吸烟和睡眠呼吸暂停之间的那些事儿

吸烟和睡眠呼吸暂停之间的那些事儿为了评估有关吸烟和OSA 之间相互联系的当前证据及其局限性，并探讨不同治疗方法对患者吸烟和OSA 的影响；以及在该二者的相互关系方面，未来研究所应关注的领域等，来自美国俄亥俄州克利夫兰市，MetroHealth 医学中心肺病与危重症和睡眠医学科的Vidya Krishnan 博士等，进行了一项综述性研究，文章发表在近期的Chest 杂志上。

前言迄今为止，吸烟仍是造成美国居民可预防性死亡和心血管疾病的主要原因。

在美国，吸烟者的全因死亡率，几乎是那些从不吸烟居民全因死亡率的三倍。

而在全球范围内，每年死于与吸烟相关疾病的患者，达到五、六百万之多。

同样，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）也很常见。

在美国，OSA 在社区筛查人群中的患病率约为 2%~14%；而其在那些申请睡眠评估患者中的发病率则高达 21%~90%。

未经治疗的 OSA，对患者的发病率和死亡率有显著影响。

而该病较为直接的危险，则是其可以造成患者白天嗜睡，注意力受损，以及警觉（psychovigilance）水平的降低，进而增加患者交通肇事和工业事故的发生率。

此外，长期未经治疗的 OSA，还可与其以下的多种并存病产生相互影响，其中包括：高血压病、心血管疾病、老年痴呆症、抑郁症等，或许还包括癌症。

有学说认为，吸烟和 OSA 之间可产生相互不利的影响，进而增加患者的合并症，并影响相关患者对其现有治疗的反应。

例如，吸烟可能通过其对吸烟者睡眠结构、上气道神经肌肉功能、觉醒机制、以及上气道炎症的影响，而增加其 OSA 的严重程度。

反之，也有一些证据表明，未经治疗的 OSA 与吸烟成瘾之间存在一定的关联。

但支持这些学说的证据，尚不能完全令人信服。

此外，在戒烟能否改善 OSA 患者的病情方面，目前的证据也很有限。

以致目前的 OSA 指南并没有提及要对患者的吸烟状况进行评估，甚至也没有提到要推荐患者戒烟。

研究方法研究纳入了 2014 年 3 月 20 日前 MEDLINE 数据库中所有探讨吸烟与 OSA 之间相关性的研究。

此外还就吸烟与睡眠呼吸暂停之间的关系，预先确定了以下五个关键性的问题，作为本综述文章的分析框架（图 1）。

这五个关键性问题分别为：1、吸烟和 OSA 之间存在关联的证据有哪些？2、吸烟是否真的会增加吸烟者 OSA 的发生风险，或使其已有的 OSA 恶化？3、OSA 是否真的会促进吸烟者成瘾？4、戒烟是否真的可以改善 OSA 的治疗效果？5、OSA 治疗是否真的可以克服吸烟所带来的负面影响？通过检索发现，目前针对上述这些问题的研究，绝大多数都是横断面的设计；而前瞻性的纵向研究或随机对照试验则很少。

以下将根据上述分析框架，对相关研究的结果及其局限性等进行详细的讨论；并分析在未来的研究中，还有那些问题需要进一步地探讨。

图 1. 吸烟和 OSA 相关性的概念性分析架构。

图中数字依次代表上述的五个关键性问题。

吸烟与OSA 之间是否存在关联？有观察性研究已经表明，吸烟和 OSA 之间存在着强烈的相关性。

在一个小的横断面研究中，研究人员发现OSA 患者（呼吸暂停 - 低通气指数＞10）的吸烟率为 35%；而相比之下，那些非匹配的、无 OSA 患者（呼吸暂停 - 低通气指数＜5）的吸烟率只有 18%。

Kim 等针对那些因为 OSA 而接受了悬雍垂 - 腭 - 咽成形术，且没有 COPD 的患者，进行了一项研究。

结果表明，在纳入研究的 28 名吸烟男性，和 29 名不吸烟男性患者中，那些吸烟者与不吸烟者相比较，具有更高的平均呼吸暂停 - 低通气指数（AHI，2 组的平均得分数分别为 30 vs 22）。

一项针对 301 名随机选择的以色列驾照申请者的研究显示，在预测受试者的睡眠呼吸紊乱性疾病方面，每天多次吸烟是继年龄和嗜睡度（根据 Epworth 嗜睡量表确定）之后的第三位最重要的预测因子，其后才是受试者的身体质量指数（BMI）。

威斯康星大学睡眠队列研究，是在美国针对 OSA 所进行的最大队列研究之一。

该研究采用整夜多导睡眠图，以及与受试者的健康访谈等方法，对 811 名参与者的相关情况进行了评估研究。

结果显示，与不吸烟者相比较，当前吸烟者出现中度或重度 OSA 的可能性更大，其胜算比（OR）达到了 4.4。

而且，在对受试者的性别，年龄，BMI，教育程度，含咖啡因饮料每天的消耗量，以及酒精饮料每周的消耗量等因素，进行了统计学调整后，上述的这一结果仍持续存在。

此外，该研究还显示，那些每天吸烟至少两包以上的受试者，发生轻度 OSA、和中度或重度 OSA 的风险均为最大，其 OR 值分别为 6.7、和 40。

但曾经的吸烟史与 OSA 之间则无明显相关性。

这提示吸烟对于 OSA 风险的主要作用可能是短期的；但也可能是这个大型流行病学研究的样本大小，还不足以检测到其间所存在的差异。

上述的这些研究结果显示，即使是在无 COPD 存在的人群中，吸烟和 OSA 之间仍然具有相关性。

然而，并非所有的研究都发现当前吸烟与恶化的 OSA 之间存在肯定的相关性。

例如，睡眠与心脏健康研究，从 1995 年至 1998 年间正在进行的一项多中心，基于人群的心血管和呼吸系统疾病研究的参与者中，招募了6132 名受试者，并对其进行了吸烟与 OSA 相关性方面的研究。

结果显示，在 AHI 评分为 1.5 分至≥30分的每个类别的人群中，从不吸烟者所占的比例均高于当前吸烟者的比例。

而且，当前吸烟者与从不吸烟者相比较，前者 AHI＜1.5 分的比例也更多。

然而，在包括了 AHI 为 5 分以上所有类别的人群中，曾经吸烟者所占的比例，则高于从不吸烟者。

而且有更多从不吸烟者的 AHI＜5 分。

目前尚不清楚，本研究中的哪些因素与以往的研究有所不同，以致其得出了以下，先前的吸烟暴露与 OSA 患者病情恶化相关的结论。

吸烟真的能引起 OSA 吗？尽管目前支持吸烟和 OSA 之间存在关联的证据相互矛盾，且缺乏相关的纵向研究，但许多研究人员已经提出了该二者之间存在相关性的可能机制，用来解释吸烟何以能导致 OSA。

这些机制主要包括以下几点，即：（1）睡眠结构的改变；（2）尼古丁所致的上气道肌肉松弛和神经反射的抑制；（3）尼古丁所致的睡眠觉醒阈值的增加；以及（4）吸烟所致的上气道炎症增加等。

吸烟与睡眠结构的变化已经提出的，吸烟对于 OSA 的影响机制之一，是吸烟可造成吸烟者睡眠结构的破坏，其中包括剥夺睡眠和睡眠破碎等。

一些研究已发现，吸烟与吸烟者自我报告的睡眠质量之间存在关联。

例如，两项采用综合睡眠健康问卷评估受试者睡眠质量的研究显示，与不吸烟者相比较，当前吸烟者报告入睡困难，容易醒，和白天嗜睡的可能性更大。

其中，女性吸烟者以报告白天嗜睡者更多；而男性吸烟者更可能报告其容易出现噩梦。

通过 2005-2006 年美国全国健康和营养检查调查的数据，调查者发现，与不吸烟者和曾经的吸烟者相比较，当前吸烟者报告其睡眠质量较差（包括总睡眠时间较少，睡眠潜伏期较长，以及增加的失眠症状等）的可能性更大。

同样，来自睡眠心脏健康研究的数据，也显示了类似的结果。

该研究发现，与不吸烟者和曾经的吸烟者相比较，当前吸烟者的睡眠潜伏期，及其转为浅睡眠阶段的时间均更长。

其后，一项前瞻性研究使用来自家庭睡眠研究的客观数据，评估了吸烟者、以及年龄，性别，种族，BMI，和人体测量指标均相匹配的不吸烟对照者的睡眠质量。

通过脑电图频谱分析，研究者发现吸烟者和非吸烟者睡眠质量之间的差异，在睡眠周期的早期阶段最为明显，至睡眠周期结束时，其差异已逐渐减小。

另一项研究采用实验室条件下的多导睡眠图资料，评估了 44 例吸烟者，和 44 例健康、且年龄与性别均与之相匹配的非吸烟者的睡眠状况。

结果也发现，吸烟者具有更多的睡眠紊乱，包括更长的睡眠潜伏期，较短的睡眠时间，以及更多的的快速眼动（REM）睡眠密度等。

在另一个较大规模的队列研究中，Conway 等通过来自 1492 名成年人的实验室睡眠研究数据证实，与不吸烟者相比较，当前吸烟者（≥15包年）具有更高的觉醒指数，其具体数值分别为 23 次 / 小时，和 18 次 / 小时。

目前，针对无烟烟草使用或二手烟暴露与睡眠质量之间联系的研究很少。

其中，一项大型队列研究，使用来自美国 2008 年行为风险因素监测系统的数据，对 83072 人的相关情况进行了评估。

结果显示，当前无烟烟草使用者，包括鼻烟和嚼烟使用者，与那些非此类烟草使用者相比较，其在过去 30 天内出现休息或睡眠不足的风险显著增加，其 OR 值为 1.5。

而且，上述这种休息或睡眠不足的风险，在那些同时存在吸烟、和无烟烟草使用者中是最高的，其 OR 值达到了 2.2。

此外，与那些不吸烟，且没有二手烟暴露的人相比较，那些不吸烟，但有二手烟暴露者（其定义为，每星期暴露于二手烟的时间≥1天），出现休息或睡眠不足的风险也明显增加，其经过统计学调整后的 OR 值为 1.3。

总之，现有的证据表明，当前吸烟或烟草暴露，与可导致 OSA 的较差睡眠质量之间存在相关性的假说，还需有更多客观数据的支持。

但目前的证据也的确表明，吸烟与睡眠质量不足相关，而睡眠质量不足或许正是吸烟导致 OSA 发生的一个中间步骤。

考虑到在吸烟人群中所发现睡眠紊乱，主要见于其夜间睡眠的初期，因此，此类睡眠紊乱可能是由于尼古丁的瞬即效应，和 / 或受试者睡眠期间的尼古丁戒断效应所引起。

吸烟与上气道神经肌肉反射尼古丁对于吸烟者上气道保护性神经肌肉反射的损害，是吸烟可对 OSA 患者产生影响的，另一种可能的解释。

支持这一假说的数据，主要来自利用动物模型所进行的生理研究。

St-Hilaire 等对初生羔羊的喉部化学反射进行了一项研究，结果发现，被动吸烟暴露可增强其喉部刺激对于呼吸的抑制作用（其呼吸频率减少量为 67% vs 51%），和更多的呼吸暂停事件（2.2 次 vs 1.1 次）。

在 haxhiu 等所进行的一项先导研究中，在颈动脉窦去神经支配的前、后，采用尼古丁刺激正在接受人工通气猫被麻醉的延髓腹外侧表面时，均可导致受试猫膈肌活动的增加，及其近端气管的收缩。

因此，这些在动物模型中开展的研究，均支持吸烟形式的尼古丁暴露，可能会引起吸烟者上气道塌陷和狭窄的假设。

然而，来自成人、且支持这一假设的数据却相当少。

其中，前面提到的、由 Conway 等所进行的研究，为这一假设提供了一些间接的理由。

在他们的研究中，虽然与不吸烟者相比较，当前吸烟者具有更高的觉醒指数，而且其睡眠时血氧饱和度＜90% 的合计时间也更长（11% vs 6%)，但其 AHI 得分并没有增加。

这表明，当前吸烟可能不会引起吸烟者的上气道塌陷，但吸烟者的上气道一旦发生了塌陷，其上呼吸道的反射机制，可能难以有效保证其气道恢复通畅。