辅激活因子SRC／p160家族与炎症相关转录因子的关系

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2转录因子背景知识

2转录因子背景知识转录因子是一类参与调控基因转录的蛋白质分子，起到识别靶基因的启动子或增强子区域并调控基因的表达水平的作用。

转录因子在细胞分化、发育、生物节律、应激反应等生物学过程中发挥重要作用。

本文将从转录因子的定义、分类、结构特点、功能机制等方面进行阐述，全面介绍转录因子的背景知识。

转录因子可分为DNA结合型和非DNA结合型转录因子。

DNA结合型转录因子通过与DNA结合来识别靶基因的启动子或增强子区域，进而调控基因的表达。

DNA结合型转录因子又可分为顺式作用因子和反式作用因子。

顺式作用因子通常结合于启动子区域上游，通过激活转录酶复合物的组装来促进基因转录。

反式作用因子通常结合于启动子区域下游，通过抑制转录酶复合物的组装或招募转录抑制子来抑制基因转录。

转录因子的结构特点主要包括DNA结合结构域、转录激活结构域和转录抑制结构域。

DNA结合结构域是转录因子与DNA结合的关键区域，常见的有锌指结构域、基本区/螺旋环状区结构域、helix-turn-helix结构域、染色质构架结构域等。

转录激活结构域与转录因子的活化功能相关，可与组蛋白修饰酶、基础转录因子和RNA聚合酶II等相互作用。

转录抑制结构域通常与转录抑制子结合，招募组蛋白去乙酰化酶、甲基转移酶等来抑制基因的转录。

转录因子通过以下几个主要机制来调控基因的表达。

首先是直接作用于基因启动子或增强子区域，通过结合特定序列来促进或抑制基因的转录。

其中，转录激活型转录因子通过与共激活子结合来招募组蛋白修饰酶，从而调节染色质结构和基因的转录状态。

其次是通过相互作用形成转录因子复合物来调控基因转录。

复合物中的不同成员发挥不同的功能，包括DNA结合、激活或抑制基因转录等。

此外，转录因子也可以相互调控，形成级联调控网络，进一步调整基因的表达水平。

转录因子在生物学过程中发挥重要作用。

在细胞分化和发育中，转录因子参与调控特定基因的表达，从而决定细胞的命运和功能。

在生物节律中，转录因子参与调控时钟基因的表达，维持正常的生物节律。

转录因子在细胞分化与增殖中的作用

转录因子在细胞分化与增殖中的作用细胞是生命的基本单位，在人体内扮演着举足轻重的角色。

细胞的增殖和分化是维持人体健康的重要机制。

其中，转录因子是调控细胞增殖和分化的重要分子，其作用在细胞学、生物学和医学领域得到广泛关注。

I. 转录因子的基本概念转录因子是一类能够结合到DNA特定区域上，调控基因转录活性的蛋白质。

转录因子主要有两个结构域：DNA结合结构域和转录激活结构域。

前者决定转录因子能否与DNA结合，后者则调控基因转录的速率和数量。

转录因子按其作用和结构特点可分为顺式作用转录因子和互补作用转录因子两类。

前者含有Helix-Turn-Helix结构域，能够直接结合到DNA双螺旋上；后者则常常需要与其他的转录因子或蛋白质形成复合物，才能够依靠自己的转录激活结构域和DNA结合。

II. 转录因子在细胞增殖中的作用细胞增殖是指细胞数目的增加，细胞生长是指细胞体积的增加。

在细胞增殖中，转录因子能够通过直接激活或抑制基因转录的方式调节细胞周期。

例如，细胞增殖素（Epidermal Growth Factor，EGF）通过结合到细胞表面上的EGF受体，激活下游信号通路，导致转录因子c-Fos/c-Jun的活化，从而诱导G1期的分子表达，促进细胞进入S期。

除了激活细胞周期中的特定转录因子，转录因子还可以通过调节细胞凋亡和自噬的过程来控制细胞增殖。

例如，在人类乳腺癌中，转录因子beta-catenin的活性降低，抑制了细胞凋亡和细胞自噬，导致了乳腺癌细胞的非正常增殖。

III. 转录因子在细胞分化中的作用细胞分化是指一类原始的、多功能的细胞，在分化过程中成为特定组织或器官的细胞类型。

转录因子在细胞分化中的作用主要表现为：通过调节基因表达，控制神经元、肌肉细胞、调节细胞等不同细胞类型的形成。

例如，在骨髓瘤细胞的分化过程中，间充质干细胞在接受外源性信号后，会逐渐向成骨干细胞分化，启动FGFR1、RUNX2等关键基因的表达。

甾体受体共激活因子与生殖系统疾病的关联-病理学论文-基础医学论文-医学论文

甾体受体共激活因子与生殖系统疾病的关联-病理学论文-基础医学论文-医学论文——文章均为WORD文档，下载后可直接编辑使用亦可打印——甾体受体共激活因子（steriod receptor coactiva－tors,SRCs）是众多共调节因子中最被关注，也是目前研究最多的。

SRCs 是p160 家族成员，在人类生殖、代谢、免疫和肿瘤方面均扮演至关重要的角色。

它们的首要功能是通过上游信号系统的动态调节以增强核受体及其他转录因子的转录活性。

这些上游信号系统发出各种转录后修饰密码作用于共调节因子蛋白。

这些动态的可逆的转录后修饰是决定蛋白稳定性的关键。

SRCs 就是这样一个信号整合中心，在卵巢、子宫、前列腺、乳腺等生殖系统都有着丰富的表达。

本文就SRCs 的分子结构特点、分子功能机制、与生殖系统疾病的关系做一综述。

1、背景人们对SRCs 的研究始于20 世纪70 年代。

开始发现了一种细胞核非组织辅助蛋白。

这种蛋白能支持转录因子与DNA 的结合，促进核受体（NR）的转录。

又发现一个过表达的核受体能间接抑制其它核受体的转录活动，在体外培养提纯的由核受体及转录因子组成的转录系统转录效率降低，进一步提示有效的甾体介导的转录活动需要另外一些转录共调节因子的参与。

于是在1995 年，SRC-1 作为核受体的共激活因子首次被克隆成功。

2、分子特征SRC 包括3 个结构域。

N-端的保守序列是一个碱基螺旋环状（bHLH-PAS）结构域，较为稳定，需蛋白与蛋白相互作用。

中间区域为3 个LXXLL 的结构（L 为亮氨酸，X 为任意氨基酸）组成的两性a 螺旋，负责与核受体互相作用。

C-端包括2 个转录活性区（AD1、AD2）。

AD1 与CBP 和p300 的组蛋白乙酰基转移酶（HAT）结合成聚合体，这是SRC 调节NR 转录活性的关键。

AD2与其他调节因子（CARM1、PRMT1）的精氨酸甲基转移酶相互作用。

而SRC-1 和SRC-3 均有内在乙酰转移酶活性。

转录因子的定义及其作用方式

转录因子是一种具有特殊结构、行使调控基因表达功能的蛋白质分子，也称为反式作用因子。

植物中的转录因子分为二种，一种是非特异性转录因子，它们非选择性地调控基因的转录表达，如大麦(Hordeum vulgare) 中的HvCBF2(C-repeat/DRE binding factor 2) (Xue et al., 2003)。

还有一种称为特异型转录因子，它们能够选择性调控某种或某些基因的转录表达。

典型的转录因子含有DNA 结合区(DNA-binding domain)、转录调控区(activation domain)、寡聚化位点(oligomerization site) 以及核定位信号(nuclear localization signal) 等功能区域。

这些功能区域决定转录因子的功能和特性(Liu et al., 1999)。

DNA结合区带共性的结构主要有：1）HTH 和HLH 结构：由两段α-螺旋夹一段β-折叠构成，α-螺旋与β-折叠之间通过β-转角或成环连接，即螺旋-转角-螺旋结构和螺旋-环-螺旋结构。

2）锌指结构：多见于TFIII A 和类固醇激素受体中，由一段富含半胱氨酸的多肽链构成。

每四个半光氨酸残基或组氨酸残基螯合一分子Zn2+ ，其余约12-13 个残基则呈指样突出，刚好能嵌入DNA 双螺旋的大沟中而与之相结合。

3）亮氨酸拉链结构：多见于真核生物DNA 结合蛋白的 C 端，与癌基因表达调控有关。

由两段α - 螺旋平行排列构成，其α - 螺旋中存在每隔7 个残基规律性排列的亮氨酸残基，亮氨酸侧链交替排列而呈拉链状，两条肽链呈钳状与DNA 相结合。

同一家族的转录因子之间的区别主要在转录调控区。

转录调控区包括转录激活区(transcription activation domain) 和转录抑制区(transcription repression domain) 二种。

近年来，转录的激活区被深入研究。

干扰素基因刺激因子在机体炎症性疾病中的作用

干扰素基因刺激因子在机体炎症性疾病中的作用简介干扰素（Interferon，IFN）是一组蛋白质，与免疫反应、紫外线辐射以及其他外部刺激有关。

它们对机体炎症性疾病的治疗有着重要作用。

干扰素基因刺激因子（Interferon-regulatory factors，IRFs）是转录因子家族之一，参与调节与细胞增殖、血管生成、炎症反应、免疫应答和病毒感染等生物学过程相关的基因的转录调控。

IRF基因家族IRF基因家族是个具有多样分布的家族。

它是由一小组核酸结合转录因子家族（NUCLEAR FACTOR OF ACTIVATED T CELLS，NFATs）、CAAT/增强子结合蛋白（CAAT/Enhancer binding protein，C/EBPs）、细胞周期蛋白（CYCLINs）以及肝细胞核因子家族（HNFs）等共同构成的基因家族，它们通过对基因转录的调节来参与了许多细胞过程。

IRFs在免疫系统中的作用IRFs参与了机体免疫应答，它们能够通过组合体的形成来识别多种信号通路，并在免疫应答中发挥重要作用。

对于IRFs的功能来说，最传统的是IRF-3/IFN β通路，此路途径通过细胞内受病毒感染以及细菌感染的识别和 IFN β基因的激活来调节免疫反应。

IRFs在炎症性疾病中的作用IRFs在炎症性疾病的免疫过程中扮演着关键的角色。

IRF的活化通常发生在免疫细胞感染、病原菌感染、创伤等情况下。

当人体遭受各种刺激的时候，IRF家族中的不同成员的表达会发生改变。

IRF-3能够诱导免疫反应，充当适应性免疫系统的重要组成部分之一，并可抑制炎症病变。

作为一个结构和功能高度保守的家族，IRF在不同种类物种和免疫细胞类型中广泛表达。

不同类型的IRF在炎症中发挥了不同的作用。

IRF-1会抑制细胞生命周期进程，同时增强外啡分泌，指导自免疫反应。

IRF-3可以在免疫细胞中促发炎反应。

IRF-4、IRF-5和IRF-8分别在B细胞及树突状细胞中发挥重要免疫调节作用。

作用机制与激活核因子受体

作用机制与激活核因子受体核受体辅激活蛋白及其作用机制激活的核受体的作用是引导转录时靶基因启动子上起始前复合物的组装和稳定。

这涉及了受体与转录起始前复合物中的许多基础因子和DNA结合转录激活蛋白的功能性相互作用。

这些作用是转录必需的但不足以产生转录的精确调节。

不同核受体可干扰或压制(squelch)彼此的反式激活作用，这一现象的发现，表明细胞内存在通用的限速因子。

许多实验室分离鉴定出大量可与激活受体相互作用的蛋白质，作为核受体的基础转录机制间的桥染分子发挥作用，且调节了不同靶细胞的表达，这些蛋白质被称为“辅激活蛋白”。

作为辅激活蛋白必须满足下列标准：(1)可显著增加受体的反式激活作用而不刺激基础转录活性；(2)过表达时，可特异逆转不同受体间的相互抑制；(3)必须含有自主的，可转移的激活域。

1.早期鉴定的转录介导蛋白这类辅激活蛋白克隆和鉴定时间在辅激活蛋白发现的初期。

包括ERAP160、ERAP140、RIP140、RIP160、RIP80、TRIPs(甲状腺素受体相互作用蛋白)、受体相关蛋白RIP40和糖皮质激素相互作用蛋白GRIP120等，它们虽然得以部分鉴定，然而在报告分析中，RIP140不能显著地辅活化ER、RIP140在酵母细胞中激活GR活性的同时却抑制了哺乳细胞中GR的功能[2]，故它们在转录调节中的作用到目前尚未完全确定。

2.SRC-1家族SRC-1(steroid receptor coactivator 1)是用PR为诱饵，用酵母双杂合系统从人cDNA文库克隆并鉴定的160kD的蛋白南，SRC-1满足作为一个辅激活蛋白的典型特征:(1)它可与大量的核受体相互作用，并增强受体的反式激活作用(5~10倍)，表明它是核受体超家族的一个通用限制性因子；(2)SRC-1与两种不同的受体共表达反转了受体间转录的相互抑制或干扰。

(3)SRC-1受体相互作用域(SRC-10.8)与SRC-1在受体共转染分析中竞争性共表达，导致了SRC-10.8对反式激活作用的负显性抑制；(4)SRC-1含两个自主的、可转移的激活域，当融合到异源DNA结合域时，它可增强连接在异源顺式元件上基因的表达；(5)加入拮抗剂Ru486消除了SRC-1与PR相互作用和辅激活PR的能力；(6)大鼠SRC-1基因剔除实验表明SRC-1功能的丧失可导致部分的激素抗性，再次证明SRC-1作为核受体辅激活蛋白的必要性。

基因克隆载体

I逆境胁迫因子主要有干旱、盐渍、低温、水涝等，是限制植物生长和区域分布以及影响农作物产量和质量的重要因素。

植物对这些逆境胁迫的适应主要被转录因子和调节基因（诸如控制多重抵御的酶、蛋白等）所介导。

现有研究证明，与转录因子活力有关联的是转录辅激活子，它能增强转录因子和顺式作用元件的结合。

MBF1是一个转录辅激活子，通过一个激活物和一个TA TA盒结合蛋白的桥连作用来调节转录激活。

MBF1基因最早是在蚕、果蝇等动物体中被发现，后来在植物中也发现了MBF1基因。

据报道，在拟南芥中的MBF1基因的超表达能增强其抵抗逆境胁迫的能力，而在番茄中关于此基因还没有相关的报道，本论文拟通过在番茄中超表达MBF1基因研究其对逆境胁迫的抗性能力，从而明确MBF1基因的分子作用机制，主要研究内容及结果如下：1.番茄MBF1基因的克隆以AC++番茄果实的总RNA为模板，体外反转录合成cDNA，以cDNA为模板，通过PCR扩增得到得632bp大小的片段，将其命名为LeMBF1，并登录NCBI GenBank，登录号为EF051474。

将其与拟南芥中的MBF1基因进行同源性比较，在DNA水平上的序列相似性为56%，在氨基酸水平上的序列相似性为82%，是一个新基因。

2.Northern杂交技术分析番茄LeMBF1基因的表达特性克隆番茄MBF1（LeMBF1）基因特异片段，以此作为探针,通过Northern杂交技术分析LeMBF1基因的表达特性，结果显示LeMBF1基因的表达能被高温、干旱诱导，被复水所抑制；伤害处理能诱导WT番茄叶片中该基因的表达，对Nr 番茄叶片中该基因的表达基本无影响，抑制rin番茄叶片中该基因的表达；外源乙烯处理绿熟期果实，LeMBF1基因的表达变化不明显，说明在这一时期外源乙烯并不诱导LeMBF1基因的表达。

3.双元超表达载体pBIN19-MBF1的构建验证的LeMBF1基因与经Pst I酶切的pDH51载体通过T4 DNA连接酶连接，连接产物转经PCR以及酶切鉴定确为重组中间载体质粒，且外源片段方向正确，命名为pDH51-MBF1。

辅助转录因子

辅助转录因子在生物体内，基因的表达受到多种调节因素的影响，其中转录因子是其中最为重要的一种。

转录因子是一类能够结合到基因启动子区域的DNA序列上，从而调控基因转录的蛋白质。

与此同时，转录因子本身的功能也受到辅助转录因子的调节。

辅助转录因子是一类能够与转录因子结合并影响其转录活性的蛋白质，其在基因表达调控中具有重要作用。

辅助转录因子的种类很多，主要包括转录共激活因子（Transcriptional co-activators）、转录抑制因子（Transcriptional co-repressors）、组蛋白修饰酶（Histone-modifying enzymes）和DNA甲基化酶（DNA methyltransferases）等。

这些辅助转录因子通过多种机制调控基因表达，包括改变染色质结构、改变转录因子与DNA的亲和力、对转录因子的翻译后修饰和对转录因子的降解等。

转录共激活因子是最常见的辅助转录因子之一，其能够与转录因子结合并增强其转录活性。

转录共激活因子包括许多蛋白质家族，如CBP/p300、CREB-binding protein、p160家族和Mediator 等。

这些共激活因子能够通过多种机制增强转录因子的转录活性，包括促进转录因子与DNA的结合、增强转录因子与其他共激活因子的相互作用、促进转录因子的翻译后修饰等。

此外，转录共激活因子还能够与其他辅助转录因子如组蛋白修饰酶和DNA甲基化酶相互作用，从而影响基因表达。

转录抑制因子与转录共激活因子相反，它们能够与转录因子结合并抑制其转录活性。

转录抑制因子包括Groucho/TLE、NCoR/SMRT 和Sin3等。

这些转录抑制因子能够通过多种机制抑制转录因子的转录活性，包括阻断转录因子与DNA的结合、抑制转录因子与共激活因子的相互作用、促进转录因子的降解等。

此外，转录抑制因子还能够与其他辅助转录因子如组蛋白修饰酶和DNA甲基化酶相互作用，从而影响基因表达。

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国际内科学杂志２００８年８＝
鲞墨塑
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４８・５
辅激活因子Ｓ／１０家族与炎症相关转录因子的关系ＲＣｐ６
陈慧综述；王伟铭，陈楠审校
摘要：ＳＣｐ６（ｔｏｄｒｃｐｏｏｃｉｔ／１０家族作为一类辅激活因子，以辅助多种转录因子，Ｒ／ｌ０ｓｒｉｅｔｒａｔａｒｐ６）ｅｅｃｖｏ可包括炎症相关转录因子，如核转录因子Ｂ，活蛋白一，氧化物酶体增殖物激活受体一糖皮质类固激１过，醇激素受体，进而在转录水平上调节多种基因的表达。ＳＣｐ６Ｒ／ｌ０家族的作用决定于上游的配体、号信
ＷＡＧＷｅｒｎ，ＣＥａ．ｅａｔｅｔｆｅｈｏｙＡｌｔｄＲｉｎＨｓｉｌｆｈｎｈｉｔｎｎＮｉｉｇＨＮＮｎＤｐｒｎｏｐｍｌ，ｆｉｅｕｉｏｐｔａｇｍＪｏｏｇＵｉ — ｕｍＮｇｉａｊａｏＳａ —

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ｖｒｉｅｓｔｙ，Ｓａｇｍ００５，Ｃｉａ；Ｃｅｐｎｉｇａｔｏ，Ｅ— ｉ：ｃｅ — ａ＠ｍｅｍａｌｃｒ．ａｈｎｈ２０２ｈｎｍｘｓｏｄｎｕｈｒｍａｌｈｎｎｎｄｉｏ．ｎｎ
ＡｂｔａｔＴｅＳＣｐ６ａｉ（ｔｒｄｒｃｐｒｏｃｖｔ／ｌ０ｆｌ）ｗｉｈｓｒｅｓｔｎｃｐｉａｓｃ：ｈＲ／ｌ０ｆｍｌＳｅｉｅｅｔａｔａｒｐ６ｍｉ，ｈｃｅｖｓａｒｓｒｔｎｌｒｙｏｏｃｉｏａｙａｉｏ
中图分类号：Ｒ９文献标识码：Ａ文章编号：１０ —３９２０）８０８－４６２０４２６（０８０ —４５０
ＴｈｅａｉｎｈｐｆＳｅｒｌｔｏｓｉｏＲＣｐｌ０ａｌａｄｎａ／６ｆｍｉｙｎｉｆｍｍａｉｎｅａｅｒｎｃｉｔｎｆｃｏｌｔｒｌｔｄｔａｓｒｐｉａｔｒｏｏＣＨＥＨｕ，Ｎｉ
通路和转录因子类型，并在不同的组织细胞中表现出一定的特异性及复杂性。而对ＳＣｐ６Ｒ／ｌ０家族与
炎症相关转录因子关系的研究有利于更深入地了解机体对炎症相关基因转录的精细调节和炎症相关
性疾病的可能机制，为抗炎治疗提供新靶点。并关键词：ＳＣｐ６Ｒ／ｌ０家族；核转录因子Ｋ；激活蛋白一；过氧化物酶体增殖物激活受体一糖皮Ｂ１；质类固醇激素受体
ｗｈｃｓｄｔｒｎｄｂｈｐｔａｌａｄ，ｓｇａｉｇｐｔｗａｎｒｎｃｉｔｎｆｃｏｓｈｗｓｃｒｉｐｃ— ｉｈｉｅｅｍｉｅｙｔｅｕｓｅｍｉｎｓｉｎｌａｈｙａｄｔｓｒｉａｔｒ，ｓｏｅａｎｓｅｉｒｇｎａｐｏｔｉｔａｄｃｍｐｅｉｉｉｅｅｔｔｕｓａｄｃｌｆｉｎｏｌｘｔｎｄｆｒｎｉｓｅｎｅｌ．ＳｈｅｅｒｈａｏｔｔｅｒｌｔｎｈｐｏＲＣｐ６ａｌｃｙｙｆｓｓｏｔｅｒｓａｃｂｕｈｅａｉｓｉｆＳ／ｌ０ｆｍｉｏｙａｄｉａｎｎｍｍａｉｎｒｌｔｄｔａｓｒｔｎｆｃｏｓｉｅｐｕｏｒｅｎｅｓａｄｎｆｔｎｃｐｉｎｌｒｇｌｔｎｏｌｆｔｅａｅｒｎｃｐｉａｔｒｓｈｌｆｌｒｆｔｒｕｄｒｔｎｉｇｏａｓｒｔａｅａｉｆｏｉｏｆｕｈｒｉｏｕｏｉａｌｆｎｍｍａｉｎｒｌｔｄｇｎｓａｄｐｓｉｌｃａｉｍｆｎａｔｅａｅｅｅｎｏｓｅｍｅｈｎｓｏｏｂｉｍｍａｉｎｄｓａｅ，ａｄｐｏｉｉｇｎｗｔｒｅｆｎｉｌｆｔｉｅｓｓｎｒｖｄｎｅａｇｔｔｏｏａ —
ｃａｔｖｔｒｏｒｏｓｔａｓｒｐｉｎｆｃｏｓｉｌｄｉｎａｍａｉｎｒｌｔｄｔａｓｒｐｉｎｆｃｏｓｓｃｓｎｌａｏｃｉａｏｆｖａｉｕｒｎｃｔｏａｔｒｎｃｕｎｇｉｆｍｉｌｔｏｅａｅｒｎｃｔｏａｔｒ，ｕｈａｕｃｅｒｉ