Q1a 新原料药及其制剂的稳定性试验
ICH Q1A中文版
-一般情况
3术语-“中间试验”
2．在下面的章节中可以用温度30℃±2℃/相对湿度65%±5%代替温度25℃±2℃/相对湿度60%±5%作为长期稳定性试验的储存条件：
3.对于长期稳定性试验的储存条件，在温度25℃±2℃/相对湿度40%±5%的基础上增加了温度30℃±2℃/相对湿度35%±5%。在下面章节中包含了由此产生的失水比率的相关情况：
日期
新编码
2005年11月
Q1
指导委员会批准作为第二阶段草案发布，对外征求意见。
1992年9月16日
Q1
Q1A
指导委员会批准作为第四阶段草案推荐给ICH三方的法规机构采纳。
Q1被重新定名为Q1A。
1993年10月27日
Q1A
Q1A(R)
第一次修订文本得到指导委员会批准，并作为第二阶段草案对外征求意见。
如果在加速储存条件下的前3个月出现显着改变，应当对短期偏离标签上的储存条件的影响做出讨论，如在运输和处理过程中。可以用进一步的试验来支持该讨论，附加试验可采用单批原料药在不到3个月时间内增加检测频率。若前3个月就出现显着改变，通常没有必要将检测持续到6个月。
研究
储存条件
申报数据覆盖的最低时长
长期
-20℃±5℃
对于预期会随时间发生变化的某种定量指标来说，其分析方法是确定在95%的单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进行整体评估，可以先对每批样品回归曲线的斜率和起始时间的截距进行统计检验（如将p值大于0.25作为无显着性差异的标准）。如果不能将几批数据合并，复检期的制定可基于质量合格保持时间最短的批次。
本指导文件中的试验基于对欧洲、日本、美国这三个地区的气候条件影响分析制定的。世界任何一个地区的平均动力学温度均可以从气象数据中获得，而世界可分为四个气候带Ⅰ～Ⅳ，本指导文件针对的是Ⅰ和Ⅱ气候带。稳定性资料建立的原则已经被确立，即欧洲、日本、美国这三个地区中的任一地区都应被其他两个地区所接受，提供的资料应与本指导文件相一致，而标签规格应与各自国家/地区的要求相一致。
Q1A新原料药和制剂的
30℃±2℃/65℃RH±5﹪RH
12个月 6个月
40℃±2℃/75℃RH±5﹪RH
6个月
注意
❖ ★长期试验在25℃±2℃/60﹪ RH±5﹪RH还是在 30℃±2℃/65﹪RH±5﹪RH条件下进行，由申请者决定
❖ ★★ 如果把30℃±2℃/65℃RH±5﹪RH作为长期试验条件， 则无中间试验条件。
❖ 当加速试验结果发生了显著变化，则应进行中间放置条件试 验。建议进行为期12个月的研究，其中至少包括初次和末次 的四个时间点（如0、6、9、12个月）的试验。
2.1.7 放置条件
❖ 一般，原料药应在一定的放置条件下（在适当的范围内）进 行评价，以检验其热稳定性，必要时也检验其对湿度的敏感 性。选择放置条件和研究时间的长短要充分考虑到的贮藏、 运输及其使用的整个过程。
Q1A(R2) 新原料药和制剂的稳定性试验
1 介绍Βιβλιοθήκη 1.1 指导原则的目的❖ 下述的指导原则是ICH Q I A 指导原则的修订版，它 规定了在欧盟 日本和美国三个地区注册申请新原料 药或制剂所需的一整套稳定性资料的要求，它不包 括到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验 内容。
❖ 本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验 主要资料要求，它对实际情况中要求有特定的技术 和具有特殊性的药品保留了充分的灵活性。当有足 够的科学依据是，也可使用其他方法。
新原料药和制剂的稳定性试验
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复检期：原料药在规定条件下储存，维持其质量
可用于制剂生产的时间期限 超过此期限，复检，符合需立即使用 多次复检，多次使用
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有效期：时间期限
制剂在规定条件下储存，维持批准的质量
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试验目的
1.为原料药或制剂的质量在各种环境因素影响下如何随时变
答：递交失败的分析(如讨论观察到的失败现象)，建议递交3批中间条件 的数据。
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问题4:制剂2批中试规模，足以支持ANDA稳定性要求？
答：批次要求需3批中试规模，或2批中试规模、1批量小些。若批量不符 合该要求，申请人应提交充分理由。
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问题5:一个专利即将过效期，而并没有批准的ANDA，能否 递交3个月稳定性数据，承诺获得6个月数据后补充？
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原料药和制剂：长期稳定性数据
批次和时限
1. 申报批次：未覆盖复检期或有效期，承诺继续试验。 2. 生产批次：覆盖复检期或有效期，不必批准后承诺 否则当稳定性承诺： a. 已包括三个生产批次的稳定性数据，承诺在复检期或有效期继续进行 b. 未包括三个生产批次，承诺加入其他批次进行长期稳定性研究 c. 缺少生产批次的稳定性数据，承诺对最初的三个生产批次进行长期研 究
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避免使用”环境条件”或”室温” 标签：如适合，复检日或失效日应显示
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光源
方法1：采用任何输出相似D65/ID65发射标准的光源 如：具有可见－紫外输出的人造日光荧光灯、金属卤化物灯 D65：国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)] 方法2：相同样品同时暴露在冷白色荧光灯和近紫外灯下
ICH Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验
ICH-Q1A 新原料药和制剂的稳定性试验ICH 三方协调指南1993 年10 月27 日，在ICH 进程第四阶段首次1999 年10 月7 日，在ICH 进程第二阶段修订，并于2000 年11 月8 日在ICH 进程的第四阶段被推荐使用。
本指南已第二资助修订并于2003 年2 月6 日达到ICH 进程的第四阶段，被推荐给三方的药政管理机构采用。
1．序言1．1 指南的目的本指南是ICH Q1A 指南的修订版本，定义了新原料药或制剂在欧盟、日本和美国三个地区注册申请所需要的稳定性资料。
它不包括到世界其它地区注册或出口所需要的检验的要求。
本指南寻求建立新原料药和制剂的核心稳定性数据的例示，但是留有充足的灵活性，以便包括由于特定的科学考虑和被评估产品的特性而产生的各种不同的实际情况。
在有科学正当理由的情况下，替代方法可以使用。
1．2 指南的使用范围本指南描述了新分子实体和相关制剂在注册申请时所需要递交的信息。
本指南通常不寻求包括简略申请、变更申请或临床试验申请等所递交的信息。
本指南不包括对具体剂型在其提交的包装系统中所要求的取样和检验的特定细节。
有关新剂型和生物技术产品/生物制品的后续指南，可以分别在ICH 指南Q1C 和Q5C 中获得。
1．3 一般原则稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光照等条件影响下，其质量随时间是如何变化的，并且由此建立原料药的复验期或制剂的有效期和推荐的贮存条件。
本指南中定义的试验条件的选择是根据对欧盟、日本和美国三个地区的气候条件影响分析的基础上。
世界上任何一个地区的平均动力学温度可以从气象数据中获得，世界可划分为I-IV 四个气候带。
本指南描述了I 和II 气候带。
下列原则已经确立，只要数据符合本指南和标签符合国家或地区的要求，在欧盟、日本和美国三个地区中的任何一个地区获得的稳定性数据将被其它两个地区相互承认。
2．指南2．1 原料药2．1．1 通则原料药稳定性的资料是稳定性评价系统性方法的一个主要组成部分。
Q1a 新原料药及其制剂的稳定性试验
试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和(或)有效性的内 容。稳定性资料应当包括物理、化学和微生物试验方面的内容。应使用已论证的、能反映稳 定性的试验方法。重复的程度取决于论证研究的结果。
规范
根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。这些限度需 包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水 平，来证明限度的合理性。
进行线性回归分析时，是否需要进行数据转换，取决于降解关系的性质。通常可用算术 或对数的一次、二次或三次函数关系来表示。各批次及合并批次(如有必要)的数据与假定降 解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。有时数据表明降解和变异非常小， 以至于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的。这时通常不必进行正式的统计 分析，只需提供正当的理由。
特别是在有加速试验数据支持时，可在观察时间范围外，将实测数据外推到失效日期。 但是这种外推是假定在观察范围外也存在相同的降解关系，因此外推法在每次应用时，必须 从降解机制、数学模型的拟合度、批量大小和支持性资料的情况来判断其合理性。
所有评价不仅应包括含量测定，还应包括降解产物的量和其他有关的项目。
试验放置条件
研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。采 用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。也可使用经确证合理的其他放置条件。对
温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度。6 个月的加速试 验应当在比设计的长期放置温度至少高 15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿 度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。
如在 40℃／75％RH 或 30℃／60％RH 条件下发生“明显变化”，表明已不符合规范。 长期试验应在 12 个月以后继续进行，以覆盖整个再试验期。积累的数据可在注册申请 评价期间向管理机构提交。 从加速试验或从中间试验条件下得到的数据，可用于估测如在运输期间发生短期的储藏
陈镇生Q1A(R2)新原料药和制剂的稳定性指导原则
• 长期试验 25℃±2℃/60%RH±5%RH 或30℃±2℃/65%RH±5%RH
• 中间试验 30℃±2℃/65%RH±5%RH
• 12个月
6个月
• 加速试验 40℃±2℃/75%RH±5%RH
6个月
4
B、预期冷藏的原料药
• 研究
放置条件
申报时数据包括 的最短时间
• 长期试验
5℃±2℃
12个月
• 该设计方案假设在所给时间点上受试样 品每个子集的稳定性代表着所有样品的 稳定性。
矩阵法的设计因子
不需进一步论证就可应用矩阵设 计法的对象：
• 处方相同或非常相似的一系列规格的样 品；
• 使用相同的工艺和设备生产的包装相同 的各批次；
• 同种容器密闭系统中的不同容器尺寸和 填充量。
19
矩阵法的设计因子
• 加速试验 25℃±2℃/60%RH±5%RH 6个月
C、预期冷冻的原料药
• 研究
放置条件
申报时数据包括 的最短时间
• 长期试验
-20℃±5℃
12个月
制剂
（1）总则 正式稳定性试验设计应考虑： 原料药的性质和原料药的稳定性研究结果 临床处方研究的结果 说明 储存中可能发生的变化 正式稳定性试验项目的选择理由
5
（2）光稳定性试验 一批样品（Q1B) （3）批的选择
与上市相同处方、工艺、质量、认可标准和 包装的三批样品；生产规模；不同批次原料 （4）包装容器 上市包装（包括次包装和容器上的标签）
（5）规范
试验项目 分析方法 认可标准（限度）
放 行标准 货架寿命期标准
依据：稳定性评价和储存期观察结果 例：抑菌剂含量
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某产品三个规格三种容器尺寸的对时 间点和因子的矩阵设计实例
ICHQ1A中文版
ICH三方协调指导原则新原料药和制剂的稳定性试验2003年02月06日最新第四版Q1A(R)版前言新原料药和制剂的稳定性试验本前言旨在列举出采用ICH Q1F“在气候带III和IV，药物注册申请所提供的稳定性数据”后引起的Q1A(R)变化，包括：1.中间条件从30℃±2℃/60%RH±5%RH调整至30℃±2℃/65%RH±5%RH，此变化适用于：2.1.7.1原料药-贮存条件-通常情况2.1.7.1制剂-贮存条件-通常情况2.1.7.3制剂-半密封容器包装3 术语表–“中间试验”2.在下述部分，30℃±2℃/65%RH±5%RH也可代替25℃±2℃/60%RH±5%RH的长期贮存条件：2.1.7.1原料药-贮存条件-通常情况2.1.7.1制剂-贮存条件-通常情况3.在下述部分，增加30℃±2℃/65%RH±5%RH作为25℃±2℃/60%RH±5%RH长期贮存条件的替代条件，并包括相应的失水率取样：2.1.7. 3制剂-半密封容器包装中间蒸汽开关应可以满足中间条件由30℃±2℃/60%RH±5%RH调整至30℃±2℃/65%RH±5%RH，书面详细记录开关使用日期并在注册申请中提交。
本版指导原则在各自ICH三方地区公布后，如适用推荐在注册申请中提供30℃±2℃/65%RH±5%RH中间条件研究结束后三年的所有数据。
新原料药和制剂的稳定性试验ICH三方协调指导原则首次在1993年10月27日遵照ICH4步程序进行推荐使用。
在1999年10月7日遵照ICH2步程序进行改版，并于2000年11月8日遵照ICH4步程序进行推荐使用。
本指导原则在2003年2月6日的ICH指导委员会上遵照ICH4步程序进行二次改版，并推荐应用于ICH三方政策主体中。
FDA工业指南：Q1A(R2) 新原料药和制剂的稳定性试验 中英文对照版_2020.4.22
Q1A(R2)Stability Testing of New Drug Substancesand Products工业指南：新原料药和制剂的稳定性试验U.S.Department of Health and Human Services美国卫生与公众服务部Food and Drug Administration食品药品监督管理局Center for Drug Evaluation and Research(CDER)药物评价和研究中心（CDER）Center for Biologics Evaluation and Research(CBER)生物制品评价与研究中心（CBER）November20032003年11月ICHRevision2第二版Q1A(R2)Stability Testingof New Drug Substancesand Products工业指南：新原料药和制剂的稳定性试验Additional copies are available from:需要副本可联系：Office of Training and Communication培训和信息办公室Division of Drug Information,药品信息处，HFD-240Center for Drug Evaluation and Research药物评价和研究中心Food and Drug Administration食品药品监督管理局5600Fishers Lane Rockville,MD20857，(Tel)301-827-4573/cder/guidance/index.htmOr或Office of Communication,Training andManufacturers Assistance,HFM-40信息、培训和制造商援助办公室Center for Biologics Evaluation and Research生物制品评价和研究中心Food and Drug Administration食品药品监督管理局1401Rockville Pike,Rockville,MD20852-1448/cber/guidelines.htm.(Tel)Voice Information System（语音信息系统）at800-835-4709or301-827-1800 U.S.Department of Health and Human Services美国卫生与公众服务部Food and Drug Administration食品药品监督管理局Center for Drug Evaluation and Research(CDER)药物评价和研究中心Center for Biologics Evaluation and Research(CBER)生物制品评价与研究中心November20032003年11月ICHRevision2第2版目录I.INTRODUCTION(1)导言 (1)A.Objectives of the Guidance(1.1)目的 (2)B.Scope of the Guidance(1.2)范围 (2)C.General Principles(1.3)通则 (3)II.GUIDANCE(2)指导 (4)A.Drug Substance(2.1)原料药 (4)1.General(2.1.1)概述 (4)2.Stress Testing(2.1.2)影响因素试验 (4)3.Selection of Batches(2.1.3)批次选择 (5)4.Container Closure System(2.1.4)包装容器系统 (6)5.Specification(2.1.5)质量标准 (6)6.Testing Frequency(2.1.6)检验频次 (6)7.Storage Conditions(2.1.7)贮藏条件 (7)8.Stability Commitment(2.1.8)稳定性承诺 (11)9.Evaluation(2.1.9)评估 (12)10.Statements/Labeling(2.1.10)说明书/标签 (13)B.Drug Product(2.2)制剂 (14)1.General(2.2.1)通则 (14)2.Photostability Testing(2.2.2)光稳定性试验 (14)3.Selection of Batches(2.2.3)批次选择 (14)4.Container Closure System(2.2.4)包装容器系统 (15)5.Specification(2.2.5)质量标准 (15)6.Testing Frequency(2.2.6)检验频次 (17)7.Storage Conditions(2.2.7)贮藏条件 (18)8.Stability Commitment(2.2.8)稳定性承诺 (25)9.Evaluation(2.2.9)评估 (26)10.Statements/Labeling(2.2.10)说明书/标签 (28)GLOSSARY(3)术语 (29)REFERENCES(4)参考文献 (37)ATTACHMENT附录 (38)Guidance for Industry1工业指南1Q1A(R2)Stability Testing of New DrugSubstances and Products新原料药和制剂的稳定性试验This guidance represents the Food and Drug Administration's(FDA's)current thinking on this topic.It does not create or confer any rights for or on any person and does not operate to bind FDA or the public.You can use an alternative approach if the approach satisfies the requirements of the applicable statutes and regulations.If you want to discuss an alternative approach,contact the FDA staff responsible for implementing this guidance.If you cannot identify the appropriate FDA staff,call the appropriate number listed on the title page of this guidance.本指南代表了FDA对新原料药及制剂稳定性试验的当前思考。
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试验步骤和试验标准
试验项目应该包括在贮存期内易于改变和可能影响质量、安全性和(或)药效的那些因 素。分析试验步骤应该经过充分论证，含量测定方法应反映其稳定性。重复试验程度取决于 论证研究的结果。
试产规模生产的批次，应与在最终规模生产时的合成路线和生产工艺相同。 用于稳定性研究的各批次原料药的总体质量应既能代表临床前研究的质量，又能代表临 床研究以及规模生产时的质量。 实验室规模生产的原料药所得的稳定性数据，可作为辅助性资料。 如果在最初注册申请时的资料不完整，则批准后生产的最初三批原料药，应按已批准的 稳定性方案进行长期稳定性研究。
新原料药和制剂的稳定性试验
ICH 三方协调指导原则
前言
1993 年 10 月 27B ICH 指导委员会通过
本指导原则是为在欧盟、日本和美国申请新药注册而制定的稳定性试验要求。它不包括 到世界其他国家和地区注册或出口所要求的试验内容。
本指导原则旨在列举新原料药及其制剂稳定性试验主要资料的要求。如有足够的科学依 据也可使用其他方法，并不要求完全遵循本原则。
稳定性试验的目的是提供原料药或制剂在各种环境因素如温度、湿度和光等条件影响 下，其质量随时间变化的情况，并且由此建立所推荐的贮存条件、再试验期和货架寿命。
范围
本指导原则主要阐述新化合物及其制剂注册申请时要提交的稳定性资料。 本原则目前尚不包括简略申请、变更申请及临床试验申请等所要求的资料。 本原则是根据欧盟、日本和美国的气候条件对分析的影响来选择试验条件的。世界上任 何地区的平均动力学温度可从气候资料获得。 (Grimm, W. Drugs Made in Germany，1985， 28:196—202 和 1986，29:39—47)。
批的选择
加速和长期试验的稳定性资料至少应包括与上市产品具有相同处方、剂型和容器及闭塞 物的三批样品的数据，三批中至少有两批样品应是试生产规模生产的，第三批可以少一些 (如：固体口服剂型可以 25000~50000 片剂或胶囊)。长期试验至申报时至少应进行 12 个月。
所用生产工艺应尽可能模拟用于上市药品大规模生产的工艺，该生产工艺应能提供与上 市质量相同的药品，同时也要符合与出厂产品相同的质量要求。若可能，应该用不同批号的 原料药生产几批成品。
降解关系的性质将决定数据转换进行线性回归分析的必要性。通常这种关系可被表达为 算术或对数的一次、二次或三次函数关系。各批次及合并批次(如有必要)的数据与假定降解 直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。
有时数据表明降解和变异非常小，以至于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是 合理的。在这种情况下，通常不必进行正式的统计分析，只对这种省略提供一个正当的理由。
如在 40℃／75％RH 或 30℃／60％RH 条件下发生“明显变化”，表明已不符合规范。 长期试验应在 12 个月以后继续进行，以覆盖整个再试验期。积累的数据可在注册申请 评价期间向管理机构提交。 从加速试验或从中间试验条件下得到的数据，可用于估测如在运输期间发生短期的储藏
条件与标签上规定不符可能会造成的影响。
原料药
总则
原料药稳定性的资料是评价稳定性的一个组成部分。
强力破坏试验
强力破坏试验是通过建立降解途径，鉴定可能的降解产物，以确定分子的内在稳定性， 并论证所使用的分析方法是否能反映产品的稳定性。
正规研究
主要稳定性研究旨在说明原料药在推荐的贮藏条件下贮存，在再试验期内其质量仍符合
规范。
批的选择
加速试验和长期试验的稳定性资料至少应包括三批以上样品的数据。在申报时，长期试 验的稳定性资料应至少提供三批样品的数据，试验时间至少 12 个月。
进行线性回归分析时，是否需要进行数据转换，取决于降解关系的性质。通常可用算术 或对数的一次、二次或三次函数关系来表示。各批次及合并批次(如有必要)的数据与假定降 解直线或曲线拟合程度的好坏，应该用统计方法进行检验。有时数据表明降解和变异非常小， 以至于从数据上就可以明显看出所申请的再试验期是合理的。这时通常不必进行正式的统计 分析，只需提供正当的理由。
试验次数
试验次数应足以确定原料药的稳定性特点。在规定的长期试验条件下，试验一般第一年 每 3 个月测一次，第二年每 6 个月测一次，以后每年测一次。
包装溶器
进行长期稳定性试验所用的容器应当与实际贮藏和分装时的包装相同或相似。
评价
对至少三批原料药的试验和对其物理、化学和微生物稳定性资料的评价，旨在建立未来 在相似情况下，大规模生产出的原料药适用的再试验期。批号间变化的程度将会影响未来生 产的产品在再试验日期内质量符合规范的可信度。
对于随时间降低的参数的货架寿命，一个可接受的方法是确定平均降解曲线的 95％单 侧置信限与规定的可接受的低限相交的时间。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并 进行整体评估，具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和零时间的截距进行适宜的统 计检验(如 P 值＞0．25 表示不存在显著性差异)。如果将几批数据合并评估不适宜，总的再 试验期将取决于其中某批样品预期保持在可按受的合理范围内的最少时间。
试验次数
应有足够的试验次数，以便确定制剂稳定性特征。通常第一年每 3 个月试验一次，第 2 年每 6 个月试验一次，以后每年试验一次。
在合理前提下，可以使用矩阵法或括号法(参见术语汇编)。
包装材料
试验应该按上市时最终包装的要求进行，对未包装药品进行的附加试验可以成为强力破 坏性试验和包装评价的辅助资料，对另外相关包装材料的研究有助于确定最后包装。
试验放置条件
研究所持续的时间长短和放置条件应充分考虑今后的贮存、运输和随后使用(如：按标
签说明配制或稀释)的整个过程。
，
加速试验和长期试验的放置条件及最短所需时间见下表。应保证长期试验进行至能涵盖
所预期的货架寿命期。
放置条件
申报的最短时间期限
长期试验 加速试验
25±2℃/60%RH±5% 40±2℃/75%RH±5%
评价
稳定性资料的描述和评价应该采用系统评估法，包括必要的物理、化学、生物和微生物 的质量特征等，同时包括该剂型的特定性质(如口服固体剂型的溶出度)。
至少对三批制剂进行稳定性研究，旨在建立起适合于以后所有在相同环境下，以相同工 艺生产的相同包装的样品的货架寿命和贮存条件。个别批号间变化的程度会影响将来生产的 产品在保质期内质量符合规范的可信度。
试验放置条件
研究时间的长短及放置条件应当充分考虑到今后的贮藏、运输及其使用的整个过程。采 用与制剂相同的放置条件，将易于作比较和评价。也可使用经确证合理的其他放置条件。对
温度敏感的原料药可选择一个较低的温度，并可作为长期试验放置的温度。6 个月的加速试 验应当在比设计的长期放置温度至少高 15℃的条件下进行，并采用和这个温度相适应的湿 度。所设长期试验的放置条件，将在标签和再试验日期上反映出来。
试验步骤和试验标准
试验项目包括那些在贮存时易变化，且有可能影响质量、安全性和(或)有效性的内 容。稳定性资料应当包括物理、化学和微生物试验方面的内容。应使用已论证的、能反映稳 定性的试验方法。重复的程度取决于论证研究的结果。
规范
根据临床前和临床研究中所用样品的总体研究的结果来制订可接受的限度。这些限度需 包括单个及总的杂质和降解产物的上限，并依据对临床前和临床试验中所用药物的杂质水 平，来证明限度的合理性。
12 个月 6 个月
当加速试验中样品发生“显著性变化”时，需在中间条件如 30±2℃/60%RH±5%下， 进行附加试验。加速试验中发生的“显著性变化”包括：
⑦某批样品的含量比初始测定值低 5％； ②任何特定的降解物超过了规定限度；
③pH 值超出限度； ④12 粒胶囊或片剂的溶出度超出了规定限度； ⑤外观或物理性质，如色泽、相分离、重悬浮性、每掀动一次的释放剂量、粘结和 硬度等不符合规定。 如果在 40℃/75%RH 条件下发生显著性变化，那么原注册申请书应该包括有 30℃／60 ％RH 条件下正在进行的一年研究中最少 6 个月的数据，也应用上述相同的“显著性变化” 的标淮进行判断。在长期试验进行 12 个月以后，应以一个合适的试验周期继续进行一段时 间，以涵盖货架寿命期。在注册申请评估期间应向专家递呈进一步的累积数据。 在批准后最初生产的三批制剂，假如与原注册申请的样品有差异，应该按批难了的药物 申请书中相同的稳定性试验方案再进行一次加速和长期稳定性研究。
随时间降低的定量参数的再试验日期，一个可接受的方法是以平均降解曲线的 95％单 侧置信限与规定的低限相交的时间来确定。如果分析表明批间变异较小，最好将数据合并进 行整体评估，具体做法是首先对每批样品的回归曲线的斜率和截距进行统计检验(如 P 值＞ 0．25 表示无显著性差异)。如果不能合并，再试验期可以根据其中某批样品预期保持在可接 受的合理范围内的最少时间来定。
贮藏温度范围可以与相应国家地区的要求相一致。但范围的规定应建立在对原料药稳定 性的评价基础上。必要时，应当说明特别要求，尤其是对不能冷冻的原料药。不能使用如 “自 然条件”或“室温”这一类术语。
从稳定性资料中可得出再试验期。
制剂
通则
成品稳定性试验设计应以原料药的性质以及从临床处方研究和原料药稳定性研究中得 到的经验为基础，应阐述贮存中可能发生的变化以及将产品可变因素选人试验方案的理由。
应当提供适当的辅助性资料说明制剂按标签重新配制或稀释后的稳定性。
说明/标签
贮存温度范围可与相应国家或地区的要求一致。该范围应该以制剂稳定性评估为基难。 对不能冷冻的制剂尤其需要特别说明。
特别是在有加速试验数据支持时，可在观察时间范围外，将实测数据外推到失效日期。 但是这种外推是假定在观察范围外也存在相同的降解关系，因此外推法在每次应用时，必须 从降解机制、数学模型的拟合度、批量大小和支持性资料的情况来判断其合理性。