糖皮质激素治疗心力衰竭疗效与安全性的Meta分析
来氟米特联合中小剂量糖皮质激素治疗慢性进展性iga肾病的疗效及安
.论著.来氟米特联合中小剂量糖皮质激素治疗慢性进展性IgA肾病的疗效及安全性分析陈玉贞徐家云【摘要】目的评价来氟米特联合中小剂量糖皮质激素治疗慢性进展性IgA肾病的疗效及安全性。
方法用PubMed.Cochrane图书馆和中国知网全文数据库(CNKI)、中文科技期刊维普数据库(VIP)、万方数据库检索来氟米特联合中小剂量糖皮质激素治疗慢性进展性IgA肾病的随机对照试验(RCTs)，按照Cochrane中工具对符合标准的文献进行质量评价和Meta分析。
结果共检索出53篇文献，其中中文文献39篇，英文文献14篇,通过查重去除18篇，通过阅读题名及文献摘要去除综述、会议论文及回顾性分析15篇,通过阅读全文去除非RCTs及质量差的文献，最终纳入7篇RCTs,385例患者。
结论(1)来氟米特联合中小剂量糖皮质激素与常规应用糖皮质激素相比，能降低患者24h尿蛋白定量，改善肾小球滤过率，并且不会增加患者近期不良反应；(2)与环磷酰胺联合糖皮质激素相比，疗效相当，但可明显减少患者不良反应的发生率。
【关键词】来氟米特；糖皮质激素；慢性进展性&A肾病The efficacy and safety of leflunomide combined with low or moderate doses of glucocorticoids in thetreatment of chronic progressive IgA nephropathy Chen Yuzhen,Xu Jiayun.The First AffiliatedHospital of Clinical Medical College of Henan University of Science and Technology,Luoyang471003,HenanProvince,ChinaCorresponding author:Xu Jiayun,Email:xjy6085@[Abstract]Objective To evaluate the efficacy and safety of leflunomide combined with lowor moderate doses of glucocorticoids in the treatment of chronic progressive IgA nephropathy.MethodsRandomized controlled trials(RCTs)of leflunomide combined with low or moderate doses of glucocorticoidsin the treatment of chronic progressive IgA nephropathy were searched for by PubMed,Cochrane Library,China National Knowledge Internet Full Text Database(CNKI),Chinese Science and Technology JournalsVIP Database(VIP),and Waniang Database.And quality evaluation and meta-analysis were performed oneligible literatures according to the Cochrane tools.Results A total of53literatures were retrieved,including39Chinese literatures and14English literatures.18literatures were removed through duplicatechecking.15literatures were removed including reviews,conference papers,and retrospective analysisarticles.13literatures were removed including the non-RCTs and literatures of poor quality.Eventually,7RCTs were enrolled with altogether385patients.Conclusions Compared with the conventionalglucocorticoids treatment,leflunomide combined with low or moderate doses of glucocorticoids reduced the24-hour urine protein quantitation,improved the glomerular filtration rate,and did not increase the patients'recent adverse reactions.And compared with the treatment of cyclophosphamide plus glucocorticoids,leflunomide combined with low or moderate doses of glucocorticoids had similar efficacy,and significantlyreduced the incidence of adverse reactions.[Key words]Leflunomide；Glucocorticoid；Chronic progressive IgA nephropathyIgA肾病(IgA nephropathy, IgAN)是1968年由Berger首先对此病加以描述并提出的，故又称Berger病⑴，其病理特点是有以IgA或者IgA为主DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-321&2019.05.004作者单位=471003河南洛阳，河南科技大学临床医学院、河南科技大学第一附属医院通信作者:徐家云，Email：xjy6085@ 的免疫球蛋白在肾小球系膜区呈团块状或颗粒状弥漫沉积。
循证医学案例分析
循证医学案例分析随着科技的发展和医学研究的不断深入，循证医学已成为当今医学界的热门话题。
循证医学是通过收集、评估和应用最新的研究证据来指导临床决策的一种方法。
本文将通过分析一个循证医学的案例，探讨循证医学在现代医学实践中的应用价值。
某医院收治了一名55岁的患者，患者主要症状是持续性咳嗽和咳痰，体检发现肺部啰音和胸部X光片异常。
初步诊断为慢性阻塞性肺疾病（COPD）。
然而，医生想要确定该诊断是否准确，并且希望了解最佳的治疗方案。
于是，他们决定进行循证医学的案例分析。
首先，医生回顾了大量文献，搜集了与COPD相关的研究。
通过系统综述和Meta分析，他们发现吸烟是COPD的主要危险因素，并且没有治愈该病的药物。
然而，研究表明，吸入式糖皮质激素可以缓解COPD患者的症状并改善生活质量。
接着，医生对患者进行了全面的体格检查和化验。
他们发现患者的肺功能明显下降，并伴有血液中的氧饱和度下降。
根据这些结果，医生认为患者的COPD已进展到了中期。
然而，治疗方面的选择并没有那么简单。
医生进一步研究了吸入式糖皮质激素的副作用和疗效。
通过系统综述和Meta分析，他们发现该药物可以减少急性加重的次数，并且在短期内可以改善肺功能。
然而，长期使用可能增加患者感染的风险，并且并不能完全逆转肺功能的下降。
在考虑了患者的整体状况和COPD的严重程度后，医生与患者共同决定开始使用吸入式糖皮质激素作为治疗的一部分。
他们还建议患者戒烟、进行与肺功能相关的运动，并提供了相关的教育和支持。
在治疗的过程中，医生进行了定期的随访，并根据患者的症状和肺功能变化进行调整。
通过系统评价治疗的效果，医生发现患者的症状明显减轻，并且肺功能得到了一定程度的改善。
然而，他们还注意到患者每次使用吸入式糖皮质激素后都会有口腔念珠菌感染的症状。
于是，医生决定减少药物的剂量并增加口腔护理，以减少副作用的发生。
通过以上的案例分析，我们可以看到循证医学在临床决策中的重要性。
他克莫司软膏和地塞米松软膏治疗脂溢性皮炎疗效和安全性的meta分析
他克莫司软膏和地塞米松软膏治疗脂溢性皮炎疗效和安全性的meta分析作者：徐红王利平黄翠丽来源：《中西医结合心血管病电子杂志》2020年第04期【摘要】目的系统评价他克莫司软膏和地塞米松软膏治疗脂溢性皮炎的疗效和安全性。
方法搜索PubMed、中国知网、维普及万方数据库，检索他克莫司软膏和地塞米松软膏治疗脂溢性皮炎的随机对照试验的文献，将符合纳入标准的文献纳为Meta分析的对象，选择临床疗效和不良反应为效应指标，用RevMan 5.3软件进行统计学分析。
结果 Meta分析结果显示，他克莫司软膏和地塞米松软膏治疗脂溢性皮炎与对照组相比，临床总有效率和不良反应率有显著差异。
结论他克莫司软膏联合地塞米松软膏治疗脂溢性皮炎安全有效。
【关键词】他克莫司软膏;地塞米松软膏;脂溢性皮炎;Meta分析【中图分类号】R758.73 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2020.4..02脂溢性皮炎是一种好发于皮脂丰富区域的慢性丘疹鳞屑性疾病 [1-2]，常见局部治疗包括糖皮质激素和抗真菌药[1]，然而，长期使用糖皮质激素可导致不良结果[3]。
近年来钙调神经磷酸酶抑制剂已被应用于脂溢性皮炎患者[2]，他克莫司软膏是其中的一种。
本文将对他克莫司软膏联合地塞米松软膏治疗脂溢性皮炎疗效和安全性进行系统评价，为脂溢性皮炎的治疗进一步提供依据。
1 资料与方法1.1 一般资料研究纳入标准：①研究对象为脂溢性皮炎患者;②研究设计为随机对照试验;③患者外用他克莫司软膏联合地塞米松软膏为观察组，单独外用他克莫司软膏为对照组;④观测指标为临床疗效和不良反应。
对患者双颊、口周、鼻部及前额四个部位的瘙痒、鳞屑及红斑情况进行评分，无：0分 ;轻微：1分;中度：2分;重度：3分。
临床疗效评价标准如下，痊愈：患者症状积分减少90%以上;显效：患者症状积分减少（60～90）%;好转：患者症状积分减少（20～60）%;无效：患者症状积分减少不足20%或者加重。
雷公藤多苷治疗iga肾病疗效及安全性的meta分析
体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂ꎻ英文检索词包括 ＩｇＡ ｎｅ￣
小球系膜区沉积ꎬ其确切的发病机制尚不明确ꎮ 临床及病理表
ｔｏｒ ｂｌｏｃｋｅｒꎬａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ ｅｎｚｙｍｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒꎮ
发性肾小球疾病ꎮ 本病以 ＩｇＡ 或 ＩｇＡ 为主的免疫复合物在肾
现多样ꎬ主要表现为血尿ꎬ或伴有蛋白尿ꎬ甚至大量蛋白尿ꎬ并
７９４
中国中西医结合肾病杂志 ２０１９ 年 ９ 月第 ２０ 卷第 ９ 期 ＣＪＩＴＷＮꎬＳｅｐｔｅｍｂｅｒ ２０１９ꎬＶｏｌ. ２０ꎬＮｏ. ９
雷公藤多苷治疗 ＩｇＡ 肾病疗效及安全性的 Ｍｅｔａ 分析
何彦瑶 ① 赵 昕 ① 张 羽 ① 张 琴 ②
ꎮ 该病的病因尚未明确ꎬ亦缺乏有效
验ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ及对照组均采取常规基础治疗ꎬ试验组干预措施为雷公藤
发性肾小球疾病的 ４５％ ~ ６０％ [１] ꎬ约有 ３０％ ~ ４０％ 的 ＩｇＡ 肾
病将发展为终末期肾病
[２]
的针对发病机制关键性环节的治疗ꎮ 目前主要治疗方法有 [３] :
(１) 肾素 － 血管紧张素系统( ｒｅｎｉｎ － ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ ｓｙｓｔｅｍꎬＲＡＳ) 阻
－ ４. ０７ μｍｏｌ / ＬꎬＰ ＝ ０. ０００ ７) 均低于 ＡＲＢ / ＡＣＥＩ 组ꎬＴＷ 联合 ＡＲＢ / ＡＣＥＩ 组与 ＡＲＢ / ＡＣＥＩ 组的血白蛋白组间差异无统计学意
义ꎮ ＴＷ 治疗组( 包括 ＴＷ 单用组及 ＴＷ 联合 ＡＲＢ / ＡＣＥＩ 组) 不良反应发生率略高于 ＡＲＢ / ＡＣＥＩ 组( ＲＲ ＝ １. ６１ꎬＰ ＝ ０. ０４) ꎮ 结
程度小于基础值的 ５０％ ꎻ(３) 无效:２４ ｈ 尿蛋白定量下降未达
地米
安全要害在于时刻牢记常规1958年发现地米：两高：抗炎性、稳定性一低：钠潴留糖皮质激素作用几个问题：生理情况：影响物质代谢；应激状态：大量分泌允许作用适应环境超量使用：抗炎、免疫抑制、抗休克与许作用：permissive action对某些组织无直接作用，但可以给其他激素作用创造条件。
如糖皮质激素可以增强儿茶酚胺的收缩血管作用和高血糖素的升血糖作用。
糖皮质激素抗炎的机制：抗炎基因组机制：脂溶性糖皮质激素分子易通过细胞膜进入细胞，与糖皮质激素受体结合，启动基因转录，影响炎症反应细胞和分子。
非基因快速效应：激素与细胞膜激素受体结合，通过非基因受体介导效应和生化效应快速抗炎反应。
激素抗恶心、呕吐机理:1.抑制中枢或周围5-羟色胺的产生和释放，降低血液5-羟色胺作用于大脑催吐感受区的浓度2.通过抗炎作用，保持正常的胃肠动力。
地米抗恶心、呕吐临床研究：呈剂量依赖性：0.05，0.15，0.5mg/kg;PONV:38%,24%,12%PONV:协同和出血1.地米与氟哌利多、昂丹司琼联合使用有协同作用；2.出血危险性明显增加：扁桃体切除术患儿出血危险增加7倍。
地米对术后疼痛的影响：1.地米40mg可以减轻全髋置换后炎症和疼痛；2.臂丛阻滞：地米+局麻药＞曲马多+局麻药；3.地米+加马噴丁：优于单独用药咽喉痛1.RCT地米预防双腔管后24小时咽喉痛呈剂量依赖性：0.2mg/kg为有效剂量：0、0.1、0.2=57%、47%、27%。
2.术前静注8mg地米，可降低术后24小时内的咽喉痛。
喉水肿：多项研究不支持使用激素1.多项研究显示地米对早拔管、哮鳴、哮喘和喉水肿无预防作用；2.一项多中心研究：地米对用呼吸机的非常低体重、早产儿早拔管有用，但因升高血压和血糖，不提倡使用；3.meta分析：激素不能减少儿童和成人拔管后喉鳴，但可预防低体重早产儿喉鳴和呼吸窘迫。
喉水肿：马试验：无套囊导管给两匹气管插管：1.马A：喉水肿，地米治疗后消失，但24小时后尸检时发现有严重创伤。
一氧化碳中毒迟发性脑病诊断与治疗中国专家共识完整版
一氧化碳中毒迟发性脑病诊断与治疗中国专家共识完整版在全球范围内，一氧化碳（carbon monoxide，CO）中毒是中毒死亡的主要原因之一。
部分急性CO中毒患者在意识障碍恢复后，经过2-60d的“假愈期”，可再次出现一系列神经、精神障碍，称急性CO中毒迟发性脑病（DEACMP）。
DEACMP是常见的急性CO中毒的并发症之一，发病率为3％-40％。
其中约25％的患者可遗留永久性的神经功能障碍，不仅明显影响患者的生活质量，而且也给社会及家庭带来巨大负担。
为了促进国内神经科医师对DEACMP的关注和认识，提高临床医师对DEACMP 的诊断和治疗水平，中国医师协会神经内科医师分会脑与脊髓损害专业委员会组织相关专家进行广泛讨论，并结合目前国内外现有的研究和临床证据，就DEACMP的临床诊疗相关原则达成共识。
01促发因素DEACMP治疗难度大，预后较差，致残率较高，严重危害患者生命健康，为更好地预测迟发性脑病的发生，应积极探究DEACMP的促发因素，预防迟发性脑病。
1.1 CO中毒时的意识障碍急性CO中毒时意识障碍程度越严重，发生DEACMP的可能性就越大。
尤其是昏迷持续时间超过12h，DEACMP的发生率明显升高，超过48h 者EACMP发生率接近60％。
另外，对迟发性脑病发病机制的影像学研究也显示，意识障碍持续时间长的患者，脑白质区神经纤维的弥散受限更明显，迟发性脑病的发生率也越高。
1.2 年龄随着年龄增长，中枢神经系统出现功能减退、细胞凋亡，脑血管舒缩机能障碍，CO中毒后导致脑代谢异常，年龄越大DEACMP发生率越高，年龄＞60岁发生DEACMP的风险较45岁以下者高4倍以上，预后也更差。
1.3 CO中毒治疗不及时急性CO中毒早期高压氧治疗可有效降低DEACMP的发病率，其主要作用机制是加速碳氧血红蛋白（COHb）解离和CO的排除，使大脑网状系统和脑干部位氧分压增加，改善脑组织缺血、缺氧状态，有利于休眠细胞复活和神经功能恢复。
度普利尤单抗治疗支气管哮喘疗效和安全性的meta分析
㊃循证研究㊃基金项目:中央引导地方科技发展资金项目国家老年疾病临床医学研究中心赣南分中心(20201Z D G 02006)通信作者:阮俊文,E m a i l :r u a n ju n w e n 2020@163.c o m 度普利尤单抗治疗支气管哮喘疗效和安全性的m e t a 分析阮俊文1,周建荣2,刘惟优2,袁小亮2,颜 颢3(1.赣南医学院第一临床医学院,江西赣州341000;2.赣南医学院第一附属医院呼吸与危重症医学科,江西赣州341000;3.江西中医药大学临床医学院,江西南昌330004) 摘 要:目的 系统评价度普利尤单抗治疗支气管哮喘的临床疗效和安全性㊂方法 检索中国期刊全文数据库(C N K I )㊁万方数据库(W a n f a n g D a t a b a s e )㊁维普数据库(V I P )㊁中国生物医学文献数据库(C B M )㊁C o c h r a n eL i b r a r y㊁P u b M e d ㊁E m b a s e ㊁W e bo f S c i e n c e 等数据库,检索时间为建库至2023年2月20日,纳入度普利尤单抗治疗支气管哮喘患者的随机对照试验(R C T ),使用R e v M a n 5.4软件进行M e t a 分析㊂结果 总纳入11项R C T s ,共3759例患者,M e t a 分析结果显示,试验组哮喘急性加重人数[R R =0.48,95%C I (0.40,0.57),P <0.01]㊁哮喘控制问卷评分(A s t h m a c o n t r o l q u e s t i o n n a i r e ,A C Q )[M D =-0.32,95%C I (-0.43,-0.21),P <0.01]均少于对照组,试验组第1秒用力呼气容积(F o r c e de x p i r a t o r y v o l u m e i n1s ,F E V 1)[M D =0.51,95%C I (0.31,0.71),P <0.01]㊁哮喘生活质量问卷评分(A s t h m a q u a l i t y of l i f e q u e s t i o n n a i r e ,A Q L Q )[M D =0.32,95%C I (0.20,0.44),P <0.01]均高于对照组,差异有统计学意义(P <0.05);在血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数[R R =1.10,95%C I (0.93,1.31),P =0.26]㊁不良事件[R R =1.03,95%C I (0.98,1.08),P =0.22]㊁严重不良事件[R R =1.21,95%C I (0.86,1.71),P =0.28]等方面,两组基本一致,差异无统计学意义(P >0.05)㊂结论 度普利尤单抗可有效减少哮喘急性加重人数㊁改善肺功能和提高患者的生活质量,且有较好的安全性㊂关键词:度普利尤单抗;支气管哮喘;M e t a 分析;随机对照试验中图分类号:R 562.2+5 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2023)10-0869-09d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2023.10.001M e t a -a n a l y s i s o f t h e e f f i c a c y a n d s a f e t y o f d u pi l u m a bo n t h e t r e a t m e n t o f b r o n c h i a l a s t h m a R u a n J u n w e n 1,Z h o u J i a n r o n g 2,L i u W e i y o u 2,Y u a nX i a o l i a n g 2,Y a nH a o 31.T h eF i r s tC l i n i c a lM e d i c a lC o l l e g e ,G a n n a n M e d i c a lU n i v e r s i t y ,G a n z h o u 341000,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y a n dC r i t i c a lC a r eM e d i c i n e ,F i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o f Ga n n a n M e d i c a l U n i v e r s i t y ,G a n z h o u 341000,C h i n a ;3.C l i n i c a lM e d i c a lC o l l e g e ,J i a n g x iU n i v e r s i t yo f C h i n e s eM e d i c i n e ,N a n c h a n g 330004,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :R u a nJ u n w e n ,E m a i l :r u a n ju n w e n 2020@163.c o m A B S T R A C T :O b je c t i v e T os y s t e m a t i c a l l y e v a l u a t et h eef f i c a c y a n ds a f e t y o fd u p i l u m a bo nt h et r e a t m e n to f b r o n c h i a l a s t h m a .M e t h o d s R a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l s (R C T s )r e p o r t i ng th e t r e a t m e n t o f d u pi l u m a b f o rb r o n c h i a l a s t h m a p u b l i s h e d f r o md a t a b a s e e s t a b l i s h m e n t t oF e b r u a r y 20i n 2023w e r e s y s t e m a t i c a l l y s e a r c h e d i nC N K I ,W a n f a n g D a t a b a s e ,V I P ,C h i n e s eB i o m e d i c a lL i t e r a t u r eD a t a b a s e (C B M ),C o c h r a n eL i b r a r y,P u b M e d ,E m b a s ea n d W e bo f S c i e n c e .M e t a -a n a l y s i sw a s p e r f o r m e db y R e v M a n 5.4s o f t w a r e .R e s u l t s At o t a l o f 11R C T s i n v o l v i n g 3759b r o n c h i a l a s t h m a p a t i e n t sw e r ee n r o l l e d .M e t a -a n a l y s i sr e s u l t ss h o w e dt h a t t h en u m b e ro f p a t i e n t sw i t ha c u t ee x a c e r b a t i o no f a s t h m a (R R =0.48,95%C I :0.40,0.57,P <0.01)a n d t h eA s t h m aC o n t r o lQ u e s t i o n n a i r e (A C Q )s c o r e (M D =-0.32,95%C I :-0.43,-0.21,P <0.01)w e r e s i g n i f i c a n t l y l o w e r i n t h e e x p e r i m e n t a l g r o u pt h a n t h o s e o f c o n t r o l g r o u p .T h e f o r c e de x p i r a t o r y v o l u m e i n1s (F E V 1,M D =0.51,95%C I :0.31,0.71,P <0.01)a n dt h eA s t h m a Q u a l i t y o fL i f e Q u e s t i o n n a i r e (A Q L Q )s c o r e (M D =0.32,95%C I :0.20,0.44,P <0.01)w e r es i g n i f i c a n t l y h i g h e r t h a n t h o s e o f t h e c o n t r o l g r o u p .T h e r ew e r e n o s i gn i f i c a n t d i f f e r e n c e s i n t h e n u m b e r o f b r o n c h i a l a s t h m a p a t i e n t s w i t hb l o o de o s i n o p h i l c o u n t <300/μl (R R =1.10,95%C I :0.93,1.31,P =0.26),i n c i d e n c eo fa d v e r s ee v e n t s (R R =1.03,95%C I :0.98,1.08,P =0.22)a n d i n c i d e n c e o f s e r i o u s a d v e r s e e v e n t s (R R =1.21,95%C I :0.86,1.71,P =0.28)b e t w e e n g r o u p s (P >0.05).C o n c l u s i o n D u p i l u m a b c a n d e c r e a s et h e n u m b e r o fa s t h m a e x a c e r b a t i o n s ,i m p r o v e p u l m o n a r y f u n c t i o na n d q u a l i t y o f l i f ew i t hah i g hs a f e t y.K E Y W O R D S :d u p i l u m a b ;b r o n c h i a l a s t h m a ;M e t a -a n a l y s i s ;r a n d o m i z e d c o n t r o l l e d t r i a l 支气管哮喘(哮喘)是全球范围内最常见的慢性炎症性疾病之一,其特征为气道炎症㊁气道高反应性和可变的气流受限,病理机制涉及多种细胞与细胞因子的参与,据统计,全球哮喘人数已超过3亿,到㊃968㊃‘临床荟萃“ 2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2023,V o l 38,N o .102025年,人数可能达到4亿[1-2]㊂在我国,中国肺部健康研究(C P H S)数据显示:中国成年人哮喘患病率为4.2%,其中气流受限的哮喘患病率为1.1%,成年人哮喘总体人数达4570万[3]㊂近年来,哮喘患病率呈现上升趋势,给家庭和社会造成了沉重的负担,哮喘患者主要表现为反复发作的憋喘㊁气促㊁咳嗽,并伴有不同程度的肺功能下降和并发症,有效且快速减轻哮喘症状㊁改善肺功能和提高患者生活质量具有重大意义[1,4]㊂目前,哮喘常规治疗药物包括糖皮质激素㊁支气管扩张剂㊁白三烯受体拮抗剂(l e u k o t r i e n e r e c e p t o r a n t a g o n i s t,L T R A)等,大多数患者经过规范化治疗可得到良好控制,但仍有部分哮喘控制欠佳[5-6]㊂白细胞介素13(I L-13)在黏液过分泌和气道高反应中起主要作用,白细胞介素4(I L-4)可诱导免疫球蛋白(I g)同种型转换并上调靶细胞表面的高亲和力受体,促进细胞因子释放,增强气道炎症,两者与哮喘的发生发展密切相关[7],度普利尤单抗是一种靶向白细胞介素4受体α亚基(I L-4Rα)的单克隆抗体,其通过阻断I L-13和I L-4的信号传导而达到治疗哮喘的作用[8]㊂已有临床试验评估了度普利尤单抗治疗哮喘的疗效和安全性[9],但其样本量较小,研究结果缺乏询证医学证据支持,鉴于此,本文通过m e t a分析系统评价度普利尤单抗治疗哮喘的疗效和安全性,为临床合理用药提供参考㊂1资料与方法1.1检索策略检索中文数据库(C N K I㊁万方数据库㊁V I P㊁C B M)和英文数据库(C o c h r a n e㊁P u b M e d㊁E m b a s e㊁W e bo f S c i e n c e),采用主题词和自由词联合检索,纳入度普利尤单抗治疗哮喘患者的随机对照试验㊂中文数据库以 哮喘 ㊁ 度普利尤单抗 ㊁ 达必妥 等为关键词,英文数据库以 A s t h m a ㊁ D u p i l u m a b ㊁ D u p i x e n t ㊁ R E G N668 ㊁ S A R231893 等为关键词,检索时间为建库至2023年2月20日㊂1.2纳入标准与排除标准1.2.1纳入标准①研究类型为度普利尤单抗治疗哮喘的随机对照试验,中英文不限;②研究对象符合G I N A2013㊁G I N A2020指南制定的哮喘诊断标准,且两组均存在中高剂量吸入型糖皮质激素(I C S)㊁口服糖皮质激素(O C S)㊁长效β2受体激动剂(L A B A)/长效抗胆碱能药物(L AMA)㊁L T R A等背景治疗,病程>1年,无2型炎症性疾病(除外哮喘)和严重的其他系统疾病;③试验组干预措施为皮下注射度普利尤单抗+安慰剂治疗,对照组为安慰剂治疗,两组哮喘常规治疗一致,资料具有可比性;④结局指标:哮喘急性加重人数㊁F E V1㊁血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数㊁A C Q㊁A Q L Q㊁不良事件㊁严重不良事件㊂1.2.2排除标准 ①重复发表的文献;②非临床或非随机对照试验㊂1.3文献筛选与质量评价由2位研究员独立检索中英文数据库,并将检索文献导入E n d N o t e X9软件进行管理分析,参考纳入与排除标准,排除重复文献,再依次阅读文献标题和摘要完成初筛,再进一步阅读全文完成复筛,使用C o c h r a n e系统评价手册的偏倚风险评估工具[10]评价纳入研究的偏倚风险,其指标包括:随机序列的生成㊁分配隐藏㊁对受试者与实施者施盲㊁结果评估采用盲法㊁结果数据完整性㊁选择性报道㊁其他偏倚㊂在文献筛选和质量评价过程中,若2位研究员存在分歧,则由第3位研究员介入探讨以达成共识㊂1.4资料提取采用E x c e l表格提取有效数据,包括第一作者㊁年份㊁病例数㊁平均年龄㊁干预措施㊁疗程㊁结局指标(哮喘急性加重人数㊁F E V1㊁A C Q㊁A Q L Q㊁血液嗜酸性粒细胞数<300/μl的哮喘人数㊁不良事件㊁严重不良事件)㊂1.5统计学方法使用R e v M a n5.4软件进行M e t a 分析㊂二分类变量用M a n t e l-H a e n s z e l法,效应指标为风险比(R i s k R a t i o,R R)和95%置信区间(C o n f i d e n c e I n t e r v a l,C I),检验水准为α=0.05;连续性变量用I n v e r s eV a r i a n c e法,效应指标为均数差(M e a nD i f f e r e n c e,M D)和95%C I㊂采用χ2检验检测各研究结果间的异质性,若统计学异质性较大(P<0.1或I2>50%),则使用随机效应模型对结局指标进行合并分析,反之,则使用固定效应模型进行分析㊂最后进行异质性分析和敏感性分析,评估M e t a分析结果,使用漏斗图分析结局指标的发表偏倚㊂2结果2.1文献检索结果及数据特征初始检索文献180篇,其中中文文献33篇,英文文献147篇,经过逐层筛选,最终纳入文献7篇(包括11项研究),均为英文文献,发表年限为2013-2022年,见图1㊂纳入研究的哮喘患者共3759例,其中试验组2492例,对照组1267例,试验组患者接受皮下注射度普利尤单抗(100m gq2w,200m gq2w,200m gq4w,300m g q w,300m g q2w,300m g q4w,其中 300m g q2w 为研究中最常见的剂量)+安慰剂治疗,对照组接受安慰剂治疗,两组基线资料与哮喘常规治疗方案差异无统计学意义,纳入研究的基本特征见表1㊂㊃078㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10图1 文献筛选流程图F i g.1 F l o wc h a r t o f l i t e r a t u r e s c r e e n i n g 表1 纳入研究的基本特征T a b .1 B a s i c c h a r a c t e r i s t i c s o f i n c l u d e d s t u d i e s纳入研究病例数T /C平均年龄(岁)TC干预措施TC疗程结局指标B a c h a r i e r 2021[11]273/1358.9ʃ1.69.0ʃ1.6达必妥100m gq 2w (Wɤ30k g),200m gq 2w (W>30k g )安慰剂q 2w 52w ①②③④⑥⑦ B u s s e (a )2018[12]634/317ȡ12达必妥200m gq 2w 安慰剂q 2w 52w ②B u s s e (b )2018[12]634/317ȡ12达必妥300m gq2w 安慰剂q 2w 52w ②D o m i n go 2022[13]103/10752.9ʃ12.650.3ʃ12.6达必妥300m gq 2w 安慰剂q 2w 24w ①②④⑥R a b e 2018[9]103/10751.9ʃ12.550.7ʃ12.8达必妥300m gq 2w 安慰剂q 2w 24w ①②③⑥⑦W e c h s l e r 2021[14]75/7451.3ʃ12.747.0ʃ11.4达必妥300m gq2w 安慰剂q 2w 12w ①②③④⑤⑥⑦W e n z e l (a )2016[15]150/15848.6ʃ13.0达必妥200m gq 2w 安慰剂q 2w 24w ①②④⑤⑥⑦W e n z e l (b )2016[15]154/15848.6ʃ13.0达必妥200m gq 4w 安慰剂q 4w 24w ①②④⑤⑥⑦W e n z e l (c )2016[15]157/15848.6ʃ13.0达必妥300m gq 2w 安慰剂q 2w 24w ①②④⑤⑥⑦W e n z e l (d )2016[15]157/15848.6ʃ13.0达必妥300m gq4w 安慰剂q 4w 24w ①②④⑤⑥⑦W e n z e l 2013[16]52/5237.8ʃ13.241.6ʃ13.1达必妥300m gqw 安慰剂q w12w①④⑥⑦注:T :试验组;C :对照组;达必妥:度普利尤单抗;①哮喘急性加重人数;②F E V 1;③血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数;④A C Q ;⑤A Q L Q ;⑥不良事件;⑦严重不良事件㊃178㊃‘临床荟萃“ 2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2023,V o l 38,N o .102.2 偏倚风险评估 纳入的11项研究均为双盲的随机对照试验,所有研究均在C l i n i c a l T r i a l s .go v 临床试验注册网上站进行了注册,文献质量评价结果见图2,图3㊂图2 偏倚风险图F i g.2 C h a r t o f r i s ko f b i as 图3 偏倚风险概要F i g.3 S u mm a r y o f r i s ko f b i a s 2.3 M e t a 分析结果2.3.1 哮喘急性加重人数 9项研究报道了哮喘急性加重人数,各研究结果间存在较大的统计学异质性(P =0.09,I 2=41%),使用随机效应模型进行合并分析,M e t a 分析结果显示,在减少哮喘急性加重人数方面,试验组的度普利尤单抗优于对照组的安慰剂治疗,差异有统计学意义[R R =0.48,95%C I(0.40,0.57),P <0.01],说明度普利尤单抗可有效减少哮喘急性加重人数,见图4㊂图4 哮喘急性加重人数的m e t a 分析森林图F i g.4 F o r e s t p l o t s o f t h e n u m b e r o f a c u t e e x a c e r b a t i o n s o f a s t h m a ㊃278㊃‘临床荟萃“ 2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2023,V o l 38,N o .102.3.2 F E V 1 11项研究报道了F E V 1,各研究结果间存在明显的统计学异质性(P <0.01,I 2=99%),使用随机效应模型进行合并分析,M e t a 分析结果显示,在增加F E V 1方面,试验组的度普利尤单抗优于对照组的安慰剂治疗,差异有统计学意义[M D =0.51,95%C I (0.31,0.71),P <0.01],说明度普利尤单抗可有效增加哮喘患者的F E V 1,见图5㊂图5 F E V 1的m e t a 分析森林图F i g.5 F o r e s t p l o t s o f F E V 12.3.3 血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数 3项研究报道了血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数,各研究结果间存在较小的统计学异质性(P =0.30,I 2=18%),使用固定效应模型进行合并分析,M e t a 分析结果显示,在减少血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数方面,试验组的度普利尤单抗与对照组安慰剂基本一致,差异无统计学意义[R R =1.10,95%C I (0.93,1.31),P =0.26],说明度普利尤单抗无法显著减少血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数,见图6㊂图6 血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数的m e t a 分析森林图F i g .6 F o r e s t p l o t s o f t h e n u m b e r o f b r o n c h i a l a s t h m a p a t i e n t sw i t hb l o o d e o s i n o p h i l c o u n t<300/μl 2.3.4 A C Q 8项研究报道了A C Q ,各研究结果间存在较大的统计学异质性(P =0.03,I 2=55%),使用随机效应模型进行合并分析,M e t a 分析结果显示,在减少A C Q 方面,试验组的度普利尤单抗优于对照组的安慰剂治疗,差异有统计学意义[M D =-0.32,95%C I (-0.43,-0.21),P <0.01],说明度普利尤单抗可有效减少哮喘患者的A C Q ,见图7㊂图7 A C Q 的m e t a 分析森林图F i g.7 F o r e s t p l o t s o fA C Q ㊃378㊃‘临床荟萃“ 2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2023,V o l 38,N o .102.3.5 A Q L Q 5项研究报道了A Q L Q ,各研究结果间存在较小的统计学异质性(P =0.94,I 2=0%),使用固定效应模型进行合并分析,M e t a 分析结果显示,在增加A Q L Q 方面,试验组的度普利尤单抗优于对照组的安慰剂治疗,差异有统计学意义[M D =0.32,95%C I (0.20,0.44),P <0.01],说明度普利尤单抗可有效增加哮喘患者的A Q L Q ,见图8㊂图8 A Q L Q 的m e t a 分析森林图F i g.8 F o r e s t p l o t s o fA Q L Q 2.3.6 不良事件 9项研究报道了不良事件,各研究结果间存在较小的统计学异质性(P =0.88,I 2=0%),使用固定效应模型进行合并分析,M e t a 分析结果显示,在增加不良事件方面,试验组的度普利尤单抗与对照组的安慰剂基本一致,差异无统计学意义[R R =1.03,95%C I (0.98,1.08),P =0.22],说明度普利尤单抗不会显著增加哮喘患者的不良事件,见图9㊂图9 不良事件的m e t a 分析森林图F i g.9 F o r e s t p l o t s o f a d v e r s e e v e n t 2.3.7 严重不良事件 8项研究报道了严重不良事件,各研究结果间存在较小的统计学异质性(P =0.78,I 2=0%),使用固定效应模型进行合并分析,M e t a 分析结果显示,在增加严重不良事件方面,试验组的度普利尤单抗与对照组的安慰剂基本一致,差异无统计学意义[R R =1.21,95%C I (0.86,1.71),P =0.28],说明度普利尤单抗不会显著增加哮喘患者的严重不良事件,见图10㊂图10 严重不良事件的m e t a 分析森林图F i g.10 F o r e s t p l o t s o f s e r i o u s a d v e r s e e v e n t ㊃478㊃‘临床荟萃“ 2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2023,V o l 38,N o .102.4 异质性分析和敏感性分析 在研究哮喘急性加重人数方面,各研究结果间存在较大的统计学异质性,使用随机效应模型进行合并分析,在分别去掉小权重研究和大权重研究后,各研究结果间的异质性减小,则使用固定效应模型进行分析,最后所得结局指标差异均有统计学意义,由此说明在哮喘急性加重人数方面,各项研究敏感性较低,M e t a 分析结果稳定可靠㊂在研究F E V 1㊁A C Q 方面,各研究结果间的异质性较大,使用随机效应模型分析,在分别去掉小权重研究和大权重研究后,各项研究的异质性仍较大,仍使用随机效应模型分析,最后所得结局指标差异均有统计学意义,说明在F E V 1㊁A C Q 方面,各项研究敏感性也较低,M e t a 分析结果也稳定可靠㊂在研究血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数㊁A Q L Q ㊁不良事件㊁严重不良事件等方面,各项研究结果间的异质性较小,使用固定效应模型分析,在分别去掉小权重研究和大权重研究后,各项研究的异质性不变,仍使用固定效应模型分析,最后所得结局指标差异的统计学意义相同,说明在血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数㊁A Q L Q ㊁不良事件㊁严重不良事件等方面,各项研究的敏感性仍较低,M e t a 分析结果仍稳定可靠,见图11~12㊂2.5 发表偏倚 F E V 1的漏斗图分析结果显示,散点图主要分布于漏斗图左上方,各散点图显著不对称,据此判断各研究可能存在一定的发表偏倚,此外,散点图不对称分布也可能与各研究的异质性显著相关㊂见图13㊂图11 统计学异质性分析图F i g.11 A n a l y t i c a l g r a p ho f s t a t i s t i c a l h e t e r o g e n e i t y 注: 急性加重 为 哮喘急性加重人数 ; 嗜酸粒 为 血液嗜酸性粒细胞数<300/μl 的哮喘人数图12 统计学意义分析图F i g.12 A n a l y t i c a l g r a p ho f s t a t i s t i c a l s i g n i f i c a n c e 注: P <0.00001 取值为 P =0.00001 ;在 F E V 1㊁ A Q L Q ㊁ 严重不良事件 中,均存在两项相同大权重研究,在去掉两项相同大权重研究后,所得P 值为 0.0006/0.0007 ㊁ <0.0001/<0.00001 ㊁ 0.44/0.63 ,图中P 取值为 0.0007 ㊁ <0.0001 ㊁ 0.44图13 F E V 1漏斗图F i g.13 F u n n e l p l o t o f F E V 13 讨 论哮喘是一种异质性疾病,具有不同的表型(临床表现)和独特的内型(发病机制),高2型炎症型哮喘以嗜酸性气道炎症为特征,低2型炎症型哮喘以气道中性粒细胞㊁巨噬细胞浸润为主,约50%轻中度哮喘和多数重度哮喘为高2型炎症型哮喘[17-18]㊂细胞因子I L -5㊁I L -4和I L -13由C D 4+辅助型2型T 细胞分泌,均参与调控哮喘的气道炎症机制[19],I L -5促进嗜酸性粒细胞增殖㊁活化,外周血和支气管肺泡灌洗液中的嗜酸性粒细胞数与哮喘严重程度直接相关[20],I L -4和I L -13是I L -4R α信号通路的重要调控因子,I L -4介导T h 2淋巴细胞分化和驱动浆细胞分泌的I g 同型转换为I g E ,促进炎症细胞和气道结构细胞释放组胺㊁嗜酸性粒细胞趋化因子㊁生长因子等炎性介质,增强气道炎症和气道重塑,I L -13刺激气道平滑肌细胞收缩,并可通过信号转导子和转录激㊃578㊃‘临床荟萃“ 2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s ,O c t o b e r 20,2023,V o l 38,N o .10活子-6(S i g n a l T r a n s d u c e r a n d A c t i v a t o r o f T r a n s c r i p t i o n-6,S T A T-6)通路上调气道上皮细胞内诱导型一氧化氮合酶(i N O S)的表达,升高呼出气一氧化氮(F e N O)水平,导致哮喘的气道炎症增强[7-8,21]㊂哮喘的2型炎症通常能被糖皮质激素抑制,研究报道,在I C S治疗的初期,I L-13介导的F e N O水平迅速下降,O C S则可立即降低I L-5介导的血液嗜酸性粒细胞数,然而,重度哮喘的气道嗜酸性粒细胞仍持续存在[22]㊂近年来,I g E和T h2型细胞因子在治疗嗜酸性粒细胞性气道炎症中被高度重视,已成为治疗哮喘的重要靶点[23-24]㊂度普利尤单抗通过选择性结合I L-4和I L-13的共同受体I L-4Rα,调控T h2炎症轴,达到有效治疗哮喘的作用[24]㊂在未受控制的中重度哮喘3期临床试验中,度普利尤单抗明显减少了包括急诊和住院的哮喘急性恶化,并改善了肺功能[25]㊂在一项成人重度哮喘的回顾性队列研究中,度普利尤单抗的附加治疗与哮喘的控制㊁肺功能的改善以及O C S用量的减少显著正相关[26]㊂本文定量分析了度普利尤单抗治疗哮喘的疗效和安全性,纳入的研究对象为中重度哮喘患者,且既往有I C S㊁O C S㊁L A B A/L AMA㊁L T R A等治疗背景,但哮喘仍控制欠佳㊂M e t a分析结果显示,在减少哮喘急性加重人数和A C Q评分㊁增加F E V1和A Q L Q 评分等方面,度普利尤单抗均优于安慰剂治疗,由此表明度普利尤单抗在治疗哮喘上具有较好的临床疗效㊂而在减少血液嗜酸性粒细胞数小于300/μl的哮喘人数方面,度普利尤单抗较安慰剂无显著优势,在不良事件和严重不良事件方面,两组情况基本一致,表明度普利尤单抗具有较好的安全性㊂但是,本文仅对F E V1进行了m e t a分析,肺功能指标单一,缺乏第1秒用力呼气容积占用力肺活量比值(F E V1/ F V C)和第1秒用力呼气容积占预计值百分比(F E V1%P r e d)等有效数据,所得结论并不全面,此外,在减少血液嗜酸性粒细胞数小于300/μl的哮喘人数方面,度普利尤单抗的效果并不显著,这可能与研究对象的哮喘类型为低2型炎症型哮喘有关㊂本文所纳入研究均为双盲的随机对照试验,各研究均在C l i n i c a l T r i a l s.g o v网站上进行了注册,偏倚风险较低,故纳入高质量研究进行M e t a分析,所得结果具有较好的准确性和代表性㊂然而,本文仍有不足之处,①各研究均为国外临床试验,而相关的国内临床试验较少,因地区㊁文化差异,度普利尤单抗治疗哮喘患者有效性的结论缺乏普遍性,为全面评估度普利尤单抗的临床疗效,后期则需关注我国相关的临床试验;②各研究对象的哮喘类型㊁干预措施㊁疗程不完全一致,因限于各研究及其子研究数较少,故难以对结局指标进行亚组分析,这可能会产生较大的临床异质性,后期相关研究则需扩大样本量㊁统一设计方法以减少临床异质性,增加结果的可信度;③在安全性方面,两组不良事件及严重不良事件发生情况基本一致,考虑到部分研究纳入病例数较少,且两组样本量差异较大,度普利尤单抗的安全性仍有待更多相关研究进一步评估;④各研究统计指标各不相同,某些采取均数ʃ标准差,某些采取百分位数或对数表示,某些采取统计图定性描述,故无法提取全部有效数据,导致可纳入M e t a分析的样本量明显减少,后期相关研究则需根据统计资料调整统计学方法㊂综上所述,目前研究表明:度普利尤单抗治疗哮喘疗效显著,可有效减少哮喘急性加重人数,改善肺功能,提高患者的生活质量,且有较好的安全性㊂参考文献:[1] G l o b a lI n i t i a t i v e f o r A s t h m a.2021G I N A r e p o r t,g l o b a ls t r a t e g y f o r a s t h m am a n a g e m e n t a n d p r e v e n t i o n(2021u p d a t e)[E B/O L].h t t p s://g i n a s t h m a.o r g/g i n a-r e p o r t s.[2] A l l a n R,C a n h a m K,W a l l a c e R,e t a l.U s a b i l i t y a n dr o b u s t n e s s o f t h ew i x e l a i n h u b d r y p o w d e r i n h a l e r[J].A e r o s o lM e dPμl m D r u g D e l i v,2021,34(2):134-145.[3] H u a n g K,Y a n g T,X uJ,e t a l.P r e v a l e n c e,r i s kf a c t o r s a n dm a n a g e m e n to fa s t h m ai n C h i n a:A n a t i o n a lc r o s s-s e c t i o n a l s t u d y[J].L a n c e t,2019,394(10196):407-418.[4]S o n g W J,K a n g MG,C h a n g Y S,e t a l.E p i d e m i o l o g y o f a dμl ta s t h m a i nA s i a:T o w a r dab e t t e ru n d e r s t a n d i n g[J].A s i aP a cA l l e r g y,2014,4(2):75-85.[5] C h u n g K F,W e n z e l S E,B r o z e k J L,e t a l.I n t e r n a t i o n a lE R S/A T S g u i d e l i n e s o n d e f i n i t i o n,e v a l u a t i o n a n d t r e a t m e n t o fs e v e r e a s t h m a[J].E u rR e s p i r J,2014,43(2):343-373.[6]S e t t i p a n e R A,K r e i n d l e rJ L,C h u n g Y,e ta l.E v a l u a t i n gd i re c t c o s t sa n d p r o d u c t i v i t y l o s s e sof p a t i e n t s w i t ha s t h m ar e c e i v i n g G I N A4/5t h e r a p y i nt h e U n i t e dS t a t e s[J].A n nA l l e r g y A s t h m a I mm u n o l,2019,123(6):564-572.[7] R u d o l p h A K,W a l t e r T,E r k e l G.T h ef u n g a l m e t a b o l i t ec y c l o n e r od i o l i n h i b i t s I L-4/I L-13i n d u ce d S t a t6-s i g n a l i n gt h r o u g hb l o c k i n g t h ea s s o c i a t i o no fS t a t6w i t h p38,E R K1/2a n d p300[J].I n t I mm u n o p h a r m a c o l,2018,65:392-401.[8] L eF l o c'hA,A l l i n n e J,N a g a s h i m aK,e t a l.D u a l b l o c k a d e o fI L-4a n d I L-13w i t h d u p i l u m a b,a n I L-4Rαa n t i b o d y,i sr e q u i r e d t ob r o a d l y i n h i b i t t y p e2i n f l a mm a t i o n[J].A l l e r g y, 2020,75(5):1188-1204.[9] R a b eK F,N a i rP,B r u s s e l l eG,e ta l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o fd u p i l u m a b i n g l u c o c o r t i c o i d-de p e n d e n ts e v e r ea s t h m a[J].NE n g l JM e d,2018,378(26):2475-2485.[10] H i g g i n sJ P T,G r e e n S.C o c h r a n e H a n d b o o kf o rS y s t e m a t i cR e v i e w s o f I n t e r v e n t i o n s V e r s i o n5.0.1,T h e C o c h r a n e㊃678㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10C o l l a b o r a t i o n,2011[E B/O L].h t t p://w w w.c o c h r a n e-h a n d b o o k.o r g.[11] B a c h a r i e rL B,M a s p e r o J F,K a t e l a r i s C H,e t a l.D u p i l u m a b i nc h i ld re nw i t hu n c o n t r o l l e d m o d e r a t e-t o-s e v e r ea s t h m a[J].NE n g l JM e d,2021,385(24):2230-2240.[12] B u s s e WW,M a s p e r oJ F,R a b e K F,e ta l.L i b e r t y a s t h m aQ U E S T:P h a s e3r a n d o m i z e d,d o u b l e-b l i n d,p l a c e b o-c o n t r o l l e d,p a r a l l e l-g r o u p s t ud y t oe v a l u a t e d u p i l u m a be f f i c a c y/s a f e t y i n p a t i e n t s w i t h u n c o n t r o l l e d,m o d e r a t e-t o-s e v e r e a s t h m a[J].A d vT h e r,2018,35(5):737-748.[13] D o m i n g oC,M a s p e r o J F,C a s t r oM,e t a l.D u p i l u m a b e f f i c a c yi n s t e r o i d-d e p e n d e n t s e v e r e a s t h m a b y b a s e l i n e o r a lc o r t i c o s t e r o i dd o s e[J].JA l le r g y C l i nI mm u n o lP r a c t,2022,10(7):1835-1843.[14] W e c h s l e r M E,R u d d y MK,P a v o r dI D,e ta l.E f f i c a c y a n ds a f e t y o f i t e p e k i m a b i n p a t i e n t s w i t h m o d e r a t e-t o-s e v e r ea s t h m a[J].NE n g l JM e d,2021,385(18):1656-1668.[15] W e n z e l S,C a s t r oM,C o r r e n J,e t a l.D u p i l u m a be f f i c a c y a n ds a f e t y i n a d u l t sw i t h u n c o n t r o l l e d p e r s i s t e n t a s t h m a d e s p i t e u s e o f m e d i u m-t o-h i g h-d o s ei n h a l e d c o r t i c o s t e r o i d s p l u sal o n g-a c t i n gβ2a g o n i s t:A r a n d o m i s e d d o ub l e-b l i n d p l ac e b o-c o n t r o l l ed p i v o t a l p h a s e2b d o s e-r a n g i n g t r i a l[J].L a n ce t,2016,388(10039):31-44.[16] W e n z e l S,F o r dL,P e a r l m a nD,e t a l.D u p i l u m a b i n p e r s i s t e n ta s t h m aw i t he l e v a t e de o s i n o p h i l l e v e l s[J].N E n g lJ M e d,2013,368(26):2455-2466.[17] W o o d r u f f P G,M o d r e kB,C h o y D F,e ta l.T-h e l p e r t y p e2-d r i ve ni nf l a mm a t i o nd e f i n e s m a j o rs u b p h e n o t y p e so fa s t h m a[J].A mJR e s p i rC r i tC a r eM e d,2009,180(5):388-395.[18] F røs s i n g L,S i l b e r b r a n d t A,V o n Bül o w A,e t a l.T h ep r e v a l e n c e o f s u b t y p e s o f t y p e2i n f l a mm a t i o n i n a nu n s e l e c t e dp o p u l a t i o no f p a t i e n t sw i t hs e v e r ea s t h m a[J].JA l l e r g y C l i nI mm u n o l P r a c t,2021,9(3):1267-1275.[19] C h u a n g Y T,L e u n g K,C h a n g Y J,e t a l.A n a t u r a lk i l l e rT-c e l ls u b s e tt h a t p r o t e c t sa g a i n s ta i r w a y h y p e r r e a c t i v i t y[J].A l l e r g y C l i n I mm u n o l,2019,143(2):565-576.[20] E g e rK,K r o e sJ A,B r i n k e A T,e ta l.L o n g-T e r m T h e r a p yR e s p o n s e t oA n t i-I L-5B i o l o g i c s i nS e v e r eA s t h m a-AR e a l-L i f eE v a l u a t i o n[J].JA l l e r g y C l i nI mm u n o lP r a c t,2021,9(3):1194-1200.[21] R i c c i oAM,D a lN e g r oRW,M i c h e l e t t oL,e t a l.O m a l i z u m a bm o d u l a t e sb r o n c h i a lr e t i c u l a rb a s e m e n t m e m b r a n et h i c k n e s sa n d e o s i n o p h i l i n f i l t r a t i o n i ns e v e r e p e r s i s t e n ta l l e r g i ca s t h m ap a t i e n t s[J].I n tJI mm u n o p a t h o lP h a r m a c o l,2012,25(2): 475-484.[22] N a i rP,P i z z i c h i n iMMM,K j a r s g a a r d M,e t a l.M e p o l i z u m a bf o r p r e d n i s o n e-d e p e n d e n t a s t h m aw i t h s p u t u me o s i n o p h i l i a[J].NE n g l JM e d,2009,360(10):985-993.[23] C a s a l e T B,L u s k i n A T,B u s s e W,e t a l.O m a l i z u m a be f f e c t i v e n e s sb y b i o m a r k e rs t a t u si n p a t i e n t s w i t h a s t h m a:e v i d e n c ef r o m P R O S P E R O,a p r o s p e c t i v er e a l-w o r l d s t u d y[J].JA l l e r g y C l i n I mm u n o l P r a c t,2019,7(1):156-164.[24] C a s t r o M,C o r r e n J,P a v o r d I D,e t a l.D u p i l u m a b e f f i c a c y a n ds a f e t y i nm o d e r-a t e-t o-s e v e r e u n c o n t r o l l e d a s t h m a[J].N E n g l JM e d,2018,378(26):2486-2496.[25] C a s t r o M,R a b e K F,C o r r e nJ,e ta l.D u p i l u m a bi m p r o v e sl u n g f u n c t i o n i n p a t i e n t s w i t h u n c o n t r o l l e d,m o d e r a t e-t o-s e v e r e a s t h m a[J].E R JO p e nR e s,2020,6(1):00204-2019.[26] D u p i nC,B e l h a d i D,G u i l l e m i n a u l t L,e t a l.E f f e c t i v e n e s s a n ds a f e t y o fd u p i l u m a bf o rt h et r e a t m e n to fs e v e r ea s t h m ai na r e a l-l i f e F r e n c h m u l t i-c e n t r e a d u l t c o h o r t[J].C l i n E x pA l l e r g y,2020,50(7):789-798.收稿日期:2023-04-20编辑:张卫国㊃778㊃‘临床荟萃“2023年10月20日第38卷第10期 C l i n i c a l F o c u s,O c t o b e r20,2023,V o l38,N o.10。
特发性突聋糖皮质激素治疗的研究进展
特发性突聋糖皮质激素治疗的研究进展贾岩峰，杨相立天津市人民医院耳鼻咽喉头颈外科，天津300121摘要：糖皮质激素在世界范围内被用作特发性突聋的标准治疗。
但由于全身性用药的不良反应，包括代谢并发症，如糖尿病、高血压、青光眼、胃肠道出血、骨质疏松或肱骨头缺血性坏死等，使得部分患者改为局部应用糖皮质激素。
另外，局部应用糖皮质激素，亦可作为全身性应用糖皮质激素治疗特发性突聋无效患者的补救措施。
局部应用糖皮质激素治疗特发性突聋的给药方法主要为耳后注射给药和鼓室内注射给药，前者倾向于低频或中频下降型耳聋患者，而后者倾向于高频下降型和全聋型患者，二者也可联合使用。
在临床研究中，尽管耳后注射和鼓室内注射糖皮质激素对特发性突聋的治疗有一定疗效，但仍存在争议。
二者相比，耳后注射应用方便，操作相对简单，且不良反应较少。
关键词：特发性突聋；糖皮质激素；耳后注射；鼓室注射doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2023.16.028中图分类号：R764.43 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2023）16-0108-04特发性突聋即特发性突发性感音神经性听力损失（SSNHL），定义为在72 h或更短时间内，影响3个或更多频率的听力下降≥30 dB，且无确切的病因［1］。
特发性突聋发病急骤，通常是一种突然出现的单侧突聋，很少为双侧突聋，表现为不同程度的听力下降，甚至完全失聪，可伴有眩晕和（或）耳鸣。
特发性突聋的发病率较高，病因不明，全身使用糖皮质激素在世界范围内被用作特发性突聋的标准治疗。
但由于全身性糖皮质激素药物应用后的可能不良反应，包括代谢并发症，如糖尿病、高血压、青光眼、胃肠道出血、骨质疏松或股骨头缺血性坏死等，使得部分特发性突聋患者改为局部应用糖皮质激素。
另外，局部应用糖皮质激素，可作为全身性应用糖皮质激素治疗无效后的补救措施。
目前，特发性突聋的发病机制仍不明确，仍停留在学说阶段，主要有自身免疫学说、病毒感染学说和微循环障碍学说。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
糖皮质激素治疗心力衰竭疗效与安全性的Meta分析 目的 评估糖皮质激素治疗心力衰竭的有效性及安全性。方法 计算机检索PubMed、Cochrane Library、OVID、MEDLINE、EMBASE、CNKI、VIP、万方等数据库，检索时间至2017年11月，纳入常规治疗+糖皮质激素（激素组）对比常规治疗（对照组）治疗心力衰竭的随机对照试验（RCT），统计数据采用RevMan5.3软件进行Meta分析。结果 该研究共纳入11个RCT，患者601例，Meta分析结果显示：激素组能降低患者全因死亡率[OR：0.20，95%CI（0.08，0.51），P=0.0009]，改善心功能[OR：6.19，95%CI（3.22，9.51），P＜0.0001]及肾功能[WMD：-16.94，95%CI（-29.47，-4.41），P=0.008]，增加尿量[WMD：1253.62，95%CI（788.26，1718.99），P＜0.0001]与对照组比较，差异具有统计学意义，两组患者不良反应发生率[OR：0.65，95%CI（0.34，1.25），P=0.20]比较，差异无统计学意义。结论 糖皮质激素可能作为辅助治疗心力衰竭的有效手段。
Abstract：Objective To evaluate the efficacy and safety of glucocorticoids in the treatment of heart failure.Methods The computer was searched for PubMed，Cochrane Library，OVID，MEDLINE，EMBASE，CNKI，VIP，Wanfang and other databases.The search time was from November 2017，and it was included in the routine treatment+glucocorticoid（hormone group）compared with conventional treatment （control group）.Randomized controlled trial（RCT）of heart failure，statistical analysis using RevMan5.3 software for meta-analysis. Results The study included 11 RCTs with 601 patients.Meta-analysis showed that the hormone group reduced all-cause mortality in patients [OR：0.20，95% CI（0.08， 0.51），P=0.0009]，improving cardiac function[OR：6.19，95% CI（3.22，9.51），P＜0.0001]and renal function [WMD：-16.94，95% CI（-29.47，-4.41），P=0.008]，increased urine output[WMD：1253.62，95 %CI（788.26，1718.99），P＜0.0001]compared with the control group，the difference was statistically significant.The incidence of adverse reactions in the two groups[OR：0.65，95% CI （0.34，1.25），P=0.20]，the difference was not statistically significant.Conclusion Glucocorticoid may be an effective means of adjuvant treatment of heart failure.
Key words：Glucocorticoids；Heart failure；Meta-analysis 心力衰竭（heart failure）由多种心血管疾病发展而来，随着年龄的增长，其发病率和死亡率逐渐增加，已成为全世界关注的健康问题。大多数心力衰竭患者都不同程度的容量负荷过重或者肺淤血，利尿剂是改善心衰症状的基石。利尿剂实现利尿作用的同时会造成肾功能损害，近年来一些研究将糖皮质激素用于改善心力衰竭患者的肾功能、增加患者对利尿剂的敏感性，但存在一定副作用，如院内感染增加、水钠潴留，因此一直受到争议[1，2]。本研究通过对糖皮质激素治疗心力衰竭的临床研究进行Meta分析，评估糖皮质激素在治疗心力衰竭中的有效性及安全性，以期为临床治疗心力衰竭提供循证参考。
1资料与方法 1.1纳入与排除标准 1.1.1研究类型 国内外关于糖皮质激素治疗心力衰竭的随机对照试验（randomized controlled trial，RCTs），无论是否隐藏分配方案和采用盲法。
1.1.2研究对象 ①纳入标准：符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》心力衰竭患者，心功能符合NYHA分级Ⅱ～Ⅳ级。②排除标准：○a非RCTs、无对照的临床试验、自身交叉对照试验；○b严重未控制的感染、未控制的高血壓[>180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）]、糖尿病酮症酸中毒、活动性消化性溃疡、库欣综合征及严重精神障碍者；○c无法获得全文或准确提取数据（结局指标）的研究。1.1.3干预措施 激素组在常规治疗基础上予以糖皮质激素口服或静脉滴入，最大剂量不超过60 mg/d。对照组予以强心、利尿、扩血管的常规治疗或者加用安慰剂。
1.1.4结局指标 ①全因死亡率；②心功能改善：心功能改善是指经治疗后心功能好转Ⅰ级及以上；③尿量；④血清肌酐；⑤不良反应：包括不能耐受胃肠道反应、高血糖、低血钾、低血压以及院内感染。
1.2检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、OVID、EMBASE英文数据库，CNKI、VIP、万方等中文数据库，检索时间为建库至2017年11月。中文检索词为：糖皮质激素、泼尼松、地塞米松、氢化可的松、心力衰竭等。英文检索词有glucocorticoids、prednisone、dexamethasone、hydrocortisone、heart failure等。数据不全时通过邮件电话向研究者索取相关文献或数据资料。
1.3原始文献的筛选方法 首先由两名研究人员独立阅读文献题目和摘要，筛选出与本系统评价相关的随机对照试验，然后互相交叉仔细阅读初选定文献的全文，筛选出符合纳入标准的文献。筛选过程中若遇到分歧，则请第三方仲裁。
1.4质量评价 本研究纳入的随机对照试验采用Cochrane协作网推荐的偏倚风险评估表来进行质量评价，其中内容包括随机序列的产生、分配隐藏、入选者的盲法、结果评估的盲法、结果数据不完整、选择性报告、其他偏倚共7项，每项1分，总分7分，总分1～3分为低质量文献，4～7分为高质量文献。
1.5资料分析 采用Cochrane协作网提供的RevMan5.3软件进行统计分析。连续性变量选用加权均数差值（Weight mean difference，WMD），二分类变量选用比值比（odds ratio，OR）为合并统计量，各效应量均以95%CI表示。异质性采用P值、I2值衡量。若P>0.1，I250%），首先进一步分析原因，若不存在临床异质性，再考虑采用随机效应模型进行分析，若无法进行Meta分析，则进行描述性分析。
2结果 2.1纳入研究的特点 文献筛选流程具体见图1，纳入研究的基本情况见表1， 纳入研究的风险偏倚评估表见图2。 2.2 Meta分析结果 2.2.1全因死亡率 3个研究报道了全因死亡率[5，11，15]，各研究结果间无统计学异质性（P=0.77，I2=0），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在全因死亡率方面，激素组与对照组比较差异有统计学意义[OR：0.20，95%CI（0.08，0.51），P=0.0009]（图3），表明在常规治疗基础上加用糖皮质激素可降低患者全因死亡率。
2.2.2心功能改善 8个研究[6-11，13，14]报道了心功能改善情况，各研究结果间无统计学异质性（P=0.39，I2=5%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在心功能改善方面，激素组与对照组比较差异有统计学意义[OR：6.19，95%CI（3.22，9.51），P＜0.0001]（图4），表明在常规治疗基础上加用糖皮质激素可改善患者心功能。
2.2.3尿量 4个研究报道了24 h尿量[5-7，12]，各研究结果间有统计学异质性（P=0.02，I2=71%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在增加尿量方面，激素组与对照组比较差异有统计学意义[WMD：1253.62，95%CI（788.26，1718.99），P＜0.0001]（图5），表明在常规治疗基础上加用糖皮质激素可增加患者尿量。
2.2.4血清肌酐 4个研究报道了血清肌酐值[5-7，12]，各研究结果间有统计学异质性（P=0.02，I2=69%），故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，在血清肌酐变化方面，激素组与对照组比较差异有统计学意义[WMD：-16.94，95%CI（-29.47，-4.41），P=0.008]（图6），表明在常规治疗基础上加用糖皮质激素可改善患者肾功能。
2.2.5不良反应 4个研究报道了不良反应[5-6，10，15]，各研究结果间异质性无统计学意义（P=0.21，I2=33%），故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，在不良反应的发生方面，激素组与对照组比较差异无统计学意义[OR：0.65，95%CI（0.34，1.25），P=0.20]（图7），表明在常规治疗基础上加用糖皮质激素未增加不良反应的发生率。
3讨论 心力衰竭是心血管疾病终末期表现和最主要的死因，由于心脏收缩功能减退，心输出量减少，周围循环关注不足，可发生一系列神经内分泌反应。充血性心力衰竭晚期多伴有全身高度水肿，多浆膜腔积液。此时应用各种利尿剂效果均较差，对洋地黄类药物亦非常敏感，易出现中毒症状，纠正心衰治疗效果不佳。糖皮质激素是主要由皮质束状带细胞分泌的类固醇激素[16，19]。本研究表明，糖皮质激素可以增加心力衰竭患者尿量，改善患者心肾功能，减少死亡率，同时并不增加不良反应的发生。