刺的皮肤 ， 再用右手迅 速籽针送 ＾所要进针的部位。 刺入后等待一会， 轻轻调整针的角度， 使之与 皮肤垂直 用针将皮下白色物质挑起。 然后用针勾起隔断纤维， 如此往复数 次即可将针头拔出。 针头拔出后 ， 要立即将针孑按住。 Ｌ 第二种为经皮穴位电 ４ 庳 激治疗瘀滞型肩周炎技术 。 此法取穴于肩前、 肩嚣、 外关、 合谷 。 操作时选用韩氏经皮神经刺激仪， 两对 电极（ 带有直径 为堰 米的不干胶电极板） 分别粘贴连接肩部二穴和合谷、 外关二穴， 刺激参 数为连续渡， 高频（ ０ ）ｆ ０Ｊ 后转为低频（Ｈｚ １ Ｈｚ Ｊ ／ ０ ￣激１２ ￣ ２ ） 刺激３分钟， Ｏ 强度（ｏ １ ４２ｍＡ。 日治 疗 。 －） 隔 实践证明， 针灸治疗肩周炎可以有效缓解肩周炎的症状。 针灸治疗肩 周炎需要在专业医生的指导下进行 。 针灸对病程较短的肩周炎疗效较好， 但对有明显的肌肉萎缩和肩关节 粘连的患者， 则应配合其他疗法综合治疗 ， 如结合推拿按摩、 手针、 激光 、 磁 疗低频脉冲、 微波等方法。 肩周炎患者在针灸治疗的同时， 还必须进行积极的功能锻炼 ， 常见的 练习有 － 高举手臂。 可以面对墙站立， 一只手扶墙， 另一只手尽量高举， 如此 往复运 动 即可达到 锻炼 的 目的 ， 体后拉手 ： 手 向后 反背 ， 双 由健 手拉 住患肢 腕部 ， 渐 向上抬拉 ， 渐 反复 进 行 ； 旋锻炼 ： 部 靠墙而 立 ， 手握 拳屈 肘 ， 外 背 双 作上臂外旋动作 ， 尽量使拳背靠近墙壁反复进行 针灸治疗肩周炎需要专业的医生指导下进行， 患者切不切自行盲目行 针 针灸治疗肩周炎有一定的适应症， 同时行针时间和行针的穴位都要根 据患 者的 实际情 况 来决 定 。 中医学 现在 已经被 越 来越多 的人 接受 ， 世界 在 上都具有一定的影响力。 目前有许多学者致力于研究中医学的奥秘， 希望 中医能够能帮助更多的人摆脱病痛 ， 使人更加健康 。
制剂研发与申报程鲁榕
结合大数据和人工智能技术，建立智能给药决策支持系统，为患者提供更加精准、个性化 的药物治疗方案。
远程监控与智能给药
借助远程医疗技术，实现对患者的远程监控和智能给药，提高药物治疗的便捷性和可及性 。
绿色环保给药系统前景
1 2 3
生物可降解材料的应用
开发可生物降解的高分子材料，用于制备药物制 剂，减少传统药物制剂对环境的污染。
吸入给药系统
针对呼吸道疾病治疗，吸入给药可以直接作用于病变部位，提高治 疗效果。
缓控释技术
缓释制剂
通过控制药物释放速度，延长药物作用时间，减少服药次数，提高患者依从性。
控释制剂
根据生理和治疗需要，定时、定量释放药物，保持血药浓度稳定，提高治疗效果 。
纳米技术
纳米药物制剂
利用纳米技术制备的药物制剂，可以提高药物的溶解度、稳 定性和生物利用度，降低药物的不良反应。
国内外制剂研发现状
国内制剂研发现状
近年来，我国制剂研发水平不断提高，但与发达国家相比仍存在一定差距。国内制剂研发主要集中在仿制药和中 药制剂领域，创新药物制剂相对较少。
国外制剂研发现状
发达国家在制剂研发方面处于领先地位，特别是在创新药物制剂和高端制剂领域。例如，美国FDA批准的创新药 物中，约有一半以上是新型制剂。此外，国外制剂研发还注重个体化用药和精准医疗的需求，开发了一系列个性 化定制的药物制剂。
03 制剂申报要求与程序
申报资料要求
临床试验报告
对于需要进行临床试验的制剂， 需要提供完整的临床试验报告。
生产现场检查报告
对于需要进行现场检查的制剂， 需要提供生产现场检查报告。
制剂研发报告
包括制剂的处方、工艺、质量 标准、稳定性等研究资料。
药品原料药药理毒理技术要求与问题
化学药品原料药 化学药品原料药 药理毒理技术要求与问题 药理毒理技术要求与问题(仅代表个人观点) 仅代表个人观点) 程鲁榕 2010.01北京主要内容重 点 二、药理毒理要求与问题三、结语 一、原料药质量对药理毒理的影响1主要内容一、原料药质量对药理毒理的影响 二、药理毒理要求与问题 三、结语药理毒理更关注 - 原料药杂质（有关物质）杂质分类有机杂质：工艺中引入的杂质和降解产物等， 可能是已知的或未知的、挥发性的或不挥发性 的。
由于这类杂质的化学结构一般与活性成分 类似或具渊源关系，故通常又可称之为有关物 质 无机杂质：原料药及制剂生产或传递过程中产 生的杂质，这些杂质通常是已知的，如：反应 试剂、配位体、催化剂、重金属等 残留溶剂 ：有机溶剂2原料药的质量是保证制剂质量的基础影响物质： 无关物质 - 能否确认？ 有害物质 - 能否限定？ 可控指标的确认 例如： 对杂质安全性认识及其检测方法的灵敏程度 某些杂质限度的确定缺乏药理毒理数据支持有效安全 风险 ？质控标准能否保证产品的有效/安全？毒性分类：毒性杂质 普通杂质 化学结构分类：如甾体、生物碱、几何异构 体、光学异构体和聚合物… 杂质来源 工艺过程： 合成中未反应完全的反应物及试剂、中间 体、副产物… 降解产物：已知、未知的 反应物/试剂混入：残留金属、有机物…3例： 上海医药(集团)有限公司下属华联制药厂 生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷引 起白血病患者出现下肢疼痛、乏力、行走 困难等感觉和运动功能障碍。
国家卫生部与SFDA调查： 部分批号混入了微量硫酸长春新碱 - 禁 用于鞘内注射,如误入，轻者导致神经功 能受损,重者迅速昏迷死亡,历史上曾有20 多例报告。
化药：1253 （5/6） 不通过：184个（15 %） 补充；496个（40%） 原因之一： 缺少有关物质质控研究 5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖 化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的 醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙 酸和甲酸或发生聚合反应 毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤4了解杂质的毒性 有机锗临床：过量可引起肾功能损伤,肾小管上皮细胞 质明显空泡形成；肝门静脉轻度浸洞和中度脂肪 变性、血清肌酐升高、肌肉损伤、死亡等 动物实验：1个月：红细胞数显着减少；血液生 化指标改变；血糖和肌酐明显增加,雄性大鼠肾 功能轻度障碍。
08 01金若敏 中药药理及毒理学研究进展
研究技术-蛋白组学
为找到乙肝病毒感染诊断的血清学标记物以及与 病理机制研究相关的目标蛋白，He等对乙肝病毒 感染的血清样本进行了广泛的蛋白质组学研究， 结果发现至少有7种蛋白在感染的血清中发生了改 变，它们是结合珠蛋白β和α2链、载脂蛋白 (apolipoprotein)A-I和A-IV、α1抗胰蛋白酶 (α1-antitrypsin)、甲状腺素运转蛋白 (transthyretin)以及DNA拓扑异构酶Ⅱβ。
研究技术-代谢组学
樊夏雷等[66]开展了基于GC-TOF-MS 的关木通肾毒性代谢 组学研究，关木通给药后，利用GC-TOF-MS 及模式识别技 术为核心的代谢组学方法对尿样及血浆样品进行研究。结 果表明，给药后2d、4d 大鼠尿液及血浆中代谢组水平与 给药前产生明显变化，内源性代谢产物谱随时间动态变化 明显，能够区分出各自的变化趋势，表现出毒性发生、发 展的动态过程。
一. 临床报道
过敏反应发生率较高的品种：
双黄连注射液、刺五加注射液、清开灵注射液、血塞 通注射液、参麦注射液、穿琥宁注射液
过敏反应症状：以皮肤及附件损害为主（733例，占总病
例的68.83%），表现为皮疹、水疱疹、瘙痒、红斑疹、 斑丘疹、血管神经性水肿、荨麻疹，严重者（29例，
3.55%）可出现全身损害，表现为过敏性休克，寒战、高
研究技术-蛋白组学
Poon等对肝癌(HCC)病人和慢性肝脏疾病(CLD)的 病人血清运用蛋白质芯片和时间飞行技术来探索 肝细胞癌的蛋白质组标记，结果找到有88种蛋白 质组标记在HCC病人血清中表达上调，162种蛋白 质组标记表达降低(与CLD病人血清比较)，其中显 著上调和下调的各有5种。作者认为这些标记对临 床肿瘤及肿瘤亚型的识别和分类有帮助，而且具 有较高的敏感性和特异性。
#中药注射剂的研究、不良反应和发展前景概况[1]
![#中药注射剂的研究、不良反应和发展前景概况[1]](https://img.taocdn.com/s3/m/9756804de2bd960591c6771e.png)
中药注射剂的研究、不良反应及发展前景概况中药注射剂是指在中医理论指导下，采用现代科学技术和方法，从中药、天然药物的单方或复方中提取有效物质制成的可供注入体内(包括肌肉、穴位、皮内、皮下、静脉以及其它组织或器官)的灭菌制剂以及供临床前配制溶液的无菌粉末或浓缩液。
主要有中药溶液型注射剂(含水针和静脉注射剂)、注射用粉针和冻干制品、注射用混悬剂和注射用乳剂。
中药注射剂起效快，适用于心脑血管疾病、肿瘤和病毒感染等重症患者。
一、中药注射剂的发展、使用概况1 中药注射剂发展简史中药注射剂最早出现在1941年，柴胡注射液首开中药注射剂之先河，该制剂始创于太行根据地百团大战之后，八路军在山西武乡成立了“野战卫生部卫生材料厂”(后定名为利华药厂)，短短几年，该厂自行研制的药品达七八十种之多，柴胡注射液就是其中之一。
当时柴胡虽然制成了针剂，但主要功效仍然是“透表泄热”，仍在中医辩证论治原则指导下使用，基本保留了中药的主要特征，是典型的中药注射剂。
1954年12月武汉制药厂对传统柴胡注射液重新鉴定，确定疗效并投入大批生产，成为国内工业化生产的第一个注射剂品种。
上世纪50年代中期到60年代初期，上海等地研制出“茵栀黄注射液”、“板蓝根注射液”等20余个品种。
70年代以来，全国研制成功并使用于临床的中药注射剂品种较多，除1977年版《中华人民共和国药典》收载了23种以外，各省市卫生部门还陆续制定了“中草药制剂规范”、“标准”，收集大量的中药注射剂。
据统计大约有700余种。
但1985年版和1990年版的《中国药典》删除了所有的中药注射剂，1995年又开始收载，但仅有止喘灵注射液一个品种。
2000年版增加了双黄连(冻干)粉针。
近年来，由于贯彻执GMP 标准，采用先进设备及洁净技术，采用先进的制剂生产工艺，开发了中药注射剂新剂型，并采用现代分析手段制定质量控制标准，促进了中药注射剂工业水平的提高，中药注射剂的研发成为中药现代化的热点方向之一。
新药研发立项与注册申报问题分析 新药研发实例分析沪126程鲁榕
- 提供对代谢产物的初步研究
- 前期论证不充分，目标定位不清
XXX 抗肿瘤 动物药效的针对性：治疗还是缓解病症
模型试验选择，指标的选择？ 毒理试验：缺少针对性指标 药代检测方法：缺乏专一性和准确性 作用机制：不清楚
结论：不具备进展临床研究的条件
药理: 药效 毒理: 急毒、一般药理、长毒
注册分类5 〔中药 〕
除按要求提供申报资料外，尚需提供以下 资料：
③申请由同类成份组成的未在国内上市 销售的从单一植物、动物、矿物等物质 中提取的有效部位及其制剂，如其中含 有已上市销售的从植物、动物、矿物等 中提取的有效成份，那么应当与该有效 成份进展药效学及其他方面的比较，以 证明其优势和特点。
- 新适应症：报送药效，毒理资料根据使用的剂量和周期
化药
药理毒理
16、药理毒理研究资料综述。+ 17、主要药效学试验资料及文献资料。+ 18、一般药理研究的试验资料及文献资料。+ 19、急性毒性试验资料及文献资料。+ 20、长期毒性试验资料及文献资料。 + 23、致突变试验资料及文献资料。+ 24、生殖毒性试验资料及文献资料。+ 27、动物药代动力学试验资料及文献资料。+
21、过敏性〔局部、全身和光敏毒性〕、溶血性和局部 〔血管、 皮肤、粘膜、肌肉等〕刺激性等主要与局部、全身 给药相
中药
注册分类1 未在国内上市销售的从植物、动物、矿物 等物质中提取的有效成份及其制剂。 指国家药品标准中未收载的从植物、动物、 矿物等物质中提取得到的天然的单一成份 及其制剂，其单一成份的含量应当占总提 取物的90%以上。
- 缺乏阶段性中期评估，延误时机
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（仅代表个人观点）
程鲁榕
主要内容
一、中药注射剂再评价意义 二、相关法规要求 三、技术要求与关注点 四、小结
一、中药注射剂再评价意义
中药注射剂
历史问题 - 良莠混杂
管理问题 - 标准难统
中药、天然药物注射液
2001年至今 中药、天然药物注射液造成的ADE约 占整个中药、天然药物品种的70%,其 在4000多种中药、天然药物中所占份 额 < 3%
……
信息完善
中药、天然药物注射液 资料立题依据不充分
未进行 药代动力学探索 已上市注射剂比较优势 遗传毒研究 生殖毒性研究
XXX 长毒试验
2005年结束 非GLP试验室 动物 - 杂种犬（自发性疾病） 观察指标：不全面 如血液、生化学指标偏少，未观察电解 质，未进行眼科、骨髓等检查
附件3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评价 技术原则（试行）
一、一般原则 按照国食药监安〔2006〕587号 《关于推 进实施<药物非临床研究质量管理规范>的 通知》 2007年1月1日以前进行的中药注射剂可不 要求在GLP实验室进行，但须符合GLP。 针对临床使用中发现安全性风险信号而开 展的非临床安全性研究，可在非GLP实验 室进行，但研究必需遵循GLP。
附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原 则（试行） （二）试验设计具体要求参见中药、天然药物非临 床安全性评价的相关指导原则 《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》 《中药、天然药物急性毒性研究技术指导原则》 《中药、天然药物长期毒性研究技术指导原则》、 《中药、天然药物刺激性和溶血性研究技术指导 原则》 《中药、天然药物免疫毒性（过敏性、光敏性） 研究技术指导原则》 《药物遗传毒性研究技术指导原则》 《药物生殖毒性研究技术指导原则》……
国食药监办[2010]395号 2010年09月29日 发布
药理毒理总体要求
附件：
1.中药注射剂安全性再评价生产工艺评价技术原则（试行） 2.中药注射剂安全性再评价质量控制评价技术原则（试行） 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原则（试行） 4.中药注射剂安全性再评价临床研究评价技术原则（试行） 5.企业对中药注射剂风险控制能力评价技术原则（试行） 6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则（试行） 7.中药注射剂风险管理计划指导原则（试行）
1次/年，15分钟静脉滴注。 3年，7700多妇女关键性骨折研究-增加骨强度 和减少脊柱和髋、腕、臂、腿等骨折。 是唯一已证实可减少关键部位骨折的药。 减 少70%脊柱骨折和41%髋骨折的发生。其减少脊 柱骨折作用可维持3年。
二、SFDA相关要求
关于印发中药注射剂安全性再评价生产工艺 评价等7个技术指导原则的通知
原 则
能口服不注射 能肌注不静注 能短期不长期
强调
不 可 替 代 性
优效性
FDA批准
阿糖胞苷脂质体注射剂 治疗淋巴瘤性脑膜炎，原注射剂半衰期较短， 需2次/周脊椎穿刺，此药仅需1次/2周。可缓 慢释药入脑脊液，半衰期显著增加，且分布 更均匀 1次/6月，醋酸亮丙瑞林储库型控释注射剂
FDA批准 首个治疗妇女绝经后骨质疏松的唑来膦酸 输液剂（zoledronic acid，Reclast） 原仅口服剂型上市，每日口服，6个月
必要的动物试验 - 降低临床的投入和风险 - 完善非临床的研究 - 深入验证安全性和/或有效性 可参照相关指导原则进行
2007.6
三、技术要求与关注点
附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术原 则（试行） （一）受试物 制备工艺稳定的样品，并注明受试物的名称、 来源、批号、含量（或规格）、保存条件及配制 方法等，并提供药品自检报告。试验中所用溶媒 和/或辅料应标明批号、规格及生产厂家。
中药、天然药物注射液 再评价? 2002-2006 年国家药品不良反应监测中心发布 的10 期《药品不良反应信息通报》 涉及：清 开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦等7 种 中药注射剂的不良反应 1972-2007 年，中药注射剂发生过敏性休克 580例, 死亡31例( 5.34% ) , 排在前10位的 有双黄连、清开灵、鱼腥草、穿琥宁、刺五加、 复方丹参、脉络宁、藻酸双酯钠、黄芪、莪术 注射液等。 以各种过敏反应占多数，达50%- 60% ,而最严 重者为过敏性休克约占5%- 20%
文献背景调研
- 含有马兜铃科属 肾脏毒性、肝脏毒性 - 莲必治注射液 与浓度有关的肾脏损伤 - 华蟾素的水溶性成分 含大量吲哚生物碱： 5-HT→ 静脉非特异性炎症 蟾蜍色胺→ 部分敏感者窦性心动过速
பைடு நூலகம்
具有小毒、有毒、大毒的中药
小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶 莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴 茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、 急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。 有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子 霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白 果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、 两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、 牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄 黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。 大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、 巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。
附件6： 中药注射剂安全性再评价风险效益评价技术原则 （试行） 风险效益评价的基本要求 （一）需用按法定质量标准的处方和工艺生产且达 到生产规模的产品进行的相应研究。 （二）应完成以下几方面的研究内容： 1．非临床安全性研究 （1）如果没有充分、规范的临床安全性数据支持， 应进行一般药理、急毒、长毒、遗传毒性、制剂 安全性、生殖毒性和致癌试验。 （2）对临床使用中发现的安全性风险信号，尤其 是非预期的严重不良事件，需针对性开展非临床 安全性研究。
与毒理研究有关的文件
附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评 价技术原则（试行） 6.中药注射剂安全性再评价风险效益评价 技术原则（试行）
附件3 中药注射剂安全性再评价非临床研究评 价技术原则（试行）
目的：系统发现药物潜在安全风险、揭示临床不 良反应产生原因、弥补临床安全性研究的局限性、 提供药品说明书所列与安全性相关项目的试验依 据、提供质量控制项目的试验依据…… 根据受试物自身特点，考虑已有药理毒理信息、 适应症和人群特点、已有的临床用药信息等设计 试验，选择合理试验方法，综合上述信息对结果 进行全面分析。 对于具体的非临床安全性研究项目，应参考其他 相关药物研究技术指导原则。
附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价技术 原则（试行） （二）试验设计 安全性评价难度大，如免疫毒性虽要求全身主 动过敏和被动皮肤过敏试验，但临床相关性差。 因此鼓励采用新技术、新方法，但需提供可行 性依据。 中药成份复杂，药代/毒代研究尚未广泛开展， 但对揭示药物毒性（毒性靶器官、毒性剂量－ 反应关系）具重要意义，鼓励开展药代/毒代
李连达; 李贻奎; 中国现代应用药学, 2009年 01期
强调
高 风 险 品 种
技术把关
早期上市的药品 临床缺乏再评价 动物研究不完善
信息缺失…
参考性
约70%毒性可预测 （科学+多种动物） 科学 的 动物 试验
局限性
30%毒性不可预 种属差异 主/客观原因
临床风险依存
波及中药注射剂企业 关注中药注射剂的安全和研发 注射剂的风险环节 药物研究的全程控制 药物药材/成分/组分纯度 工艺过程、质量标准、稳定性 安全试验验证
确认再评价原则
结合已上市同类药的有效性和安全性， 综合比较，利弊权衡，寻找药物的特点 （优/劣），寻找支持再评价的充分依据。 补充必要的支持性试验。 初步预测该药的临床开发前景。 结合适应证/功能主治、用药特点、人群、 周期等，评价已有各试验项目和试验结 论的相互衔接、融会贯通。注意发现和 分析各试验间的相关性与安全问题，并 进行综合分析、评价。
质量控制 ? - 中药材质量不规范 - 提取制备工艺各异
有效成分 ? 有毒成分 ?
中药注射剂 国家标准：百余种 批准时间：跨度大 标准：质量统一
潜在危险的可预测性？
鱼腥草及其复方注射剂-- 约30年研发历史
鱼腥草注射液 新鱼腥草素注射液 新鱼腥草素钠注射液 新鱼腥草素钠氯化钠注射液 鱼金注射液 复方蒲公英注射液 炎毒清注射液
附件： 3.中药注射剂安全性再评价非临床研究评价 技术原则（试行） （二）试验设计 注射剂辅料用量超过常规用量，应提供非 临床安全性试验资料或文献资料。如使用了 未经国家食品药品监督管理局按注射途径批 准生产或进口的辅料，应提供可用于注射给 药途径的依据，必要时提供相关的非临床安 全性试验资料或文献资料。
9.1安全性研究文献 提供本品非临床安全性研究的文献综述
国内外的动物安全性研究 重视结合临床安全性评价的支持力度
品种再评价审视 充分的立题依据 临床的综合考虑 科学的试验数据 安全有效的支持
非临床安全性研究的文献综述 结合药理毒理试验/文献综述和评价 背景：结构/组分/处方、可能作用机制、 适应证/功能主治、给药途径、作用特点 与同类结构/组分药在临床疗效、不良反 应等。 再评价药物的立题依据，与已上市药比较 优势及支持该药物进行再评价的相关依据。
2005年 SFDA发布
《关于加强葛根素注射剂管理的通知》 （国食药监注[2005]647号）中规定暂 停受理葛根素注射剂的已有国家标准 药品的注册申请。 《关于暂停受理银杏达莫注射液等117 个品种已有国家标准药品注册申请有 关事宜的通知 》（国食药监注 [2005]52号）