创新药物的研发和上市流程
创新药研发的流程
创新药研发的流程第一阶段：药物发现药物发现是创新药研发的起点，主要是通过化学合成、分离纯化、药物库筛选及基因工程等手段，从千万个化合物中筛选出潜在的药物候选物。
该阶段通常由学术机构、制药公司或生物技术公司等实验室进行。
研究人员会通过计算机模拟、高通量筛选等方法进行药物候选物的预寻找，然后进入实验室进行验证和优化。
第二阶段：药物开发药物开发阶段将候选药物进行进一步的研究和发展，并确定最佳的药物配方。
主要包括以下几个环节：1.体外药理学研究：通过体外实验验证候选药物的药物活性、选择性和毒性等。
有效的药物候选物将会继续进行下一步实验。
2.动物实验研究：将通过体外实验得到的有效药物候选物进行动物实验验证。
这些实验可以帮助研究人员确定药物的毒理学、代谢学、药代动力学和效力等参数，以及预测其体内疗效。
3.药物剂型研发：确定最佳的药物配方、剂型和给药途径等。
在这个过程中，研究人员将优化药物的溶解度、稳定性、生物可及性和吸收特性等。
第三阶段：临床试验临床试验是药物研发的关键阶段，经历了临床前期研究、临床试验设计、实施和监管、结果分析和报告等过程。
临床试验分为三个阶段：1.临床前期研究：研究人员首先会进行小规模的试验，评估药物的安全性和活性。
这些试验主要在健康志愿者身上进行，并收集药物在人体内的代谢、排泄等数据。
2.临床试验设计、实施和监管：在临床试验设计中，研究人员制定研究方案，包括研究目的和假设，试验组和对照组的选择，以及评估药效和安全性的指标等。
在试验期间，临床试验将由医生和研究人员来实施，并由监管机构进行监督和审核。
3.结果分析和报告：临床试验结束后，研究人员将整理和分析收集到的试验数据，并根据结果撰写临床试验报告。
这些报告会被用于后续审批和上市注册过程。
第四阶段：上市注册总结：创新药研发是一个复杂和昂贵的过程，通常需要数年甚至更长时间才能完成。
该过程包括药物发现、药物开发、临床试验和上市注册等各个环节。
新药研发步骤
新药研发步骤概述新药研发是一个复杂而漫长的过程，需要经历多个阶段，从药物发现到临床试验再到上市销售。
本文将详细介绍新药研发的步骤及每个步骤的重要性和所需的工作。
步骤一：药物发现药物发现是新药研发的起点，旨在寻找具有治疗潜力的化合物。
这个过程通常通过以下几种途径进行：1.高通量筛选（HTS）：使用自动化设备对大量化合物进行快速筛选，以找到具有治疗潜力的候选化合物。
2.计算机辅助药物设计（CADD）：利用计算机模拟和分子建模技术来预测分子与靶标之间的相互作用，从而指导候选化合物的设计。
3.天然产物筛选：通过筛选天然产物库中的化合物来寻找具有生物活性的天然产物。
在这一步骤中，需要开展大量实验室工作和数据分析，以确定潜在候选化合物。
步骤二：药物优化在药物发现的基础上，需要对候选化合物进行优化，以提高其药效、选择性和安全性。
这个过程通常包括以下几个方面：1.结构活性关系（SAR）研究：通过合成一系列结构类似的化合物，并评估其药效和毒理学特性，以确定结构与活性之间的关系。
2.ADMET评估：对候选化合物进行吸收、分布、代谢、排泄和毒理学（ADMET）评估，以预测其在人体内的行为和潜在风险。
3.药代动力学研究：通过研究候选化合物在体内的吸收、分布、代谢和排泄等过程，确定其在人体内的药物浓度变化规律。
通过这些优化工作，可以筛选出具有较好药效和安全性的候选化合物。
步骤三：临床前研究临床前研究是指在进行临床试验之前，在动物模型中对候选化合物进行进一步评估。
这个阶段主要包括以下几个方面：1.安全性评价：通过进行急性毒性、慢性毒性和生殖毒性等实验，评估候选化合物的安全性。
2.药效学研究：通过在动物模型中进行药理学实验，评估候选化合物的治疗效果和作用机制。
3.代谢动力学研究：通过研究候选化合物在动物体内的药代动力学特性，包括吸收、分布、代谢和排泄等过程，预测其在人体内的行为。
临床前研究的目标是进一步了解候选化合物的药效、安全性和代谢特征，为临床试验提供依据。
创新药研发流程
创新药研发流程创新药研发是一个长期、复杂、风险高的过程，涵盖了多个阶段，从早期的药物发现和临床前试验，到中期的临床试验和最后的注册上市。
以下是创新药研发的完整流程。
1.药物发现和筛选阶段：这个阶段的目标是发现具有潜在药效的化合物。
研究人员可以通过多种途径进行药物发现，如自然产物的筛选、高通量筛选和计算机辅助药物设计等。
在筛选大量的化合物后，进一步通过各种试验来评估其活性、选择性、毒性和药代动力学等。
2.临床前试验阶段：在进行人体临床试验之前，需要进行临床前试验阶段的研究。
这包括研究候选药物的药代动力学、毒理学、代谢途径和药物相互作用等方面。
此外，还需评估候选药物的药效、安全性和有效剂量等。
3.临床试验阶段：这是一个非常重要的阶段，涉及药物在人体中的评估。
临床试验分为3个阶段：-临床Ⅰ期试验：目标是确定候选药物的安全性、耐受性和理想剂量。
通常在健康志愿者身上进行。
-临床Ⅱ期试验：目标是评估候选药物的疗效，并进一步评估其安全性与理想剂量。
通常在受试者中进行。
-临床Ⅲ期试验：目标是在大规模病人中进行随机、双盲、安慰剂对照的试验，明确药物的安全性和有效性。
试验结果取决于药物是否具有治疗效果及安全性，并可能会导致药物注册或无法注册。
4.注册和审批阶段：如果临床试验的结果证明候选药物的疗效和安全性达到要求，研发者可以提交注册申请。
药物注册的要求因国家和地区而异，但通常需要提交临床试验数据、药物化学和制剂属性、药代动力学和毒理学数据等。
这些数据将由监管机构进行评估和审批。
5.上市和后期研究阶段：成功注册后，药物可以在市场上销售。
然而，监管机构可能会要求研发者进行后期研究，以进一步评估药物的安全性和效果，在大规模病人中收集更多的数据。
值得注意的是，整个创新药研发过程非常复杂和昂贵，并且需要多学科的合作和严格的监管。
由于各种因素的影响，包括药物的特性和目标疾病的复杂性，只有很小一部分候选药物最终能够成功上市。
中国制药企业小分子创新药物研发流程
中国制药企业小分子创新药物研发流程中国制药企业小分子创新药物研发流程如下：1、药物靶点发现及确认：这是新药研发的第一步，涉及从有效单体化合物着手发现药物靶点；通过定量分析和比较研究在正常和疾病状态下蛋白质表达谱的改变发现靶点；以正常组织与病理组织基因表达差异发现靶点；以蛋白质相互作用为基础发现药物靶点；应用RNA干扰技术特异的抑制细胞中不同基因表达，通过细胞的表型变化发现靶点等。
2、苗头化合物的筛选：靶点确认后，需要对其作用靶点进行确认和验证，当药物的作用靶点得到验证和确认之后，研究工作者就会根据靶点的空间结构设计一系列可与其匹配的分子结构，这些被称为苗头化合物（Hit）。
3、苗头化合物的验证和优化：这一阶段主要对苗头化合物进行体外和初步体内验证，评估其药理、毒理作用机制和体内外药代动力学特征，确定先导化合物。
4、临床前研究：这一阶段包括药效学研究、药代动力学研究和毒理学研究。
药效学研究主要考察药物对实验动物模型的治疗作用及作用机制；药代动力学研究主要是对动物体内的药物浓度进行检测，评估药物的吸收、分布、代谢和排泄情况；毒理学研究包括单次给药毒性试验、重复给药毒性试验、生殖毒性试验、致突变与致癌毒性试验以及依赖性试验等。
5、新药申报：完成临床前研究后，企业需要向国家药品监督管理部门申报临床试验。
6、临床试验：临床试验分为Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期。
Ⅰ期临床试验主要考察药物的安全性和耐受性；Ⅱ期临床试验主要评估药物的疗效和安全性；Ⅲ期临床试验旨在进一步验证药物的疗效和安全性，并考察其在更大患者群体中的效果；Ⅳ期临床试验是在新药上市后的观察性研究阶段，评估药物在实际使用中的疗效和安全性。
7、新药上市申请：完成临床试验后，企业需要向国家药品监督管理部门提交新药上市申请。
8、新药上市后监测：新药上市后，企业需要对新药的疗效和安全性进行持续监测，定期向国家药品监督管理部门报告相关数据。
实际流程可能根据具体情况有所不同。
新药审批流程
新药审批流程新药的研发和上市是一个复杂而严谨的过程，需要经历严格的审批流程。
在我国，新药审批流程主要包括药物研发、临床试验、申报审批和上市监管等环节。
下面将对新药审批流程进行详细介绍。
首先，药物研发是新药审批流程的第一步。
药物研发需要经历药物发现、药物设计、药物合成等环节，研发人员需要进行大量的实验和研究，确保新药的有效性和安全性。
在研发过程中，需要严格遵守相关法律法规和伦理规范，确保研发过程的合法合规。
其次，临床试验是新药审批流程的关键环节。
临床试验是在人体上进行的药物安全性和有效性评价的活动，分为临床前研究和临床试验两个阶段。
临床试验需要经过伦理委员会和药品监管部门的批准，确保试验过程的合法合规。
临床试验结果将直接影响新药的申报审批和上市监管。
申报审批是新药上市的重要环节。
申报审批需要提交包括药物质量、药效学、药代动力学、药物毒理学等方面的丰富资料，经过药品监管部门的审查和评估，最终决定是否批准上市。
在申报审批过程中，需要严格遵守相关法律法规和审批标准，确保申报资料的真实可靠性。
最后，上市监管是新药审批流程的最终环节。
新药上市后，需要接受药品监管部门的监督和管理，包括药品生产、质量控制、药品信息发布等方面。
上市监管是保障新药安全有效使用的重要环节，需要各方共同努力，确保新药上市后的监管工作得到有效开展。
总之，新药审批流程是一个复杂而严谨的过程，需要各方的共同努力和配合。
只有严格遵守相关法律法规和规范标准，才能确保新药的安全有效上市，为人民群众的健康保驾护航。
希望通过不懈的努力，我国新药审批流程能够不断完善，为我国医药事业的发展贡献力量。
新药从研发到上市的全流程(全文)
新药从研发到上市的全流程(全文)新药研发一直被认为是高风险、高收益的活动，过去业界一直流传着“双十”的说法，意思是：新药研发需要耗时十年，耗资十亿美金。
无论是利益的驱动，还是拯救万千患者的成就感，药企的这一行为都值得我们尊敬。
每款新药的成功研发顺利上市，最终受益的是我们每一个人！那么一款新药从研发到上市都需要经过哪些流程？每一步又有哪些经验可以借鉴？本文以小分子药物为例，试着做了一个梳理，希望能对您有所帮助。
1、临床前研究1.研究开发（一般2-3年）实验室研究，寻找治疗特定疾病的具有潜力的新化合物。
药物靶点的发现及确认这是所有工作的起点，只有确定了靶点，后续所有的工作才有展开的依据。
化合物的筛选与合成根据靶点的空间结构，从虚拟化合物库中筛选一系列可匹配的分子结构，合成这些化合物，它们被称为先导化合物。
活性化合物的验证与优化不是所有先导化合物都能符合要求，在这个阶段需要通过体外细胞试验验证，初步筛选出活性高、毒性低的化合物，并根据构效关系进行结构优化，这些化合物称为药物候选物。
同时也存在一个化合物对目标A靶点没有作用，却有可能对其他的B靶点、C靶点有非常好活性的情况，暂且不表。
2.临床前实验（一般2-4年）这一阶的段目的，一是评估药物的药理和毒理作用，药物的吸收、分布、代谢和排泄情况（ADME）。
二是进行生产工艺、质量控制、稳定性等研究（CMC）。
第一部分的实验需要在动物层面展开，细胞实验的结果和活体动物实验的结果有时候会有很大的差异。
这一步的目的是确定药物的有效性与安全性。
第二局部需要在符合GMP要求的车间完成。
药理学研究包孕：药效学、药动学毒理学研究急毒、长毒、生殖毒性，致癌、致畸、致突变情形制剂的开发总不能弄点化合物就直接往嘴里倒吧，制剂开发是药物应用的一个重要环节。
比如有的药口服吸收很差，就需要开发为注射剂。
有的药在胃酸里面会失去活性，就需要开发为肠溶制剂。
有的化合物溶解性不好，这也可以通过制剂来部分解决这个问题。
创新药研发流程
创新药研发流程创新药研发流程是一个既复杂又耗时的过程，通常分为七个阶段：药物发现、临床前研究、临床试验、注册申请、批准上市、药物监测和后期研究。
在药物发现阶段，科学家们通过化学合成、天然产物提取或基因工程等方法，探索新的药物分子和化合物。
这个过程可以通过大量的实验室研究和化学设计来进行，以寻找具有疗效的分子。
在临床前研究阶段，药物分子被测试在动物体内，以评估其安全性和有效性。
这一步骤需要进行毒理学研究、代谢与药代动力学研究和药物相互作用等封闭实验。
在临床试验阶段，创新药物会被测试在人体上，以评估其安全性、疗效和给药方案。
这个过程通常分为三个阶段：临床试验I、临床试验II和临床试验III。
临床试验I是在健康志愿者身上进行，以评估药物的耐受性和药代动力学。
临床试验II是在小规模患者中进行，以评估药物的治疗效果和副作用。
临床试验III是在大规模患者中进行，以验证药物在实际临床环境中的有效性和安全性。
接下来是注册申请阶段，研发公司会根据临床试验数据和其他相关信息，提交给相关药监部门的申请。
这个过程通常包括详细的药物介绍、药理学研究、药物剂量与给药方案、美国国家药物审评中心（FDA）或欧洲药品管理局（EMA）等相关机构的审查文件。
一旦通过注册申请，药物就会进入批准上市阶段。
在这个阶段，监管机构会对药物的疗效、副作用和质量进行全面评估，以确保其安全有效。
如果满足相关要求，监管机构会批准药物上市。
上市后，药物会进入药物监测和后期研究阶段。
在这个阶段，研发公司会继续监测药物的安全性和疗效，并与医生和患者进行合作，收集更多的药物使用数据。
总体而言，创新药研发流程需要经历多个复杂的阶段和严格的监管审查。
这个过程需要耗费大量的时间、金钱和资源。
然而，通过这个研发流程，科学家们可以为人类带来创新的治疗方法，改善患者的生活质量。
创新药研发流程
创新药研发流程创新药研发是一项复杂而严谨的过程，涉及到从基础科学研究到临床试验的多个环节。
以下是创新药研发的一般流程，包括药物发现、开发、评估和审批等阶段。
1.药物发现阶段：在这个阶段，医药企业通常通过两种主要途径来寻找潜在的新药。
一种是基于已知药物的改进，通过对已有药物的结构和功能进行修改和优化，以获得更好的治疗效果或减少副作用。
另一种是通过对病理机制和药物作用靶点的研究，寻找新的化合物来干预这些靶点。
2.药物开发阶段：在这个阶段，已发现的潜在新药会经历一系列的筛选和验证过程。
首先是药物活性筛选，通过体外实验或动物模型，评估药物对特定疾病的治疗效果。
然后是药物选择和药物化学优化，选择最具潜力的药物候选分子，并对其进行结构优化以提高活性和选择性，并减少毒性和副作用。
3.药物评估阶段：在这个阶段，药物候选分子会进行临床前评估。
这包括药物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）的研究，以了解候选药物在体内的性质和特点。
同时还进行药物毒性和安全性评估，以确定药物的毒性剖面和安全边界。
一旦临床前评估表明候选药物具有足够的潜力并且符合安全标准，就可以进入下一阶段。
4.临床试验阶段：在这个阶段，药物候选分子进入临床试验的三个阶段。
第一阶段（I 期）是对一小群健康志愿者进行试验，主要评估药物的安全性和耐受性。
第二阶段（II期）是在患者群体中进行试验，以评估药物的治疗效果和剂量反应。
第三阶段（III期）是在更大规模的患者群体中进行试验，以进一步评估药物的疗效、副作用和安全性。
5.药物审批阶段：在完成临床试验后，医药企业需要向相关药品监管机构提交注册申请，并提供完整的临床数据和药物质量控制文件。
监管机构会对提交的申请进行审查，以验证药物的安全性、疗效和质量，并进行公众的意见征询。
如果药物符合审批标准，就能获得药品上市许可。
6.药物上市和监测阶段：一旦药物获得上市许可，医药企业需要开始生产和销售该药物。
同时，监管机构会继续对上市药物进行监测，以确保药物的安全性和疗效符合预期。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
创新药物的研发和上市流
程
Prepared on 22 November 2020
关于创新药物的研发和上市流程
(2013-02-12 17:21:48)
药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。
进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。
总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。
这两个阶段是相继发生有互相联系的。
区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。
所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。
研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。
一、靶标的确立
确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。
药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。
作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。
以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占%，转运蛋白抑制剂占%，受体激动剂占%，受体拮抗剂占%，作用于离子通道的药物占%等等。
目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。
一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。
这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。
二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使
RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。
例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。
二、模型的确立
靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。
通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。
一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。
可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。
近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。
三、先导化合物的发现
新药研制的第三步是先导化合物的发现。
所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。
因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。
一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。
目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。
一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。
过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列
诸如萨罗的抗生素；又如对染料中间体的筛选发现了苯胺以及乙酰苯胺具有解热镇痛作用，经改造得到了非那西丁和乙酰氨基酚等。
近二十年来，计算机预筛被用于这一过程，大大加快了研究进程。
另外，先导化合物的合理设计近年来也越来越成为这一领域的热点。
所谓合理设计，是指根据已知的受体（或受体未知但有一系列配体的构效关系数据）进行有针对性的先导化合物设计，这种方法有别于一般普遍筛选的显着特点在于目的性强，有利于各种构效理论的进一步发展，因此前途十分广阔。
四、先导化合物的优化
由于发现的先导化合物可能具有作用强度或特异性不高、药代动力性质不适宜、毒副作用较强或是化学或代谢上不稳定等缺陷，先导化合物一般不能直接成为药物。
因此有必要对先导化合物进行优化以确定候选药物，这是新药研究的最后一步。
简要地说，先到化合物的优化就是基于相似性原理制备一系列化合物，评价其全面的构效关系已对其物理化学及生物化学性质进行优化。
优化后再进行体内外活性评价，循环反馈，最终获得优良的化合物——候选药物（drug candidate）
五、临床前及临床研究
临床试验
临床前研究
向FDA提出研发中新药申请
Ⅰ期
Ⅱ期
Ⅲ期
向FDA提出新药申请
FDA
Ⅳ期
所需时间（年）
1
2
3
共12
FDA要求的附加的上市后试验
试验人群
实验室和动物试验
20～80例健康志愿者
100～300例病患志愿者
1000～3000例病患试验者
过程审核/批准
试验目的
评定药物安全性和生物活性
确定药物安全性和剂量
评估药物有效性，寻找副作用
验证药物有效性，监控长期使用的不良反应
成功率
5000种化合物被评估
5种进入临床试验
1种被批准
新药开发阶段如下：
临床前试验：由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。
这些试验大概需要年的时间。
研发中新药申请（Investigational New Application, IND）：在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。
如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。
提出的IND 需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。
另外，IND必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。
同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。
临床试验，Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，由20～80例正常健康志愿者参加。
这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。
此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。
临床试验，Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。
这个阶段大约需要2年时间。
临床研究，Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，通常需要诊所和医院的1000～300名患者参与。
医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。
新药申请（New Drug Application, NDA）：通过三个阶段的临床试验，公司将分析所有的试验数据。
如果数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。
新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。
典型的新药申请有10万页甚至更多。
根据法律，FDA审核一份NDA 的时限应该为6个月。
但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过了这个时限；在1992年对于新分子实体的新药申请平均审核时间为个月。
批准：一旦FDA批准了一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。
公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。
FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究（Ⅳ期），以评价药物的长期疗效。
发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。
今年，以研究为基础的制药公司将在研发方面投资126亿美元，这种投资将每五年翻一倍。