新药研发生产技术转移指导原则

新药研发生产技术转移指导原则

1概述

在新药研发过程中，与制药工业密切相关且至关重要的一个问题是，如何把实验室研究开发成果向商业化生产转化，即技术转移。在技术转移过程中，常遇到的问题是商业化生产的产品质量常常不能达到实验室研究阶段的产品质量，从而造成了人力和财力的巨大浪费。本指导原则阐述了技术转移的一般原则和方法，旨在为帮助研究机构和药品生产企业了解如何实施技术转移，以及技术转移过程中需要注意的问题。

新药生产技术转移的内容包括生产工艺、中控项目、原辅料和成品标准、检验方法及其它与产品质量相关联的技术、知识。以上内容，在实验室研究开发阶段已经确立，但仅适用于实验室规模产品的生产。对于商业化生产，需要对以上内容进行评估，必要时，有些内容可能需要修改。

应按照质量风险管理的理念，在新药生产技术转移过程全面进行质量风险分析，高质量风险的部分应着重控制。

新药生产技术转移是一个比较大的项目，不是一朝一夕就能完成的，需要涉及多个部门或机构，所需费用也较多。商业化生产能得到与实验室样品同样质量的产品、按时、在预算范围内完成转移，是衡量一个药品技术转移是否成功的标尺。

本指导原则同样适用于药品从一个生产企业向另一个生产企业的转移。

2人员及职责

新药生产技术转移一般实行项目管理，应由转移方（研发部门）和接收方（生产系统）共同组建药品技术转移项目组，项目负责人应由接收方担任。转移小组的构成应包括，但不限于下列方面：

研究开发部门（转移方）

生产部门（接收方）

质量部门（接收方）

工程部（如适用）（接收方）

2.1项目负责人

项目负责人应具有丰富的生产实践经验，一般由质量管理部门的资深人员担任。其职责包括但不限于：

代表接收方与生产方签订技术转移合同

组成项目组，制定项目计划和预算

领导项目组，从总体上把握整个项目的进展和预算控制

负责转移方提供所有技术资料、样品、原辅料（必要时）的接收

负责将整个项目分为若干子项目，分配给相关人员，并监督执行

协调并跟踪各子项目进程，必要时向转移方提出技术培训的要求

负责技术评估/风险评估报告、技术转移方案与报告的批准

2.2研究开发部门

研究开发部门作为转移方，应由该药品的研发者作为项目组成员。必要时，药品研发中负责处方、工艺、质量研究的人员均应加入项目组，以确保药品开发过程中信息的完全转移。研究开发部门的主要职责包括但不限于：

提供所有的技术资料，如原辅料生产商和质量标准、处方、生产方法、中间控制标准、成品质量标准、包装材料质量标准、稳定性数据、药品与包材相容性实验数据

等等

提供样品、原辅料、包装材料（必要时）；

提供技术支持，必要时提供技术培训

参与技术转移过程中的风险评估，特别是对需要进行变更的内容进行评估

负责起草技术转移方案，如分析方法转移、处方和工艺的转移等等

2.3质量管理部门

质量管理部门作为接收方的一员，主要是进行法规符号性评估，并负责质量标准、检验方法的转移。其主要职责包括但不限于：

负责评估原辅料、包装材料、中间产品、成品的质量标准，并起草评估报告

负责制定原辅料、包装材料、中间产品、成品的内部质量标准；

协助转移方进行分析方法转移并复核分析方法转移报告，或进行分析方法验证并起草分析方法验证报告

制定稳定性研究方案；

评估整个技术转移过程的法规符合性

负责整个转移过程的文件（包括图纸）归档

2.4生产部门

生产部门作为接收方的一员，主要工作是协助转移方确定商业化生产的的处方和工艺。其主要职责包括但不限于：

协助转移方进行生产处方、生产工艺的转移并复核转移报告；

负责生产设备的性能确认

负责转移过程中的试验批生产

负责实施工艺验证；

2.5工程部（如适用）

工程部主要负责提供产品生产所必需的环境、介质等。若待转移药品生产所需的环境或介质，现条件下不能提供，则工程部需参与到项目中，确认对现有设施、设备是否需要进行改进、改建。

3药品生产技术转移流程

药品生产技术转移流程，可用图1表示。

药品生产技术转移可通过项目管理的方式进行。项目确立后首先确定项目负责人和项目组成员。项目负责人负责召集分别来自转移方和接收方的项目组成员召开首次会议，明确分工并确定初步时间表。在整个项目进行过程中，项目负责人应定期召集会议，协调、解决发生的问题并安排下一步工作。

图1：药品生产技术转移流程图

3.1文件转移

文件转移是非常重要而又常常被忽视的内容。转移方应提供文件转移的目录。文件转移不仅仅是实物的移动，还应该对文件内容进行初步核对，如相关文件、图纸是否都齐全，有无缺页、漏项，有无明显不符合法规要求的内容。需要注意，转移文件不应仅仅是注册要求的文件，还应包括研发过程中发现的与产品质量相关的文件，如工艺调试阶段所得的数据资料。转移方与接收方在核对无误后，均应签字以表示文件交接完成。附件1给出了文件转移的样稿。

3.2技术评估

技术评估在整个转移过程中起着承上启下的作用。评估主要是根据文件资料，评估药品商业化生产所用材料、设备、处方、工艺等与研发阶段的差异。评估过程也是对药品技术资料的熟悉过程。

评估对象主要为：原辅料、包装材料来源与标准是否适用；设备能力；不同批量、原辅料变化对处方的影响；工艺流程、中间控制项目、检验方法是否适用。应逐一列出研发阶段与商业化生产后的差别，并评估可能带来的影响。

附件2给出了技术评估样稿。

3.2.1原辅料、包装材料

原辅料、包装材料的相关文件主要是质量标准（包括物料特性）和生产商。在许多情况下，使用研发阶段的原辅料、包装材料已不可能，如原生产商已不再生产。若研发部采用分类研究的方法，详细列出了原辅料、包装材料的特性及对生产工艺和制剂的影响，则评估新生产商的原辅料、包装材料，会更加可靠、顺利，从而确保其性质与研发阶段的相同或不影响成品质量。举个例子，如果一个原料必须通过湿法制粒加工，则它的溶解性、溶液中的稳定性（物理的和化学的）、可润湿性及其与辅料的相互作用都是它的重要属性，更换生产商时都需进行考察，以确定对最终产品质量的影响。

3.2.2公用系统、设备

研发阶段所得数据均基于实验室设备的生产，商业化生产的设备不可能都与之完全相同。因此，需对研发设备和生产设备的原理、能力等进行比较，根据比较结果、研发数据以及预期用途，对商业化生产的设备性能提出要求，并进行性能确认。必要时，需要进行设备改造或采购新设备。如复方氨基酸注射液的生产，为防止氨基酸降解，要求配制、灌封过程中顶空氧气含量低于0.5%。那么对配制、灌封系统的要求为顶空氧含量小于0.5%；可用水模拟

生产过程，随机选取40瓶样品测定顶空氧含量，来判断设备性能是否符合预期要求。

研发阶段对GMP没有硬性要求，而商业化生产则必须按照GMP规范。与待转移药品相适应的公用系统在转移过程中必须加以考虑。若需建立新公用系统，则必须建立此系统的设计要求并加以确认。

公用系统、设备的确认包括IQ、OQ、PQ，具体可参考《药品生产验证指南》中的相关规定。

3.2.3处方、工艺

在实验室成功的处方和工艺，在商业化生产时，由于批量规模要大得多，设备也不相同，可能会遇到问题。例如：流化床制粒制得的粒子疏松多孔，粒子表面和内部都有小孔，这就增强了其可压缩性、崩解性和溶出性。但是孔隙率和张力是负相关的，产量增加可能会导致粒子间的相互挤压而降低了其孔隙率。一次生产500kg的粒子，其所受的力要远远大于实验室中制备的5kg粒子。大生产时粒子的堆密度大约会增加20%。

评估的内容包括：比较转移方和接收方物料来源，评估原料来源变化对处方工艺的影响；比较转移方和接收方设备差异，评估可能引起的工艺参数的变化；评估批量差异引起的工艺参数变化；评估工艺流程的差异。

3.2.4检验方法

检验方法不仅包括原辅料、包装材料、成品、中间产品、中控项目的检验方法，还包括清洁验证的检验方法，以及在研发过程中使用而在正式生产时不使用的方法，如某些杂质的测定方法。

评估研发阶段的检验方法在商业化生产工厂的适应性。若适用，在准备方法转移；若不适用，则需开发新方法并进行验证。

3.3转移方案

根据评估结果确定总体转移方案，即放大生产试验方案。总体转移方案应由各子方案组成，主要包括原辅料、包装材料的选择、公用系统与设备的确认、处方工艺的选择、检验方法的转移或验证。所有试验方案必须由质量管理部门批准。

各方案中应包含具体的试验方法、取样计划、接收标准。取样计划应明确取样位置和取本数，样本数应具有统计学意义。应针对每一过程制定接收标准，只有前续过程达到接收标准后，才可进入下一个过程的试验。如混合，接收标准为含量均匀度符合药典要求；干燥，

接收标准为水份含量在一定范围内；压片，接收标准为溶出度与研发阶段产品溶出度无显著性差异、含量均匀度符合药典规定。接收标准中还应规定各项的检验方法，方法均应通过验证。为避免偶然误差带来的影响，检验一般要求由同一检验员、在同一天、在同一台仪器上进行。附件3给出了一片剂工艺转移的样例。

目前国内大多数药物研究机构和企业，对药物的开发还是以这样的模式进行的：先提出一个药品或制造方法，然后在特定领域对其测试，如果产品能达到预期效果，就保留这种制备方法；如果不符合要求，则在细微改动后重新进行试验，直到符合条件为止。从开发阶段到放大生产，基本也采用同样的模式。这导致了时间和费用的巨大投资。这主要是由于制药工业技术预测性理论知识的缺乏。参照飞机制造业，1903年怀特兄弟建造飞机所使用的方法与我们现在药物研发方法类似：先制造一些飞机，其中每架飞机都有细微差别，然后通过逐一测试进行挑选，选择性能良好、能使用的飞机（没坠毁）。现在这种飞机试验方法已很难被人们接收，取而代之的飞机设计首先是选择理想的性能参数，然后根据空气动力学原理，建立计算机预测模型。根据此模型设计和优化预期的飞机结构，然后构建小型飞机模型，并在对放大后的装置的预测条件下测试。理论一经试验验证，就可以制造最终产品。在制药行业，鼓励优先使用以模型为基础的设计、优化方法，以提高研发、工艺放大的效率，同时提高SFDA对药品质量的信心。现已有专著对制药行业模型的建立进行阐述，如美国M.Levin 主编的《制剂工艺放大》，可以进行参考。

检验方法的转移模式相对比较固定，一般是使用同批样品，由转移方、接收方按同样的方法检验，将所得结果进行统计分析或与接收标准比较，符合要求者即认为转移成功。接收标准由双方共同确定。一般至少获得6组数据。若未达到接收标准，则必须调查原因，必要时修订接收标准。接收标准的修订必须严格控制，须说明原因，由双方确认，并作为方法转移的一部分归档保存。附件4给出了检验方法转移的示例。若检验方法发生了改变，则必须重新验证。对于出口产品，有些国家要求检验方法验证必须由药品生产企业进行，此时无论研发阶段是否进行了验证，所有检验方法必须重新验证。

3.4工艺验证

工艺验证是产品生命周期的重要里程碑，它将实际使用的原辅料、已确认的设备、设施、公用系统、经培训的人员、商业化生产工艺、控制程序及各种成分组合在一起，生产商业化批号的产品，证明其能进行重复性的商业生产。

大多数情况下，与正常生产相比，工艺验证应有一个更高标准的取样、额外测试以及更严格的工艺性能检查。监控和检测的水平应足以确认加工批号产品的质量均一性。

实施工艺验证前应有书面的方案，方案中需包括生产条件（如原辅料投入、控制参数、工艺限度、中控指标）、取样计划（包括取样点、取样数量、取样频率）、接收标准等内容，还应包括对偏差的处理方法和对不符合数据处理的规定。

方案必须经相关部门和质量管理部门的审核批准后方可实施。方案实施前，应确认原辅料来源、设施设备的确认情况、人员培训情况、涉及分析方法的验证情况等内容。确认无误后，即可正式实施方案。

实施工艺验证必须遵循商业化生产的工艺与常规程序，即原辅料、生产环境、生产介质、人员和生产步骤等均应与预期日常生产时的操作相同。工艺验证一般连续生产三批。

工艺验证生产结束后，应起草工艺验证报告。报告应对所得数据汇总并分析，评价任何预期之外的观察结果以及方案中没有规定的额外数据，讨论总结不符合项以及其他相关信息。报告必须有明确结论，及判断工艺是否可视为处于受控状态，或还需额外进行哪些试验。报告应有适当部门与质量管理部门的审核与批准。

有关工艺验证的具体规定及示例可参考《药品生产验证指南》。

3.5清洁验证

对于商业化生产而言，清洁验证一般可与工艺验证同步进行：每批工艺验证结束后即按照规程进行清洁并取样。清洁验证的原则参见《药品生产工艺验证指南》中相关章节，此处不再赘述。

3.6文件

新药技术转移，是一个复杂、延续时间长、涉及多学科多部门的过程，为开展有效沟通，文件整理是至关重要的一环。所有工作均应有文件规定，文件必须由质量管理部门批准。这些文件除在技术转移过程中发挥作用外，还可为日后生产提供技术资料信息。相关文件主要包括：

●项目总计划，包括项目负责人、项目组成员、项目进度安排、预算

●文件转移报告，包括转移的文件目录、转移方和接收方签名确认

●技术评估报告

●技术转移方案与报告，此处分为若干子方案、报告。如：设备设施确认方案与报告、

处方转移方案与报告、工艺步骤转移方案与报告、检验方法转移方案与报告等等。

●工艺验证方案与报告

●清洁验证方案与报告

●技术转移汇总报告

所有文件应有专人整理、保管，并在项目结束后归档保存。

4设计空间

设计空间是指已被证明能保证药品质量的工艺参数的确定范围。企业确立特定药品设计空间的能力，能证明他们对产品和工艺的知识水平。只要生产企业在设计空间内进行操作，工艺参数和处方属性在将来发生变更时，不需要再进行注册申请。鼓励在药品研发和生产转移过程中确定设计空间，这可给生产企业带来更大的技术革新空间，也可节省因频繁进行变更注册所消耗的大量资源。