2014.11丁恩峰—药品研发生产中试放大专题解析
溶出曲线详解
制 剂 的 优 劣
关键、核心
溶出度试验的重要意义 如何将原料制成（固体）制剂
即如何科学、有效地进行 制剂工艺/处方/辅料的筛选
主要评价：溶出度试验
Tablet
崩解 溶出
消化道
溶液
头部
进入血液循环 到达作用部位
心脏
人体消化道中最为关键的两个参数 ☻ 环境（用pH 值表达） ☻ 蠕动强度（虽年龄增长、减弱）
理念和观点。 二、2009年伊始，在国内知名药学网站——丁香园
开办了“溶出度研究”专栏；其上文章迄今为 止
已成为国内做口服固体制剂仿制药研发的《必 读手册》。
三、2009年5月起，担任国家食品药品监督管理局 市场监督办公室顾问，在“全国评价性抽验 工作”中全面引入了体外多条溶出曲线这一检 测手段，收到显著效果。
胃酸缺乏者的比例 (%)
80
1984
60
1989-1994
1995-1999
40
20
0 10 20 30 40 50 60
胃酸随年龄变化统计表 （日本学者2001年发表的统计数据）
70
年龄
从专业角度看：疗效的优劣，即药物在体内 吸收的多寡，是与生物利用度紧密相关的。
优质药品，可在任何体内环境下（即pH值的 宽范围内）都有一定的崩解、溶出，即对任何 人群均有较高的生物利用度。
—— 对仿制药研发“两座大山”的深入解析（溶出度部分）
谢沐风 xiemufeng@
请大家将手机调至“振动” 档！(包括闹钟、叫醒、工作 安排、约会等)
谢谢您的配合！
本人工作经历与行业成长史的融合
★ 1990年~1998年 本科（5年）+ 硕士研究生 ★ 1998年~至今 在上海市药品检验所工作至今
药品研发趋势考核试卷
B.蛋白质工程
C.纳米技术
D.计算机模拟
3.以下哪些是新药研发中常用的生物标志物？（）
A.基因表达水平
B.蛋白质含量
C.细胞代谢产物
D.疾病相关微生物
4.下列哪些策略可以加速新药的研发进程？（）
A.采用快速通道审评程序
B.进行适应性设计临床试验
C.利用真实世界证据
D.减少临床前研究
5.下列哪些药品研发领域正处于快速发展阶段？（）
C.传统药物改进
D.生物制品研发
2.下列哪个技术被广泛应用于药品研发？（）
A.人工智能
B.遗传工程
C.石油化工
D.电子工程
3.新药研发过程中，哪个阶段通常需要耗费最多的时间和资金？（）
A.临床前研究
B.临床试验I期
C.临床试验II期
D.临床试验III期
4.下列哪个药物类型是目前研发的热点？（）
A.抗生素
2.生物技术在药品研发中的应用提高了药物靶点选择的精准性和疗效，如基因编辑技术CRISPR。但生物技术面临生产成本高、技术难度大等挑战。
3.全球化促进了药品研发资源和信息的共享，提高了研发效率，但也增加了监管难度。平衡全球化和本地化需考虑各国法规、文化差异，加强国际合作。
4.人工智能在药物研发中通过大数据分析、分子模拟加速药物发现，提高研发效率。未来挑战包括算法优化、数据安全和隐私保护。
17. C
18. A
19. C
20. B
二、多选题
1. ABD
2. ABCD
3. ABC
4. ABC
5. ABC
6. AD
7. ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱBC
8. ABCD
9. ABC
仿制药研发中有关物质研究思路之我见 —— 暨如何科学客观地评价有关物质(上海药检所 谢沐风撰写)
仿制药研发中有关物质研究思路之我见—— 暨如何科学客观地评价有关物质谢沐风上海市食品药品检验所上海市浦东新区张衡路1500号邮编：201203 邮箱：xiemufeng@摘要：本文详尽阐述了进行仿制药研发时有关物质研究思路，并针对目前业内出现的一些研发现状，提出了更为深刻的诠释与理性的观点。
同时，从宏观角度解读了药物临床使用时杂质的副作用。
关键词：仿制药研发；有关物质；药物评价；不良反应现今，有关物质研究已成为仿制药研发的“重中之重”。
我国自2007年修订《药品注册管理办法》以来，国家药品审评中心（以下简称“中心”）发布了大量“有关物质研究指导原则/指南/电子刊物”等，且该研究也已成为中心较之前评审而言、提高最为显著的一项指标要求、一个技术“门槛”。
同时，各国药典、进口质量标准也对有关物质制订了翔实、充分的质控指标。
再者，前些年国内注射剂不良反应/药害事件层出不穷，众人也将杂质归结为主要因素之一。
所以，在以上背景下，杂质研究成为了近些年业内关注的“焦点与热点”。
但由于专业认知上的局限与偏颇，导致目前业内在进行仿制药研发、药物品质评价、质量标准提高/修订等时，过分地强调此项研究，陷入“研发过度、用力过猛”的状态，甚至不乏出现“上天入地、走火入魔”之现象，造成大量人力、物力、财力与时间上的徒劳。
鉴于以上原因，本人在总结多年审评仿制药研发资料的经验、长期从事药品检验的切身感受、以及药品品质评价法与临床疗效间的相关认知等基础上撰写了此文。
以期能为业内有关物质研究与评价中出现的“刻舟求剑”之窘境提供一些科学理性思路与哲学客观理念，从而将有限资源用到实处，并愿与众人研讨共进。
（注：文中杂质和有关物质皆指有机杂质，不包括无机杂质和残留溶剂等）一、质量标准中制订有关物质检查项的原则研发时均需进行有关物质研究（除非主成分为无机物），根据研究结果酌情制订质量标准。
1. 原料药质量标准通常需制订。
即便该原料药稳定性良好，在效期内杂质无任何增加/变化，质量标准中也应制订有关物质检查项。
仿制药一致性评价是否应这样开展谢沐风
临床上愈来愈多的国产仿制药呈现安全无效现状，导致患者和医生愈发倾向使用原研药。
上市抽查按《中国药典》检验，由于溶出度试验要求十分宽泛，使得企业“想不合格都难”！导致部分安全无效的仿制药上市。
卡马西平片（0.2g规格）的四条溶出曲线
完美制剂的完美表达！ 桨板法、75转、在四种介质中，5分钟和45分钟时分别取样测定，限度分别为不得过55%和不得少于70% 中国药典（2015年版）：桨板法、150转、0.1mol/L盐酸1000ml、60min、70％限度
用了2/3篇幅详尽阐述“如何剖析原研制剂多条特征溶出曲线” 和 “如何进行溶出行为的比较”（详见本人翻译稿，已携带来……）。
同时，开宗明义地指出：进行多介质溶出行为比较，可很大程度上防止“仿制药在各种患者体内生物利用度与原研药不一致的情况”发生。 （这是日本1993年成立官方“溶出度试验研究小组”，历经数年研究的学术结晶）
仿制药一致性评价工作启动 的深层次原因
国产药质量长期以来差强人意 → 医生和患者愈发倾向选择原研药 → 原研药价格高高在上（即便过了专利期也依然如此）→导致医保支出连创新高 → 国家不堪重负 → 提升国产仿制药质量迫在眉睫！
所有品种一拥而上，企业手忙脚乱~ 国家给出参比制剂的速度过于缓慢，企业不知所措 或 全世界去买参比制剂、可谓焦头烂额 评价手段采用生物等效性(BE)试验，300~500万元/场的采用导致企业苦不堪言、无力杀敌！ 所以，进展极度缓慢，前景堪忧。 未来有可能变成“一次性评价”。
01
03
02
顶层设计如下：
国家负责剖析“参比制剂多条特征溶出曲线”，因为这是“标杆”。
顶层设计如下：
如既有品种体外溶出行为与参比制剂不一致，企业开展“二次开发——改处方、改工艺”。国家给予企业约一年时间。企业可任意更改、只要最终溶出行为一致即视为通过！（仅对辅料有要求…）
(整理)化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则.
化学药品原料药质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品制剂质量研究和质量标准制定指导原则（试行）。
化学药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行【H 】G P H 3 - 1 指导原则编号：化学药物杂质研究技术指导原则（第二稿）二ΟΟ 四年三月十八日目录一、概述 (2)二、杂质的分类 (2)三、分析方法 (3)（一）、分析方法的选择 (4)１、有机杂质的分析方法 (4)２、无机杂质的分析方法 (4)（二）、分析方法的验证 (5)（三）、有机杂质的定量方式 (7)四、杂质检测数据的积累 (8)五、杂质限度的制订 (10)（一）、有机杂质的限度确定 (11)1、创新药物 (11)2、仿制已有国家标准的药品 (12)3、其它新药 (13)（二）、无机杂质的限度确定 (13)六、临床研究申请与上市生产申请阶段的杂质研究[6][7] (14)七、结语 (15)八、名词解释 (15)九、附件 (15)十、参考文献 (17)十一、起草说明 (17)十二、著者 (19)1一、概述任何影响药物纯度的物质统称为杂质。
杂质的研究是药品研发的一项重要内容。
它包括选择合适的分析方法，准确地分辨与测定杂质的含量并综合药学、毒理及临床研究的结果确定杂质的合理限度。
这一研究贯穿于药品研发的整个过程。
由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，还与药品中的杂质有关。
例如，青霉素等抗生素中的多聚物等高分子杂质是引起过敏的主要原因。
所以规范地进行杂质的研究，并将杂质控制在一个安全、合理的范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。
本指导原则是在参考国外相关指导原则的基础上，结合我国新药研发的实际情况制定的。
目的是为我国的药品研究提供有益的指导，从而提高药品的质量，保证人民的用药安全。
由于新药研究是探索性很强的工作，每种药品的具体研究情况差异很大，本指导原则不能涵盖杂质研究的所有情况，故仅提供了一个基本的研究思路和方法。
中药标准化生物技术探索考核试卷
A.高效液相色谱法
B.气相色谱法
C.质谱法
D.红外光谱法
5.以下哪些是中药生物技术中常见的细胞工程应用？（）
A.细胞培养
B.细胞融合
C.基因转移
D.组织工程
6.生物发酵技术在中药生产中的应用包括（）
A.生产抗生素
B.生产中药活性成分
C.生产酶制剂
D.生产保健品
B.动物细胞培养
C.酶工程
D.发酵工程
5.在中药生物技术中，转基因技术主要用于（）
A.提高中药植株的抗病性
B.提高中药活性成分的产量
C.降低中药活性成分的毒性
D.改变中药的药效
6.下列哪种方法可用于中药活性成分的提取纯化？（）
A.超临界流体萃取
B.蒸馏法
C.沉淀法
D.离子交换法
7.中药生物技术中的发酵工程主要应用于（）
中药标准化生物技术探索考核试卷
考生姓名：__________答题日期：__________得分：__________判卷人：__________
一、单项选择题（本题共20小题，每小题1分，共20分，在每小题给出的四个选项中，只有一项是符合题目要求的）
1.中药标准化生物技术的核心目的是（）
A.提高中药品质
5.生物技术在中药药效评价中，可以通过______和______等方法来进行。
6.中药活性成分的稳定性评价通常包括______、______和______等方面的考察。
7.产业化生产中药活性成分时，______和______是提高生产效率的关键因素。
8.中药生物技术在药物安全性评价方面，主要包括______、______和______等测试。
新医药与生命健康专题讲座
新医药与生命健康专题讲座总分：100 及格分数：60单选题1、疫情凸显了我国重症监护（ICU）病床建设和救治能力存在的不足。
因此在补短板，加强卫生健康服务体系和能力建设中，需要（）。
A、加快推进基层医疗卫生服务能力建设B、加强公共卫生和重大疫情防控体系建设C、提升危急重症应急救治能力和水平D、推动健康养老服务体系建设2、“十四五”时期我国人均期望寿命较2020年人均预期寿命要提高（）岁。
A、4B、3C、2D、13、（）的特征是：药物作用的靶标是全新的、首次发现的生物大分子。
A、国际性创新药B、突破性创新药C、延伸性创新药D、模仿性创新药4、发达国家在电子政务和数字治理研究领域起步较早，对于运用现代化信息技术进行智慧监管的实践有着丰富的经验，其中（）注重打破政府部门间的数字障碍、注重数字人才培养。
A、英国B、新加坡C、日本5、（）我国正式启动古代经典名方遴选工作。
A、2008年7月B、2016年4月C、2017年3月D、2018年4月6、《青春之泉》的作家是（）的庞塞·德莱昂。
A、英国B、意大利C、西班牙D、希腊7、给人的干细胞加上了一种基因，叫BCL2L1，可以防止人的干细胞（）。
A、凋亡B、生长C、分裂D、异化8、关于民族药新药的研发规律，以下表述错误的是（）。
A、坚持传承与创新并重B、把基础研究做扎实，优化临床方案设计C、重视西医理论指导D、立项从临床需求出发，加强研发模式创新9、目前，国家药监局组织编制的（）药品追溯相关标准已全部发布实施。
A、5个B、10个D、100个10、（）《中药注册管理补充规定》中经典名方的注册办法未真正落地。
A、2005年B、2008年C、2015年D、2018年11、以下不属于三医联动的是（）。
A、医疗B、医保C、医学D、医药12、2017年，国务院办公厅印发《中国防治慢性病中长期规划（）》，指出要发挥中医药在慢病防治中的优势和作用。
A、2017－2025年B、2017－2030年C、2017－2035年D、2017-2050年13、（）7月，国家药监局、国家卫生健康委联合发布《医疗器械唯一标识系统试点工作方案》。
药品研发趋势与创新考核试卷
C.药物生产批次
D.数据分析方法
5.当前药物研发中，哪些方法被用于提高药物的安全性？（）
A.靶点选择性研究
B.药物代谢动力学研究
C.药物相互作用研究
D.个体化医疗
6.以下哪些疾病领域被认为是未来药品研发的重点？（）
A.神经退行性疾病
B.精神疾病
C.免疫性疾病
D.传染病
7.以下哪些策略可以用于提高药物的溶解度？（）
B.靶向药物和生物制药的研发
C.传统中药现代化
D.依赖化学合成药物的研发
2.下列哪项技术被认为是推动药品研发创新的重要手段？（）
A.高通量筛选技术
B.传统临床试验方法
C.人工合成化合物
D.经验性药物设计
3.关于生物制药，以下说法正确的是：（）
A.生物制药主要依赖于化学合成
B.生物制药对疾病的治疗更具针对性
A.基因测序
B.生物标志物研究
C.精准医疗
D.药物基因组学
11.以下哪些因素可能导致药品研发项目失败？（）
A.靶点验证不准确
B.药物毒性问题
C.临床试验设计不当
D.市场需求预测错误
12.以下哪些类型的药物被认为是未来新药研发的热点？（）
A.大分子生物药
B.小分子靶向药物
C. RNA药物
D.纳米药物
13.药物再利用的优势包括：（）
药品研发趋势与创新考核试卷
考生姓名：__________答题日期：__________得分：__________判卷人：__________
一、单项选择题（本题共20小题，每小题1分，共20分，在每小题给出的四个选项中，只有一项是符合题目要求的）
1.目前全球药品研发的主要趋势是：（）
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批量的讨论
201104和201106，CTD培训资料提到，中试批量应该不小于大生产批量 的十分之一。 备注：中试批量应该不小于大生产批量的十分之一（√） 大生产批量不得大于中试批量的十倍（×）
2、中试阶段的物料管理
试剂的管理：
在中试初期或者小试末期，进行过试剂替代对比实验； 试剂应该根据供应商标准、化学特性拟定有效期或者复验期。
•新开发的产品在GMP认证生成线生产时，没有考虑清洁验证工作； •委托加工引入新产品时，没有考虑清洁验证工作； •某些产品工艺发生重大变化，导致清洁SOP失效，而没有考虑清洁 验证。例如突然发生润滑油泄露事件。 •特殊工艺验证引入的清洁验证问题，例如培养基模拟灌装后的清洁
清洁验证的对象
清洁的对象是什么?
4.4验证文件管理
工艺验证方案和报告 分析方法验证方案和报告 清洁验证方案和报告 某些单项验证
5、中试阶段的质量管理
人员和机构要求 质量体系的覆盖范围
——文件管理 ——仪器使用、维护和校验管理 ——物料管理 ——人员培训 ——人员健康档案 ——研发工作流程的制定和执行 ——和其他部门沟通活动的规范性 ——稳定性试验工作
3-CQA和CPP的确定
建议：
1-在小试末期或中试初期，建立和优化工艺
2-运用风险分析方法，识别和确定CQA/CPP 3-重点关注批量约束性参数；而对批量非约束性参数，给于适当
关注
4-在项目初期，就开始考虑中试阶段和商业化生产的实际问题， 以建立耐受性强的工艺
5-不管是采用经验式方法，还是采用现代研究方法，都需要遵循
的物料，需做几次清洁验证？
答案：两次清洁验证、两次设备验证
4、中试阶段的文件管理
4.1规程类文件管理
人员管理部分的SOP，设备仪器的SOP、物料管理SOP
4.2标准类文件管理
原辅料，包材，中间体/中间产品，中控项目，成品共5方面的质量标准
4.3批记录和单项记录管理
小试不需要固定的批记录，从中试开始，批记录要规范，并符合GMP要求。 批生产、批包装、批检验和批放行审核记录
设备、管道
清洁验证的对象是什么? 清洁SOP 清洁验证取样的对象是什么?
最后淋洗水或设备表面 清洁验证检测对象是什么?
残留物、残留溶剂
问题：两台同一厂家、同一型号的粉碎机在同一车间粉碎同一物
料，需做几次清洁验证？
答案：一次清洁验证、两次设备验证
问题：两台同一厂家、同一型号的粉碎机在不同的车间粉碎不同
标准品的管理：
来自国内法定机构的稳定货源，可以检验产品。 或者有稳定的国外法定机构的货源，可以满足检验目的（德国Dr. Ehrenstorfer，美国Accustandard，美国Chemservice）； 或者有稳定的商业来源，可以提供检验报告、使用说明、MSDS的相 关资料，满足检验目的； 自己制备、标定、确证工作对照品。
药品研发生产中试放大专题
丁恩峰
2018/10/8
目
录
1、法规对中试工艺和操作的要求 2、中试阶段的物料管理 3、中试阶段的验证管理 4、中试阶段的文件管理 5、中试阶段的质量管理 6、工艺放大的研究 7、中试阶段的工艺验证 8、中试阶段的稳定性试验 9、现场核查对中试工作的要求 10、中试研究在文件中体现
验证前的开发和验证后的保持比验证更重要
清洁验证和工艺验证的关系
三种情况供选择 A——先进行清洁验证，再进行工艺验证，最被法规方推荐，但 是最不现实； B——工艺验证和清洁验证同步进行，现实做法； C——先工艺验证，再清洁验证，不被接受。
AAACAAACAAAC ACACAC
特殊情况的清洁验证
2010版GMP检查组发现常见缺陷：
研发部门质量体系特点
核心是规范人员活动。
载体是文件（规程和记录）。
工作力度以定期检查和项目考核结合。 质量管理人员组织最好和项目分离，而隶属于研发部最高负责人。
强烈建议确定专人负责研发的质量管理，和外部部门沟通协调。
几个质量管理的概念
偏差——对批准的指令或规定的标准的任何偏差 车间的过程控制是否属于偏差？（不属于）
变更——对现有工艺、系统、设备、组织结构等对象的改变
CAPA——纠正和预防措施 OOS——检验结果超标
微生物超标（MDD）、中控项目、车间中间化验室的检测
结果？（三项中前两项不属于OOS，最后项若指定了标准属 于OOS，没有制定则不属于）
6、工艺放大的研究
粉末混合工艺的放大
注射剂产品的工艺放大
CQA和CPP的确定
1、法规对中试工艺和操作的要求
制药通行惯例是：
小试阶段——开发和优化方法 中试阶段——验证和使用方法 工艺验证/商业化生产阶段——使用方法，并根据变更情况以决定是否验证
已上市化学药品有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果。
一般需采用至少3批生产规模产品进行考察，如果有充分理由，也可采用中 试规模产品进行稳定性考察。
3-CQA和CPP的确定
CQA：关键质量属性
为了确保得到期望的药品质量，必须保持在合适的限度、范围 或分布内的某种物理、化学、生物和微生物的属性和特性 包括鉴别，物化性质，外观，含量，纯度、粒度微生物纯度、 晶型
CPP：关键工艺参数
工艺参数的变异对关键质量属性具有影响，因而应该被监控和 控制来确保工艺可以生产出期望的质量。
3、中试阶段的验证管理Байду номын сангаас
设施验证 设备和仪器验证 分析方法验证 清洁验证
分析方法验证要求
在产品研发申报阶段，分析方法验证，主要针对如下项目： ——鉴别
——含量/效价
——有关物质 ——残留溶媒
——微生物限度
——内毒素 ——无菌
清洁验证要求
清洁验证：cleaning validation，指的是制造行业为了证实开发的清洁 工艺或者规程有效并符合法规要求，而进行的一系列验证工作。 清洗验证：（washing validation）——不规范用语，最初见于《药品 生产验证指南》2003版，也在较多制药企业文件中出现。 清洁确认：cleaning verification，指的是在清洁工艺开发工程中，具 有验证性质单是不具有验证全部特征的阶段。对于特殊的污染情况， 也可以采用类似的高密度的清洁确认来实施监控，并更具结果来放行。 为什么清洗验证的说法不规范？ ——设备拆卸工作 ——设备清洁工作大于清洗操作 ——设备安装工作