Meta分析 赵耐青

循证医学的“证”循证医学核心理念是临床实践应基于证据。

那么什么是循证医学的证据呢？循证医学认为，所有已经完成的和正在进行的医学研究都可以成为证据。

但是，对大样本随机对照试验和其他相关随机对照研究进行系统综述（systematic reviews, SR）后所得出的结果，是关于某种疗法有效性和安全性的最佳证据，是金标准。

因此，在进行临床决策时，应尽可能收集相关的随机对照研究，并对它们进行系统综述以获得最强有力的证据。

一般的，循证医学的“证”可以按由强至弱的顺序分级如下：A级1a: RCTs的系统综述1b: 单项RCT(95%可信区间的宽度较窄者为优)1c: 全或无，即必须满足下列要求(1)用传统方法治疗，全部患者残疾或治疗失败；而用新的疗法后，有部分患者存活或治愈。

(2)用传统方法治疗，许多患者死亡或治疗失败；而用新疗法无一死亡或治疗失败。

B级2a: 队列研究的系统综述2b: 单项队列研究(包括质量较差的RCT, 随访率<80%)2c: 结局研究3a: 病例对照研究的系统综述3b: 单项病例对照研究C级4: 系列病例分析及质量较差的病例对照研究D级5: 没有分析评价的专家意见循证医学的实施可以大致上概括为以下步骤（Rosenberg and Donald, 1995）：1.针对病人的某种具体情况提出一个清晰明了的临床问题；2.搜寻相关的临床论文文献；3.严格评价论文文献结果的有效性和实用性；4.对各个论文结果进行综合分析5.将综合分析的研究结果应用于临床实践。

三、循证医学与Meta分析之间的关系如上所述，相关研究或相关研究的系统综述结果是循证医学的所谓的证据，其中相关随机对照研究的系统综述结果更是循证医学中的最强证据。

系统综述指的是全面收集所有相关研究并进行科学的定量合成，从而得出综合可靠结论的过程。

其科学性体现在可用一些系统的方法来尽可能地减少单个研究所可能存在的偏倚和随机误差。

而Meta分析是汇总多个研究结果而进行总体效应评价的一种分析方法。

所以Meta分析是系统综述的常用工具，也是循证医学的重要组成部分。

第二节Meta分析简介一、什么是Meta分析Meta分析可以定义为：以综合研究结果为目的，通过查阅文献收集与某一特定问题相关的多个研究并对这些研究的结果所进行的统计分析。

Meta分析是循证医学的一个重要组成部分，因为Meta分析所分析的这些研究结果即是循证医学中的“证”。

在世界范围内，对同一研究目的可能有几个、几十个、甚至上百个研究者在不同地区进行研究并发表研究结果。

如果单独考虑这些研究结果，任一研究都因为样本量太少或研究范围过于局限而很难得到一个明确的或具有一般性的结论（证据）。

而将这些结果进行整合后所得到的综合结果（证据）无疑比任何一个单独的研究结果更有说服力。

Meta分析实质上就是汇总相同研究目的的多个研究结果并分析评价其综合结果的过程。

与一般统计分析不同的是，Meta分析的分析单位是已经经过统计分析的研究结果，而不是这些研究结果的原始数据。

在医学研究领域，虽然Meta分析也应用于诸如流行病学调查、诊断试验和生物测定等研究，但更常见的是应用于对多个随机对照试验结果的整合。

在非医学研究领域，Meta分析也应用于农业试验和教育学研究。

对于“Meta分析”这个术语本身，学术界尚存在许多争议，类似的用语还有“overview”、“pooling”和“quantitative synthesis”。

“overview”指的是传统意义上的综述，这种综述由于包含综述人主观上的观点，其客观性令人怀疑。

“pooling”含有“将多个研究的原始数据进行统合而不考虑研究间的差异性”的含义，因而是错误的。

“Meta分析”强调用统计学手法将多个独立研究结果进行分析和整合，具有较好的客观性和科学性，因而被广泛使用。

另外，近年来开始频频出现在文献中的“系统综述（systematic review）”是指对那些具有明确的方法和标准定义的研究所进行的综述。

系统综述在范围上可以包括Meta分析、对选入研究（一般为随机对照试验）的评价和对其他来源的证据的评价。

系统综述被认为是进行临床决策的最佳证据。

关于系统综述的详细论述，读者可以参阅Greenhalgh（1997）。

二、Meta分析计划Meta分析可以被视为关于证据的观察性研究。

与进行其他研究类似，Meta分析的步骤大致上包括：确定问题，收集数据并进行分析，对分析结果进行解释并给出报告。

在进行Meta分析之前需要制定一份尽可能详细的研究方案，在方案中指明研究目的，确立需要进行检验的假设，规定所采用的统计学方法和建立原始研究的纳入标准和排除标准。

另外，在进行Meta分析时应遵循以下原则。

1.纳入Meta分析的多个研究的原始数据（如果有的话）应保持分开状态。

Meta分析整合的是多个研究的分析结果，而不是其原始数据。

那种合并原始数据后再进行分析的做法是错误的。

2.纳入Meta分析的多个研究之间也许在某些方面（病人特征、结果变量等）存在差异，但在大体上应该是类似的。

3.纳入Meta分析的多个研究最好是采用了随机化分组和适当盲法的试验（随机对照试验）。

对偏离研究方案的处理，最好是采用了Intention-to-treat原则的研究。

4.应尽可能地利用所有相关的、可以应用的研究的数据。

三、Meta分析方法Meta分析的基本思想是对收集上来的多个研究的结果进行加权平均，以得到一个综合结果。

Meta分析可以分为两个阶段。

第一个阶段需要根据研究背景和收集研究结果的可行性确定Meta分析的效应指标（effect size），一般要求这个效应指标能比较好地刻画研究结果，并且大多数同类研究结果中都含有这个效应指标。

第二阶段就是对这些效应指标的统计量加权平均作为疗效综合评价的估计，并且计算相应的可信区间及其假设检验。

Meta分析方法可以分为固定效应模型和随机效应模型，固定效应模型是假定各个研究的效应指标统计量是齐性的（即各个研究之间的效应指标理论值是相等的），因此需要对各个研究间的效应指标统计量作齐性检验（homogeneity test），亦称同质性检验。

由于有些研究存在一些随机因素的影响效应指标，可用随机效应模型进行Meta分析。

随机效应模型的代表方法为DerSimonian and Laird 法。

在实践中，应该使用固定效应方法还是随机效应方法进行Meta 分析尚未取得一致。

以下介绍的方法中，除DerSimonian and Laird 法外，都为固定效应方法。

Meta 分析的效应指标通常有相对危险度RR ，优势比OR ，率差RD ，两均数间差异，回归系数，相关系数和生存时间资料的风险比HR 等。

以下通过实例介绍Meta 分析中的倒方差法（general variance-based ）进行统计分析和具体步骤。

例1：静脉内链激酶预防心肌梗塞后死亡效果的研究，表1给出了20项关于链激酶预防心肌梗塞后死亡效果的随机对照试验数据（括号中为实际Stata 数据集中使用的变量名），试对其进行Meta 分析。

表1 20项链激酶预防心肌梗塞后死亡效果的临床试验结果结果为两分类变量的每一个研究的数据都可以整理成一个四格表。

假设有H 个研究纳入Meta 分析（如本例，H=20），则第h （h=1,2,⋯,H ）个研究的数据可以表示如下（表17.2）。

表中的“所关心事件”既可以是负面的，如疾病复发、死亡，也可以是正面的，如病情好转、治愈等（本例中所关心事件为死亡）。

表2 结果为两分类变量时的研究数据 往使用对数尺度。

（一）倒方差法现以相对危险度RR 为实例，介绍倒方差法的分析步骤。

第h 个研究的相对危险度的计算公式为：hh hh h n c n a RR 21=（17.1）由于RR 呈偏态分布，可以证明取对数后，ln(RR )近似呈服从正态分布，ln(RR )的标准误为：()[]hh h h h n n c a RR SE 211111ln --+=（17.2） 权重为 21((ln())h w se RR =（17.3） 对数RR 的加权平均为ln()ln()hh hw RR RR w=∑∑平均 （17.4）取反对数，得到综合平均相对危险度exp(ln())RR RR 平均平均＝ （17.5）ln()RR的标准误为(ln())se RR 平均 （17.6）ln()RR 的95%可信区间为ln() 1.96(ln())RR se RR ±平均平均 （17.7）即相对危险度RR 的可信区间为exp( 1.96(ln())RR se RR ±平均平均 （17.8） 各个研究的RR h 齐性检验：H 0：各个研究的总体RR 相等 H 1：各个研究的总体RR 不全相等 α=0.10齐性检验统计量为 2(ln()ln())hhQ w RR RR=-∑平均当H 0成立时，Q 服从自由度为的χ2分布，其中ν=进行Meta 分析的研究个数－1。

因此若2,0.10v Q χ≥，则拒绝H 0，并认为各个研究的RR 不全相同（即不满足齐性）。

假设检验步骤如下H 0：总体RR ＝1 （对应ln()0RR =） H 1：总体RR ≠1（对应ln()0RR ≠） α=0.05计算检验统计量 ln()(ln())RR u se RR =平均平均 （17.9）当H 0成立时，上述统计量u 近似服从标准正态分布，即如果 1.96u >，则拒绝H 0，并且可以认为总体RR ≠1。

用倒方差法对例17.1进行统计分析的详细情况见表17.3。

表17.3 例17.1的Meta 分析计算表编号 death1 pop1 死亡率1 death2 pop2 死亡率2 RR ln(RR) se(ln(RR)) w w×ln(RR) w(ln(RR)-ln(RR 平均))2 1 1 12 0.083 4 11 0.364 0.229 -1.473 1.037 0.930 -1.370 1.443688 24210.1907210.333 0.571 -0.5600.5463.360-1.8800.3715313 20 83 0.241 15 84 0.179 1.349 0.300 0.304 10.786 3.232 2.992671 4 22 219 0.100 17 207 0.082 1.223 0.201 0.308 10.540 2.123 1.9357665 19 164 0.116 18 157 0.115 1.011 0.010 0.309 10.447 0.109 0.589455 6 69 373 0.185 94 357 0.263 0.703 -0.353 0.140 50.893 -17.967 0.807249 7 13 102 0.127 29 104 0.279 0.457 -0.783 0.303 10.871 -8.511 3.3587368 26 264 0.098 32 253 0.126 0.779 -0.250 0.249 16.137 -4.037 0.008619 9 7 53 0.132 3 54 0.056 2.377 0.866 0.662 2.279 1.974 2.7229 10 11 49 0.224 9 42 0.214 1.048 0.047 0.397 6.337 0.295 0.474399 11 6 550.1096 530.113 0.964 -0.0370.544 3.375 -0.125 0.121903 12 48 302 0.159 52 293 0.177 0.896 -0.110 0.183 29.994 -3.308 0.409123 13 4 140.2861 90.111 2.571 0.9441.033 0.937 0.885 1.285789 14 37 352 0.105 65 376 0.173 0.608 -0.498 0.192 27.092 -13.479 1.981211 15 1 13 0.077 3 11 0.273 0.282 -1.266 1.080 0.858 -1.086 0.925477 17 5 320.1565 260.192 0.813 -0.2080.575 3.028 -0.629 0.001145 18 25 112 0.223 31 118 0.263 0.850 -0.163 0.234 18.230 -2.970 0.075049 20 54859 0.06363882 0.071 0.880 -0.1280.179 31.159-3.9800.307616 21 628 5860 0.107 758 5852 0.130 0.827 -0.190 0.051 389.092 -73.737 0.549459 22 791 8592 0.092 1029 8595 0.120 0.769 -0.263 0.045 499.175 -131.131 0.632905 合计1125.518 -255.59220.99469注：表中death1表示治疗组的死亡人数，pop1表示治疗组的人数，death2表示对照组的死亡人数，pop2表示对照组的人数。