新药研发基本流程图

新药研发基本流程

概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。

新药的发现（Drug Discovery）

1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认

早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、

止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。

2.先导化合物（lead compound）的确定

一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。

3.构效关系的研究与活性化合物的筛选

围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。

4.候选药物（candidate）的选定

通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。

临床前研究（Pre-clinic toxicology studies）

候选药物确定后，新药研发就进入开发阶段（development），药物开发第一阶段的目标就是完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交“实验用新药”（investigational new drug, IND ）申请。新药开发需要多学科的协作，比如合成工艺（process chemistry），毒理学，药理学，药代动力学，制剂，等等各学科的协作，另外，所有专业都需要分析化学的支持。

1.化学、制造和控制（Chemical Manufacture and Control, CMC）新药开发工作的第一步是原料药合成工艺研发（Process R & D），这是一个不断改进、完善的过程。第一批提供的原料药主要用于毒理研究（100—1000g），要越快越好，成本不是主要考虑因素。因此，只要药化路线能够实现毒理批合成，工艺研发部门就会采用。但随着项目的推进，工艺部门会根据需要设计全新合成路线，开发合理生产工艺来满足从I—III期临床用药与商业化的需求；同理，制剂部门首先也会以最简单的形式给药，完成毒理研究，然后不断完成处方工艺研究，开发出商业化的制剂工艺。

2.药代动力学（Pharmacokinetics, PK）

了解药物在动物体的吸收、分布、代、排泄（ADME），这些数据可以指导临床研究以何种形式给药（口服、吸入、针剂），给药频率与剂量。

3.安全性药理（Safety Pharmacology）

证明该化合物针对特定目标疾病具有生物活性，同时评估药物对疗效以外的作用，比如可能的副作用，尤其是对心血管、呼吸、中枢神经系统的影响。

4.毒理研究（Toxicology）

毒理研究种类较多，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性、生殖毒性、致癌性、致突变性等。为了加速新药能及早验证是否有疗效，尤其是对一些抗癌药，有些耗时费钱的毒理实验（如致癌性、生殖毒性）是可容許在临床试验阶段再进行。

5.制剂开发

制剂开发是药物研发的一个重要环节。早期制剂研究并不需要完整的处方开发，所有研究围绕毒理学研究和一期临床时方便给药即可，目的是将候选药物尽快推向临床。随着项目推进，给药方式和处方研究就越来越全面。比如，有的药胃肠吸收很差，就需要开发为注射剂。有的药对在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。有的化合物溶解性不好，也可以通过制剂来部分解决这个问题。前面这些容都统称为临床前研究，是药物开发的第一阶段。临床前各个实验的步骤可不是严格按照上述这个顺序展开，而是一个相互包容、相互协调的关系。比如，原料药工艺研发部门，完成毒理批样品合成后，就必须立即开展合成路线的选择，开发新的合成工艺，提供足够量的原料药以满足制剂部门制剂研究用原料药和9-12个月后开展I期临床用药的需求。因此，项目推进是否顺利，就看各专业间的协调与配合是否密切了。

临床研究(Clinical studies)

当一个化合物通过了临床前试验后，需要向药监部门（C）FDA提交新药临床研究申请（IND），以便可以将该化合物应用于人体试验。新药临床研究申请需要提供先前试验的材料；以及计划将在什么地方，由谁以及如何进行临床试验的说明；新化合物的结构；给药方式；动物试验中发现的所有毒性情况；该化合物的制造生产情况。所有临床方案必须经过伦理审评委员会（Institutional Review Board，IRB）的审查和通过，每年还必须向FDA和IRB 汇报一次临床试验的进程和结果。在美国，如果在提交申请后30天FDA没有驳回申请，那么该新药临床研究申请即被视为有效，可以进行人体试验。在中国则需要获得CFDA正式批准，方可进入临床。

Ⅰ期临床试验

在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为Ⅰ期临床试验。这一阶段的临床试验一般需要征集20－100名正常和健康的志愿者（对肿瘤药物而言通常为肿瘤病人，但人数更少），在严格控制的条件下，给不同剂量（随着对新药的安全性了解的增加，给药的剂量也逐渐提高，并可以多剂量给药）的药物试验于健康志愿者，住院以进行24小时的密切监护，仔细监测药物的血液浓度、排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体的性质。同时也要通过这一阶段的临床试验获得其吸收、分布、代和排泄以及药效持续时间的数据和资料；以及药物最高和最低剂量的信息，以便确定将来在病人身上使用的合适剂量。可见,Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案和安全剂量提供依据。Ⅱ期临床试验

为了证实药品的治疗作用的，就必须在真正的病人身上进行临床研究，即Ⅱ期临床试验。Ⅱ期的临床试验通常需要征集100－500名相关病人进行试验。其主要目的是获得药物治疗有效性资料。

将试验新药给一定数量的病人志愿者，评价药物的药代动力学和排泄情况。这是因为药物在患病状态的人体的作用方式与健康志愿者是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此。Ⅱ期临床试验一般通过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。

Ⅲ期临床试验

当一个新药推进到三期临床，原料药和制剂工艺研究也推进到了相应的阶段。三期临床用药以商业化生产工艺提供临床用药。一般来讲，商业化生产的原料药生产工艺应该考虑以下因素：产品质量，生产安全性，生产成本，环境影响，生产的稳定性和可持续性。

Ⅲ期的临床试验通常需 1000－5000名临床和住院病人，在医生的严格监控下，进一步获得该药物的有效性资料和鉴定副作用，以及与其他药物的相互作用关系。该阶段试验一般将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药品的有关参数进行对照和双盲法试验（医生和病人都不知道自己吃的是新药、老药或安慰剂），在更大围的病人志愿者身上，进行扩大的多中心临床试验。最后，根据严格统计学数据分析，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性），决定新药是否优于（superior）或不差于（not inferior）市场现有的“老药”。Ⅲ期临床试验是治疗作用的确证阶段，也是为药品注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分，无疑是整个临床试验中最重要的一步。三期临床研究往往持续好几年。

除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，有时还要包括儿童的安全性。一般来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有效地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差，所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代动力学性质等特点，因此在决定药物应用于儿童人群时，权衡疗效和药物不良反应应当是一个需要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的Ⅲ期临床后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许Ⅰ期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。我国对此尚无明确规定。

上述任何一步反馈得到的结果不好，都有可能让一个候选药物胎死腹中。最悲惨的结果可能是这个项目就直接被取消了。2007年，Merck 有四个三期临床药物失败。

能够通过全部3期临床评价而上市的新药越来越少，部分原因是开发出比市场上现有药物综合评价更好的新药越来越难。而一个药物从源头研发到3期临床是一个耗资巨大的过程。公开数据表明，平均下来一个新药要花费约为十亿美金（1 billion US dollars）。正是因为药物研发的耗资巨大，大公司花不起那么多钱同时展开多个项目研究，小公司又没有那么多的财力完成药物研发的全部流程。现在的药物研发的一个趋势是，小公司反而能够更好的找准市场上的空缺，开发出在临床前研究阶段具有良好表现的候选药物。这时大公司通过并购小公司或者购买专利（或者使用权），将这个项目买过来继续开发。如果是购买专利的情况，则会根据这个项目最后能够进展到哪个阶段，完成后相应得再支付给小公司一笔“奖金”，叫做milestone。新药申请（New drug application, NDA）

完成所有三个阶段的临床试验并分析所有资料及数据，药物的安全性和有效性得到了证明，新药持有人则可以向药监部门（C）FDA提交